В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Системное лечение колоректального рака

Сокращенное изложение

J. А. Meyerhardt, R. J. Mayer
N Engl J Med 352(5): 476-486

Колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки) является третьей по распространенности злокачественной опухолью у человека и второй по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний в Соединенных Штатах, где в 2005 году было зарегистрировано около 145 920 новых случаев заболевания и 56 290 смертей от данного вида рака. В мире колоректальный рак является четвертой самой распространенной злокачественной опухолью с 1 023 000 новыми случаями заболеваний и 529 000 случаями смертей ежегодно.

Когда в последний раз был опубликован обзор системного лечения колоректального рака в журнале New England Journal Medicine в 1994 году, единственным эффективным химиотерапевтическим препаратом для данного вида рака был фторурацил, однако с тех пор произошли значительные изменения в этой области. В нашем обзоре мы рассмотрим более новые цитотоксические и биологические средства, эффективные против колоректального рака (таблица 1), и оценим их применение как в лечении метастатического рака, так и как компонентов адъювантной терапии. Обсуждение подходов к комбинированному лечению (хирургических методик, химиотерапии и лучевой терапии) у пациентов с раком прямой кишки выходит за пределы данного обзора.

Таблица 1. Словарь терминов, употребляемых в процессе лечения колоректального рака*
Препараты, официально зарегистрированные FDA
Фторурацил
Капецитабин (Кселода)
Иринотекан (Каптозар)
Оксалиплатин (Элоксатин)
Цетуксимаб (Эрбитукс)
Бевацизумаб (Авастин)
Комбинированные схемы, официально зарегистрированные FDA
IFL: иринотекан, болюсное введение фторурацила и лейковорин — лечение первой линии
FOLFIRI: иринотекан, инфузионный фторурацил и лейковорин — лечение первой линии
FOLFOX: оксалиплатин, инфузионный фторурацил и лейковорин — лечение первой и второй линий
Внутривенный фторурацил и бевацизумаб — лечение первой линии
Цетуксимаб и иринотекан — лечение пациентов с резистентностью к иринотекану и положительным статусом рецепторов ЭФР.

* FDA — Администрация по лекарствам и пищевым продуктам) США, РЭФР — рецептор эпидермального фактора роста.  Схема FOLFIRI, согласно описанию Дуллиарда (Doulliard et al.), используется чаще всего в сравнении с другими комбинациями инфузионного фторурацила, лейковорина и иринотекана, официально зарегистрированных FDA.  Для определения статуса РЭФР используется иммуногистохимический метод.

Определение стадии и прогностические факторы

Патогистологическая стадия болезни на момент установления диагноза остается самым важным прогностическим фактором колоректального рака. Несмотря на то, что классификация по Дюксу была модифицирована, глубина инвазии рака в стенку кишки и степень вовлечения регионарных лимфатических узлов все-таки остается ее основой. В настоящее время для установления стадии болезни чаще всего применяется система TNM (tumor-nodus-metastasis) Американского объединенного комитета по раку, позволяющая прогнозировать пятилетнюю выживаемость (таблица 2).

Таблица 2. Система определения стадии TNM для колоректального рака
Стадия Классификация TNM Пятилетняя выживаемость %
I T1-2N0M0 >90
IIA T3N0M0 60–86
IIB T4N0M0
IIIA T1-2N1M0 25–65
IIIB T3-4N1M0
IIIC T(будь-яке)N2M0
IV T(будь-яке)N(будь-яке)M1 5–7
Первичная опухоль (Т)
Тх: первичную опухоль невозможно оценить
Тis: рак in situ
Т1: опухоль прорастает в подслизистый слой
T2: опухоль прорастает в мышечный слой
Т3: опухоль прорастает в мышечный слой и врастает в подсерозный слой
Т4: опухоль непосредственно прорастает в другие органы и ткани или перфорирует висцеральную брюшину
Статус регионарных лимфатических узлов (N)
Nх: невозможно оценить состояние регионарных лимфатических узлов
N0: нет метастазов в регионарные лимфатические узлы
N1: метастазы в один-три лимфатических узла
N2: метастазы в четыре и более лимфатических узла
Отдаленные метастазы (М)
Мх: невозможно определить наличие или отсутствие отдаленных метастазов
М0: отдаленные метастазы отсутствуют
М1: выявлены отдаленные метастазы

*Информация из публикации Грина (Greene) и соавт.

Результаты проспективных исследований засвидетельствовали, что химиотерапия у пациентов с метастазами обеспечивает продление выживаемости и улучшение качества жизни по сравнению с паллиативным лечением. Метаанализ данных 13-ти таких исследований продемонстрировал, что системная химиотерапия повышает показатели 1-летней выживаемости с 34 до 50 процентов, а также продлевает среднюю выживаемость пациентов на 3,7 месяца.

ФТОРПИРИМИДИНЫ
Механизм действия и дозы фторурацила

Основным компонентом лечения колоректального рака является фторированный пиримидин фторурацил, воздействующий в основном путем угнетения активности тимидилатсинтетазы — ключевого фермента в процессе синтеза пиримидиновых нуклеотидов. Фторурацил вводится, как правило, в комбинации с лейковорином (восстановленный фолинат), стабилизирующим связывание фторурацила с тимидилатсинтетазой, усиливая таким образом ингибирование синтеза ДНК. У пациентов с распространенным колоректальным раком лечение фторурацилом с лейковорином приводит к уменьшению размера опухолей на 50 процентов и более приблизительно у 20 процентов пациентов (частота объективного ответа) и продлевает среднюю выживаемость с 6 месяцев (без лечения) до 11 месяцев.

Основные побочные эффекты фторурацила зависят от пути введения препарата. Если препарат применяется по схеме “ударная” доза с болюсным введением на протяжении пяти дней подряд каждые четыре-пять недель, то наиболее распространенными побочными эффектами лечения являются нейтропения и стоматит. Если же препарат вводится болюсным методом еженедельно, то среди побочных эффектов чаще всего наблюдается диарея. Для схем с длительным внутривенным введением фторурацила (с применением переносных инфузионных помп-инфузоматов) характерна меньшая частота гематологической и желудочно-кишечной токсичности, однако большая частота эритродизестезии ладоней и подошв (синдром “руки-стопы”). Несмотря на то, что схемы с длительным внутривенным введением препарата раньше считались более дорогими и менее удобными по сравнению с болюсным введением, последние анализы свидетельствуют о незначительной разности по стоимости и качеству жизни пациентов между болюсным и длительным внутривенным введением. К тому же оказалось, что длительная инфузия является умеренно эффективной по сравнению с быстрым болюсным введением препарата.

Пероральные фторпиримидины

Ранние попытки принимать фторурацил перорально стали непопулярными после публикации результатов двойного слепого, рандомизированного исследования в параллельных группах, засвидетельствовавшего большую эффективность внутривенного введения фторурацила по сравнению с пероральным приемом. Фармакокинетические исследования плазмы свидетельствуют, что разность обусловлена изменчивым всасыванием перорального препарата в пищеварительном тракте, что, в свою очередь, может являться следствием нестабильной концентрации дигидропиримидиндигидрогеназы (основного фермента в катаболизме препарата) в слизистой оболочке кишечника. Данную проблему можно устранить путем приема препарата-предшественника фторурацила, всасывающегося в неизмененном виде и активирующегося после всасывания в пищеварительном тракте, и сочетанного перорального приема фторурацила с препаратами, угнетающими активность дигидропиримидиндигидрогеназы.

Капецитабин является препаратом-предшественником, который превращается во фторурацил после трехэтапного ферментативного каскада. Побочные эффекты капецитабина подобны таковым у фторурацила при его длительном внутривенном введении. Синдром “руки-стопы” является распространенным побочным эффектом; к другим побочным эффектам относятся диарея, тошнота, рвота и угнетение функции костного мозга. В двух рандомизированных клинических исследованиях при сравнении капицетабина с ежемесячной схемой введения фторурацила с лейковорином было доказано, что частота объективного ответа у пациентов группы капицетабина умеренно повышалась (с 19 до 25 процентов в противовес 15 процентам), однако средняя общая выживаемость была аналогичной при лечении по двум схемам (с 12 до 13 месяцев). Эрозии в ротовой полости и угнетение функции костного мозга чаще развиваются у пациентов группы внутривенного введения фторурацила в ударных дозах, тогда как у пациентов группы капицетабина чаще наблюдается синдром “руки-стопы”.

Примером комбинации перорального фторурацила с ингибитором дигидропиримидиндигидрогеназы является сочетание урацила с тефагуром, (УФТ, Мерк Сероно), что является официально одобренной схемой лечения за пределами США. Тефагур, являющийся предшественником фторурацила, соединяется с урацилом, конкурентно подавляющим активность дигидропиридиндигидрогеназы, что улучшает всасывание и биодоступность тегафура. Комбинация, как правило, применяется в сочетании с пероральным приемом лейковорина. В двух рандомизированных исследованиях в результате такого лечения частота ответа и средняя общая выживаемость были подобны показателям, наблюдающимся при лечении парентеральным фторурацилом и лейковорином.

Пероральные фторпиримидины характеризуются лучшим профилем безопасности, удобством применения и более высокой финансовой эффективностью, нежели болюсное внутривенное введение фторурацила на протяжении пяти дней подряд каждые четыре-пять недель. Остается выяснить, будут ли наблюдаться такие преимущества при сравнении пероральных средств с менее токсичными методами внутривенного введения фторурацила (например, еженедельное болюсное введение) или при комбинации с парентеральными химиопрепаратами.

Адъювантное лечение фторурацилом

На протяжении многих лет применение фторурацила в качестве адъювантного лечения после радикальной хирургической операции по поводу рака II стадии (опухоль стадии Т3 или Т4 без вовлечения регионарных лимфатических узлов) или рака III стадии (любая первичная опухоль с вовлечением лимфоузлов) считалось неэффективным. Предыдущие рандомизированные исследования были ограничены недостаточным количеством пациентов и неоптимальным соблюдением схемы химиотерапии. Рандомизированные исследования с более эффективным планированием, проведенные у пациентов с III стадией болезни, засвидетельствовали, что применение внутривенного фторурацила или фторурацила с лейковорином улучшает показатели выживаемости. Совокупный анализ результатов у пациентов с III стадией болезни, участвовавших в семи клинических исследованиях адъювантной химиотерапии, засвидетельствовал, что адъювантная химиотерапия повышает вероятность выживаемости пациентов через пять лет без рецидива болезни от 42 до 58 процентов, а общую пятилетнюю выживаемость — от 51 до 64 процентов. Результаты двух недавних рандомизированных сравнительных исследований капицетабина или урацила с тефагуром с парентеральным введением фторпиримидинов продемонстрировали, что оба метода лечения одинаково эффективны. Эффективность адъювантного лечения оказалась аналогичной у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов.

Однако целесообразность послеоперационного лечения на основе фторурацила после хирургической операции по поводу рака ободочной кишки II стадии остается нерешенным вопросом. Ни в одном из рандомизированных клинических исследований не были продемонстрированы преимущества в показателях выживаемости в данной группе пациентов, и анализ совокупных данных семи таких исследований засвидетельствовал, что пятилетняя выживаемость находится в пределах 80 процентов как на фоне лечения, так и без него. Группа экспертов Американского общества клинической онкологии (ASCO) недавно сделала вывод, что адъювантную химиотерапию не следует рутинно рекомендовать всем пациентам с раком II стадии. Учитывая доступные данные, абсолютное преимущество в выживаемости при подобном лечении не может превышать 5 процентов, и для выявления вероятно незначительной пользы в исследование необходимо набрать, как минимум, 4000 пациентов. Ретроспективный подгрупповой анализ засвидетельствовал, что у пациентов с наличием прогностических факторов повышенного риска рецидива (например, прорастание опухоли в смежные органы, перфорация кишки или кишечная непроходимость) применение адъювантной терапии может быть полезным, однако ни в одном из проспективных исследований не удалось подтвердить такое наблюдение. Согласно данным страховых компаний, подобное лечение получает 30 процентов пациентов с раком II стадии, застрахованных по программе Medicare (то есть граждан США старше 65 лет).

Регионарное лечение фторпиримидинами

Введение химиотерапевтических препаратов непосредственно в печень при наличии метастазов в данном органе обосновано двойным кровоснабжением печени — опухоли в основном снабжаются кровью из печеночной артерии, тогда как кровь из портальной вены питает нормальную паренхиму печени. Введение фторурацила или его аналога флоксуридина в печеночную артерию приводит к удвоению частоты ответа по сравнению с системным введением фторурацила. Однако не было засвидетельствовано преимуществ в показателях выживаемости пациентов с более распространенным раком, в основном в результате наличия метастазов за пределами печени. Более того, практическое значение данного метода ограничивается его токсическими эффектами, к которым относятся химический гепатит, холангит, а также осложнения катетеризации и стоимость лечения в целом.

На сегодня рандомизированные исследования фторурацила или флоксуридина в качестве средств адъювантного лечения после резекции метастазов в печени в противовес только хирургическому лечению или системной химиотерапии не позволяют продемонстрировать повышение вероятности излечения с помощью такого типа адъювантной терапии, хотя в одном из таких исследований была засвидетельствована существенная разность в выживаемости в предполагаемый момент времени через два года.

ИРИНОТЕКАН
Механизм действия и токсические эффекты

Иринотекан — полусинтетическое производное природного алкалоида камптотецина, осуществляющее свой цитотоксический эффект путем взаимодействия с ферментом топоизомеразой I. Данный фермент вовлечен в процесс раскручивания ДНК для репликации и транскрипции, он связан с разрывами одной из цепей ДНК. Такие разрывы преимущественно временные и быстро восстанавливаются, однако камптотецин стабилизирует их путем взаимодействия с вилкой репликации, что приводит к фрагментации ДНК и смерти клетки.

Иринотекан является веществом-предшественником, которое путем гидролиза под воздействием печеночной карбоксилэстеразы превращается в активный метаболит SN-38. SN-38 трансформируется в неактивную глюкуронизированную форму под воздействием изоформы 1 уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), которая выводится с мочой и желчью. Несколько дополнительных метаболитов иринотекана образуются путем оксидации при участии ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома Р-450.

К токсическим эффектам иринотекана относятся понос, угнетение функции костного мозга, тошнота, рвота и облысение. Полиморфизм фермента UGT1A1, очевидно, коррелирует с тяжестью желудочно-кишечных эффектов и подавлением костного мозга; клинические исследования для определения индивидуальных доз препарата на основе фармакогеномного профиля пациента в настоящее время находятся на этапе подготовки.

Лечение больных с метастазами с применением иринотекана

В двух рандомизированных исследованиях с применением монотерапии иринотеканом в качестве лечения второй линии у пациентов с распространенным колоректальным раком, ранее получавших фторурацил по болюсной схеме, было засвидетельствовано удлинение средней общей выживаемости на два-три месяца по сравнению с симптоматическим лечением или длительным внутривенным введением фторурацила, что сопровождалось аналогичным или лучшим качеством жизни. Позже иринотекан изучался в комбинации с фторурацилом и лейковорином в первичном лечении метастатического колоректального рака; применение болюсной схемы (известна под сокращенным названием IFL) изучалось в Северной Америке, при этом схема с 48-часовым внутривенным введением применялась в Европе. Результаты двух указанных объединенных исследований засвидетельствовали, что комбинация из трех средств вдвое повышала вероятность 50-процентного или более существенного уменьшения размеров опухолей по сравнению с фторурацилом и лейковорином, в результате чего средняя выживаемость продлилась на 2 месяца.

Добавление иринотекана к болюсной схеме введения фторурацила и лейковорина повышает вероятность клинически значимой миелосупрессии и диареи. В связи с такими характеристиками токсичности при первых попытках лечения комбинацией иринотекана, фторурацила и лейковорина частота случаев смерти на фоне лечения превысила ожидаемые показатели, однако быстрая диагностика и лечение токсических эффектов, а также правильный подбор доз и схемы введения препаратов сделали такое сочетание препаратов безопаснее для пациентов.

ОКСАЛИПЛАТИН
Механизм действия и токсические эффекты

Оксалиплатин — это производное платины третьего поколения, формирующее продукты присоединения ДНК большого размера и приводящее к апоптозу клетки. Несмотря на неэффективность других препаратов платины (таких как цисплатин и карбоплатин) в лечении колоректального рака, доклинические данные по исследованию клеточных культур человека свидетельствуют о том, что оксалиплатин может применяться при данном виде рака. К тому же оксалиплатин и фторурацил оказались препаратами с высоким синергизмом не только в доклинических моделях, но и в последующих клинических исследованиях. Возможным механизмом такого синергизма может быть отрицательная регуляция тимидилатсинтетазы оксалиплатином, что, в свою очередь, повышает эффективность фторурацила.

Профиль токсичности оксалиплатина отличается от такового у цисплатина и карбоплатина. Нарушения функции почек, облысение и ототоксические эффекты развиваются редко, тогда как нейропатия является более распространенным побочным эффектом. Описано два типа нейропатии. Большинство пациентов страдает транзиторной дизестезией, проявляющейся онемением и покалыванием в области рук и стоп, а также вокруг рта, усиливающихся при низкой температуре окружающей среды. После нескольких месяцев лечения у пациентов может развиться кумулятивная дозозависимая сенсорная нейропатия, для которой характерны дизестезии и парестезии между циклами лечения; данные эффекты, как правило, уменьшаются после отмены лечения.

Лечение больных с метастазами с применением оксалиплатина

Несмотря на то, что эффективность оксалиплатина в качестве первой или второй линии лечения у пациентов с метастатическим колоректальным раком довольно ограничена, клинические преимущества все же наблюдались при сочетании его с болюсным введением фторурацила и лейковорина с последующим 46-часовым внутривенным введением фторурацила; данная схема известна под названием FOLFOX. В рандомизированных клинических исследованиях было неоднократно продемонстрировано, что лечение по схеме FOLFOX сопряжено с возрастанием частоты ответа и удлинением времени до прогрессирования болезни по сравнению с применением фторурацила и лейковорина в лечении первой или второй линии у пациентов с распространенным колоректальным раком. Наблюдалась тенденция к удлинению общей выживаемости, однако она не достигла статистической достоверности в данных исследованиях.

Существует ли оптимальная схема лечения метастатического рака первой линии?

Недавно были опубликованы результаты сравнения эффективности комбинации иринотекана, фторурацила и лейковорина с комбинацией оксалиплатина, фторурацила и лейковорина в первичном лечении метастатического колоректального рака (таблица 3). В кооперированном исследовании, проведенном в Северной Америке, 795 пациентов были распределены по принципу рандомизации в группы лечения по схемам IFL, FOLFOX и комбинацией иринотекана с оксалиплатином (IROX). У пациентов в группе лечения по схеме FOLFOX показатели частоты ответа, времени до прогрессирования болезни и общей выживаемости были лучше, чем в группах лечения по схемам IFL и IROX. Однако очевидные преимущества схемы FOLFOX могли быть обусловлены неравномерной доступностью препаратов второй линии на момент проведения исследования, поскольку 60 процентов пациентов в группе первичного лечения по схеме FOLFOX в дальнейшем получали иринотекан, тогда как всего 24 процента пациентов в группе лечения по схеме IFL впоследствии получали оксалиплатин. Кроме того, в основе схемы IFL лежит болюсное введение фторурацила, что может быть хуже двухдневного внутривенного введения фторурацила в схеме FOLFOX. Несмотря на вышесказанное, приведенные данные свидетельствуют в пользу целесообразности применения схемы на основе оксалиплатина в первой линии комбинированного лечения пациентов с метастазами.

Таблица 3. Сравнительные исследования иринотекана и оксалиплатина в качестве препаратов первой линии в лечении метастатического колоректального рака*
Исследование и схемы Число пациентов Частота ответа % Коэффициент Р Среднее время до прогрессирования, месяцы Коэффициент Р Средняя общая выживаемость Коэффициент Р
Голдберг (Goldberg et al.)
IFL 264 31 7,0 15,0
FOLFOX 267 45 <0,001 9,3 0,002 19,5 <0,001
IROX 264 35 0,3 6,5 0,5 17,4 0,04
Турниганд (Tournigand et al.)
FOLFIRI 109 56 8,5 21,5
FOLFOX 111 54 НД 8,0 0,3 20,6 0,99
Гроти (Grothey et al.)
Иринотекан + капецитабин 79 43 7,9 >16
Оксалиплатин + капецитабин 82 51 0,3 7,9 0,3 >16 НД

* В данной таблице приведены результаты исследований лечения первой линии. IFL — иринотекан и болюсное введение фторурацила; FOLFOX — оксалиплатин, инфузионный фторурацил и лейковорин; FOLFIRI — иринотекан, инфузионный фторурацил и лейковорин; НД — недостоверно.
 Коэффициенты Р касаются сравнений со схемой IFL (контроль) в исследовании под руководством Goldberg et al., со схемой FOLFIRI в исследовании Tournigand et al. и с комбинацией иринотекана с капецитабином в исследовании Grothey et al.  В данных исследованиях пациенты переходили в другую группу лечения при прогрессировании заболевания или непереносимости лечения первой линии.


Данный вопрос изучался в двух европейских исследованиях с плановой перекрестной схемой (таблица 3). Турниганд (Tournigand et al.) и соавт. в своем исследовании с участием 220 пациентов засвидетельствовали, что лечение по схеме инфузий с фторурацилом, лейковорином и иринотеканом (FOLFIRI) с последующим переходом на схему FOLFOX позволяет получить такие же показатели частоты ответа и средней общей выживаемости, как и при лечении по схеме FOLFOX с последующим переходом на схему FOLFIRI. В подобном по своему дизайну исследовании Гротея (Grothey et al.) и соавт. при участии 161 пациента не прослеживалось четкой разности в эффективности между комбинацией капицетабина с иринотеканом и комбинацией капицетабина с оксалиплатином. Конечная интерпретация результатов данных исследований ограничена небольшим числом пациентов, однако последовательность результатов свидетельствует об эквивалентности схем на основе иринотекана и оксалиплатина при сочетании их с соответствующим лечением на основе фторурацила.

Таким образом, оптимальная последовательность применения данных химиопрепаратов еще не определена. Выбор первичного лечения может зависеть от сопутствующих заболеваний у каждого конкретного пациента на исходном этапе. Например, у пациентов с сопутствующей нейропатией более целесообразной будет схема на основе иринотекана, нежели на основе оксалиплатина, обладающего нейротоксическими эффектами, тогда как у пациентов с сопутствующими заболеваниями пищеварительного тракта оптимальным лечением станет комбинация на основе оксалиплатина, а не иринотекана, который может оказывать токсическое влияние на органы пищеварения. Независимо от выбора первичного лечения, применение каждого из перечисленных цитотоксических препаратов на определенном этапе болезни обеспечивает продление выживаемости пациентов.

Включение оксалиплатина и иринотекана в схемы адъювантного лечения

Попытки включить иринотекан и оксалиплатин в схемы адъювантного лечения стали темой, как минимум, четырех клинических исследований. Первичные результаты двух данных исследований уже опубликованы.

Зальц (Saltz) и соавт. включили 1264 пациентов с III стадией болезни в группы лечения по схеме IFL или схеме с болюсным введением фторурацила и лейковорина. После периода контрольного наблюдения продолжительностью 2,6 года лечение по схеме IFL не снижало риск рецидива и не улучшало показатели общей выживаемости, однако сопровождалось существенным возрастанием риска диареи или миелосупрессии. Такой неожиданный результат подчеркивает необходимость осторожного отношения к перенесению положительных результатов лечения с метастатического заболевания на адъювантное лечение. Результаты европейского исследования по применению инфузионного фторурацила в комбинации с иринотеканом еще не известны.

С другой стороны, первичные результаты европейского исследования на материале 2200 пациентов с II и III стадиями рака ободочной кишки, распределявшихся по принципу рандомизации в группы лечения по схеме FOLFOX или инфузионного фторурацила с лейковорином, засвидетельствовали, что лечение по схеме FOLFOX приводило к снижению риска рецидива через четыре года (76 процентов в противовес 69 процентам, р < 0,001). Данная разность была намного очевиднее у пациентов с III стадией болезни (70 процентов в группе лечения по схеме FOLFOX в противовес 61 проценту в группе комбинации фторурацила с лейковорином, р = 0,002), чем у пациентов со II стадией болезни (85 процентов в противовес 81 проценту, разность недостоверная). До сих пор не было засвидетельствовано статистически достоверного удлинения общей выживаемости при лечении по схеме FOLFOX. Периферическая нейропатия являлась основным побочным эффектом при лечении по схеме FOLFOX, она наблюдалась у 92 процентов пациентов, а у 12 процентов больных данный побочный эффект достиг третьей степени тяжести (то есть препятствовал повседневной активности). Нейротоксические эффекты являлись, как правило, обратимыми; через 18 месяцев по окончании лечения у 76 процентов пациентов не наблюдалось никаких неврологических изменений, и только у 4 процентов присутствовали остаточные симптомы 2 или 3 степени тяжести. Приведенные данные расширили возможности лечения пациентов на ранних стадиях заболевания, однако риск и пользу такого более токсического лечения следует взвешивать у каждого отдельного пациента.

Таргетная терапия

В лабораторных исследованиях были выявлены молекулярные структуры в ткани опухолей, которые могут быть специфическими целями для лечения. Целью такой лечебной стратегии является вмешательство в клеточные биохимические процессы, критически важные для роста опухоли, метастазов, удлинения выживаемости и, возможно, уменьшения тяжести токсических эффектов, связанных с менее специфическими схемами цитотоксической химиотерапии. В настоящее время в клиническое лечение распространенного колоректального рака включено два перспективных класса таргетных препаратов: антагонисты рецептора эпидермального фактора роста и ингибиторы ангиогенеза.

Цетуксимаб*

Рецептор эпидермального фактора роста — это трансмембранный гликопротеин, вовлеченный в сигнальный путь регуляции роста клеток, их дифференциации, пролиферации и запрограммированной смерти. Указанные рецепторы располагаются на поверхности нормального эпителия, их значительно больше на поверхности клеток определенных опухолей. Такая усиленная экспрессия ассоциируется с ухудшением прогноза в отношении колоректального рака. Угнетение активности — данной цели можно достичь с помощью антител против внеклеточного компонента или растворимого лиганда рецептора, ингибиторов обязательной димеризации рецептора или мелких молекул, препятствующих фосфорилированию рецептора под воздействием внутриклеточной тирозинкиназы. Цетуксимаб (Эрбитукс, также известный под названием С-225) является моноклональным антителом против внеклеточного компонента рецептора, недавно данный препарат стал первым ингибитором, зарегистрированным в США для лечения метастатического колоректального рака.

В доклинических исследованиях было засвидетельствовано не только наличие терапевтического синергизма между цетуксимабом и химиотерапевтическими препаратами, но и возможность такого синергизма в опухолевых клетках, резистентных к иринотекану. Зальц (Saltz) и соавт. использовали комбинацию цетуксимаба с иринотеканом у 121 пациента с распространенным колоректальным раком, оказавшимся нечувствительным к иринотекану; у 19 процентов пациентов рентгенологически было зарегистрировано объективное уменьшение размеров опухолей (таблица 4). Для определения того, был ли данный противоопухолевый эффект обусловлен синергизмом двух препаратов или независимой активностью собственно цетуксимаба, 60 пациентов получили лечение только антителом; у 10 процентов из них было доказано значительное уменьшение размеров опухолей на рентгенограммах.

Такие результаты были подтверждены и дополнены коллективом исследователей под руководством Каннингема (Cunningham). Рандомизация пациентов с нечувствительным к иринотекану распространенным колоректальным раком производилась либо в группу лечения цетуксимабом, либо в группу иринотекана с цетуксимабом (таблица 4). Результаты этого крупномасштабного клинического исследования были практически идентичны — 23-процентная частота регрессии опухолей у пациентов в группе комбинированного лечения и 11-процентная — в группе монотерапии цетуксимабом.

Таблица 4. Исследование целевого лечения метастатического колоректального рака*
Исследование и схема Тип исследования Число пациентов Частота ответа % Среднее время до прогрессирования, месяцев Средняя общая выживаемость, месяцев
Цетуксимаб
Saltz et al.: цетуксимаб и иринотекан 2 фаза 121 19 НС НС
Saltz et al.: только цетуксимаб 2 фаза 57 11 1,4 6,4
Cunningham et al. 2 фаза, рандомизированное
Только цетуксимаб 111 11 1,5 6,9
Цетуксимаб и иринотекан 218 23 4,1 8,6
Бевацизумаб
Kabbinavar et al. 2 фаза, рандомизированное
Фторурацил и лейковорин 36 17 5,2 13,8
Фторурацил, лейковорин и бевацизумаб 68 32 7,4 16,1 и 21,5
Kabbinavar et al. 3 фаза
Фторурацил и лейковорин 105 15 5,5 12,9
Фторурацил, лейковорин и бевацизумаб 104 26 (р = 0,06) 9,2 (Р < 0,001) 16,6 (Р = 0,16)
Hurvitz et al. 3 фаза
IFL 412 35 6,2 15,6
IFL и бевацизумаб 403 45 (р = 0,004) 10,6 (Р < 0,001) 20,3 (Р < 0,001)

* НС — не сообщалось; IFL — иринотекан, фторурацил и лейковорин.  Пациентам в группе лечения цетуксимабом разрешалось переходить в группу лечения иринотеканом и цетуксимабом после прогрессирования болезни. Сорок четыре пациента из группы лечения цетуксимабом перешли в другую группу, из них у 3,6% наблюдалась частичная регрессия и у 35,7% — стабилизация.  В данном исследовании пациенты в двух группах получали бевацизумаб: в одной группе пациенты получали по 10 мг на кг массы тела при средней общей выживаемости 16,1 месяца, во второй группе пациенты получали по 5 мг на кг массы тела при средней общей выживаемости 21,5 месяца.

В исследовании ACROBAT (108) изучалась эффективность Цетуксимаба в комбинации с FOLFOX-4 у пациентов с экспрессией EGFR и метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших химиотерапию. FOLFOX-4: Элоксатин-85 мг/м2 + ЛВ-200 мг/м2 2-часовая инфузия + 5ФУ-400 мг/м2 внутривенно струйно, затем 600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии в 1 и 2 день. Лечение повторялось 1 раз в 2 недели. Цетуксимаб вводился в стандартном режиме-400 мг/м2/250 мг/м2 1 раз в неделю. Общая эффективность комбинации FOLFOX-4, которая оценивалась у 42 пациентов, составляла 81% при наличии полной ремиссии у 5% пациентов. Стабилизация заболевания наблюдалась в 17% случаев. Прогрессирование процесса наступило только у 2% пациентов. Контроль роста опухоли достиг 98%. Среднее время до прогрессирования составляло 12,3 месяца. Очень интересным фактом в данном исследовании было то, что у 9 пациентов до включения в исследование опухоли были неоперабельными. Из них 8-ми больным после проведенного лечения была проведена радикальная резекция.

В настоящее время продолжаются исследования ІІ-ІІІ фазы по изучению Цетуксимаба в комбинациях с FOLFOX, FOLFIRI, XELIRI, TEGAFIRI, с Бевацизумабом в качестве 1-й линии лечения метастатического колоректального рака (CALGB 80405, CRYSTAL, OPUS, COIN, CECOG).

Побочные эффекты цетуксимаба, как правило, незначительные, наиболее распространенными из них являются кожная сыпь, сухость и трещины кожи; реже наблюдаются аллергические реакции на введение препарата (возникают менее чем у 3 процентов пациентов, приводя к смерти реже чем в 1 случае на 1000). Незначительная кожная сыпь появляется у большинства пациентов, однако тяжелые случаи, сопровождающиеся интенсивной болью, зудом или инфицированием, встречаются редко. Следует отметить, что риск и тяжесть сыпи коррелируют с повышенной вероятностью объективного ответа; механизм подобной взаимосвязи еще не изучен. Приведенные данные свидетельствуют, что Эрбитукс эффективен в подгруппе пациентов с распространенным колоректальным раком. Опубликованные исследования выполнялись на материале пациентов с иммуногистохимически подтвержденной экспрессией эпидермального фактора роста. Однако степень такой экспрессии не связана с вероятностью регрессии опухолей, что подвергает сомнению целесообразность обязательной оценки экспрессии рецептора до начала лечения цетуксимабом и свидетельствует о возможности взаимодействия препарата с другими молекулярными мишенями.

Бевацизумаб

Признание факта, что опухоли индуцируют формирование кровеносных сосудов, обусловливая их удлинение более чем на несколько миллиметров, привело к попыткам угнетения данного типа ангиогенеза с целью контроля роста и распространения клеток опухолей. Наиболее успешные из таких попыток были сосредоточены на нейтрализации сосудистого эндотелиального фактора роста, являющегося растворимым белком, необходимым для ангиогенеза. В нескольких клинических исследованиях у пациентов с распространенным колоректальным раком (таблица 4) применялась комбинация химиотерапевтических препаратов с бевацизумабом (Авастин) — гуманизирующим антителом против сосудистого эндотелиального фактора роста. В небольшом рандомизированном исследовании 2 фазы у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу метастатического рака, было засвидетельствовано, что бевацизумаб повышал вероятность ответа опухолей по сравнению с монотерапией фторурацилом и лейковорином. Такие попытки стали основанием для одновременного проведения двух рандомизированных исследований 3 фазы.

В исследовании Гурвитз (Hurvitz) и соавт. 815 пациентов распределялись в группу лечения по схеме IFL с бевацизумабом или группу химиотерапии IFL с плацебо. Добавление бевацизумаба привело к поразительному, статистически значимому повышению частоты ответа и удлинению средней общей выживаемости на 4,7 месяца (до 20,3 месяца в противовес 15,6 месяца при применении IFL с плацебо). В исследовании на материале пациентов с непереносимостью иринотекана Каббинавар (Kabbinavar) и соавт. выяснили, что добавление бевацизумаба к фторурацилу с лейковорином повышает частоту ответа, продлевая время до прогрессирования болезни, однако существенно не удлиняет среднюю выживаемость. В обоих исследованиях прослеживалась взаимосвязь бевацизумаба с обратимой гипертензией и протеинурией, однако в целом пациенты хорошо переносили лечение. Недавно было засвидетельствовано статистически значимое удлинение средней выживаемости при добавлении бевацизумаба к химиотерапии по схеме FOLFOX, по сравнению только с химиотерапией FOLFOX у пациентов с распространенным колоректальным раком, ранее получавших лечение по схеме на основе иринотекана.

Администрация по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) зарегистрировала бевацизумаб как препарат комбинированного лечения в сочетании с любыми схемами на основе внутривенного фторурацила у пациентов с распространенным колоректальным раком. Несмотря на то, что добавление данного препарата, бесспорно, является прогрессом в лечении данной патологии, необходимы дополнительные исследования для оценки его клинического значения. Бевацизумаб неэффективен в качестве монотерапии, и до сих пор неизвестна его эффективность при сочетании со схемами химиотерапии на основе невнутривенного фторурацила. Также неизвестно, обусловлена ли его активность в основном антиангиогенным эффектом, либо влиянием на сосуды опухоли и соответствующим увеличением доставки химиотерапевтических препаратов в клетки.

Будущие направления и проблемы

Недавнее внедрение в клиническую практику новых цитотоксических препаратов в дополнение к фторурацилу, а также разработка таргетных препаратов стали причиной значительного прогресса в лечении распространенного колоректального рака. Средняя продолжительность жизни пациентов с этим заболеванием составляет около 6 месяцев без какого-либо лечения, тогда как при применении фторурацила или его комбинации с лейковорином данный показатель увеличивается до 10–12 месяцев, а при добавлении иринотекана или оксалиплатина к схемам химиотерапии на основе фторурацила средняя выживаемость продлевается до 14–16 месяцев. Выживаемость можно продлить до 20 месяцев при применении всех трех препаратов одновременно в период лечения пациента или при сочетании таргетных препаратов (например цетуксимаба и бевацизумаба) с комбинированными схемами химиотерапии (рисунок 1). Данные свидетельствуют, что применение хотя бы некоторых из этих комбинированных схем лечения в адъювантной терапии после радикальной операции может дополнительно увеличить вероятность излечения пациентов.

img 1

В настоящее время разрабатываются методы индивидуализации лечения для конкретного пациента. Исследователи определяют внутриопухолевые уровни различных ферментов, участвующих в активации и метаболизме фторурацила, таких как тимидилатсинтетазы, дигидропиримидиндегидрогеназы и тимидинфосфорилазы, с целью выявления пациентов с распространенным колоректальным раком, у которых лечение фторурацилом обеспечит положительный эффект. К сожалению, в данных исследованиях были получены противоречивые результаты. Эффективность и токсичность препаратов у конкретных пациентов можно будет точнее оценить после полного изучения генетического полиморфизма и мутаций, влияющих на пути метаболизма различных химиотерапевтических препаратов, а также биологических свойств таргетных препаратов.

Наблюдается значительный прогресс в идентификации новых форм лечения колоректального рака. Пациенты с метастазами живут вдвое дольше, чем 10 лет назад. Применение адъювантной химиотерапии повышает вероятность излечения на 30 процентов у пациентов с III стадией болезни. В 1994 году Мертель (Moertel) завершил свой обзор химиотерапии колоректального рака следующими словами: „Эти [новые] методы лечения будут стимулировать последующие исследования подходов к лечению колоректального рака”. То же самое можно сказать и сегодня. Нерезектабельный распространенный колоректальный рак вылечить невозможно. Как и раньше, дальнейший прогресс в данной области возможен только благодаря хорошо спланированным, рандомизированным клиническим исследованиям.

Список литературы в редакции

Подготовил Роман Шиян

  • * Цетуксимаб под названием Эрбитукс 16.11.2006 г. зарегистрирован в Украине