МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Комбинация фиксированных доз амлодипина/аторвастатина Обзор ее применения при профилактике сердечно-сосудистого заболевания, а также при лечении гипертензии и дислипидемии

Сокращенное изложение

K. McKeage, M. А. А. Siddiqui
Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8(1): 51-67

1. Введение

Сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) является лидирующей причиной смерти в мире. В соответствии с недавними оценками, оно в той или иной форме поражает в США одного из трех взрослых. Расходы, ассоциированные с данным состоянием, гигантские, стоимость ССЗ и инсульта в США в 2007 году оценили в 432 млрд. долларов.

Факторы риска возникновения ССЗ часто сосуществуют. Например, в ретроспективном исследовании, проведенном в общей популяции ветеранов (преимущественно мужчины) в США, 30,7% имели одновременно и гипертензию, и дислипидемию. Кроме того, клинические исследования засвидетельствовали связь между гипертензией и другими связанными с метаболизмом факторами риска; в разнообразных исследованиях выявили, что более половины пациентов с гипертензией также имеют дислипидемию. Также стало понятно, что факторы риска ССЗ имеют тенденцию увеличивать общий или абсолютный риск развития ССЗ мультипликативно, а не аддитивно. Таким образом, индивидуальные стратегии лечения должны базироваться на абсолютном СС риске, который определяется синергичным эффектом всех имеющихся СС факторов риска, а не с учетом индивидуальных факторов риска. У пациентов с гипертензией, имеющих высокий СС риск, данная стратегия, по-видимому, будет включать два или больше антигипертензивных препарата для контроля АД и сопутствующий липидоснижающий препарат статин. Данные рекомендации идут в унисон с результатами больших клинических исследований, засвидетельствовавших клинические преимущества статинов у пациентов с нормальными уровнями липидов.

Хотя важность лечения гипертензии и дислипидемии четко установлена в рекомендациях по лечению, уровень контроля данных факторов риска на сегодня остается неудовлетворительным. Например, эпидемиологические данные, полученные в США в 2000 году, свидетельствуют, что менее 5% пациентов с сопутствующей гипертензией и дислипидемией контролировали данные состояния с достижением целевых показателей. Причины этого не совсем понятны, но могут включать неадекватные схемы назначенного лечения и плохой комплайенс пациентов к лечению. Полифармазия и комплексные схемы препаратов ассоциируются с плохим комплайенсом пациентов к лечению, тогда как применение комбинаций фиксированных доз препаратов может улучшить комплайенс, поскольку это приводит к уменьшению количества таблеток. Действительно, недавно полученные данные свидетельствуют, что комбинации фиксированных доз препаратов улучшают комплайенс пациентов сравнительно с сопутствующим назначением этих же препаратов в отдельных таблетках, а хороший комплайенс к приему препаратов ассоциируется с положительными клиническими последствиями.

Комбинированная таблетка с фиксированными дозами препаратов (Кадует), содержащая антигипертензивный препарат амлодипина бесилат* (далее — амлодипин) и статин аторвастатин кальция** (далее аторвастатин), является первой комбинацией такого рода, созданной для лечения двух факторов риска развития ССЗ. В данной статье представлен обзор комбинированного применения амлодипина и аторвастатина в профилактике ССЗ и в лечении пациентов с гипертензией и дислипидемией либо в виде таблетки с фиксированными дозами препаратов, либо в виде сопутствующего назначения данных препаратов.

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК.

**Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.

2. Обзор фармакологических свойств

Поскольку комбинированная таблетка амлодипин/аторвастатин является биоэквивалентной каждому средству, назначаемому отдельно, в данном разделе представлен короткий обзор ключевых фармакологических свойств индивидуальных компонентов, после чего сделан акцент на данных, касающихся их комбинированного назначения.

2.1. Фармакодинамические свойства

2.1.1. Амлодипин

Амлодипин, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, действует в основном путем ингибирования притока внеклеточного кальция в гладкие мышцы сосудов через блокаду кальциевых каналов L-типа. В результате этого гладкие мышцы сосудов расслабляются, вызывая дилатацию артерий и артериол и приводя к снижению АД. У пациентов со стенокардией дилатация артериол приводит к снижению периферического сопротивления и ишемической нагрузки, таким образом снижая потребность миокарда в кислороде, а также улучшая доставку кислорода к миокарду.

У пациентов с гипертензией антигипертензивный эффект амлодипина наступает постепенно и данный препарат действует длительно, не вызывая постуральной гипотензии. Как правило, снижение артериального давления не сопровождается рефлекторной тахикардией. В терапевтических дозах амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом.

2.1.2. Аторвастатин

Аторвастатин ингибирует ГМГ-КоА редуктазу, препятствуя формированию мевалоновой кислоты и последующему формированию холестерина. Снижение внутриклеточного холестерина вызывает повышение числа рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и увеличение скорости выведения холестерина ЛПНП из плазмы. Параллельно со снижением уровней холестерина ЛПНП, у пациентов с гипертриглицеридимией аторвастатин также снижает общий холестерин, холестерин липопротеинов очень низкой плотности, аполипопротеин В, триглицериды и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

2.1.3. Амлодипин плюс аторвастатин

Эффекты на атеросклероз. Амлодипин засвидетельствовал определенные антиатеросклеротические свойства, однако положительные эффекты аторвастатина на атеросклероз, из-за снижения уровней холестерина, являются более выраженными.

Эффекты на эндотелиальную функцию. Высвобождение оксида азота — фактора, свидетельствующего о снижении оксидативного стресса и улучшении эндотелиальной функции, оценивалось в эндотелиальных клетках из вен человека, полученных у здоровых добровольцев, лечившихся амлодипином, аторвастатином или комбинацией обоих препаратов. При комбинированном лечении наблюдали потенциальное синергическое и дозозависимое повышение уровня оксида азота (таблица 1). Кроме того, сопутствующее назначение амлодипина и аторвастатина возобновляло активность эндотелиальной синтазы оксида азота в аортах старых нормотензивных крыс из-за снижения нитрооксидативного стресса.

Сопутствующее назначение амлодипина и аторвастатина улучшало комплайенс сосудов, являющийся индикатором структурных и функциональных изменений сосудов, и положительные эффекты на малые артерии были аддитивными в двух исследованиях (таблица 1). В первом исследовании 21 пациента с гипертензией и дислипидемией лечили на протяжении 3 месяцев амлодипином, а после этого еще три месяца амлодипином и аторвастатином. Комплайенс больших и малых артерий улучшился соответственно на 26% и 38%, а сосудистая резистентность снизилась на 10% при терапии амлодипином в первые три месяца лечения (р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем для всех сравнений). В конце следующих трех месяцев уже комбинированного лечения комплайенс малых артерий улучшился еще дополнительно на 42% (р < 0,0001 по сравнению с третьим месяцем), а сосудистая резистентность снизилась еще дополнительно на 5% (р < 0,05 по сравнению с третьим месяцем), однако дополнительного эффекта на комплайенс больших артерий не выявили.

В субисследовании исследования AVALON (AVALON Arterial Wall Compliance trial) было засвидетельствовано, что комбинация амлодипина с аторвастатином улучшала комплайенс артерий у пациентов с гипертензией, также имевших дислипидемию (n = 667) в большей степени, чем плацебо (р < 0,001) или только амлодипин (р < 0,03). Для измерения комплайенса больших и малых артерий использовали анализ пульсовой волны. До лечения комплайенс малых артерий был патологическим и свидетельствовал о сосудистом заболевании. В конце 8-недельного периода лечения изменения комплайенса малых артерий от исходного уровня у пациентов, получавших комбинированное лечение, только амлодипин, только аторвастатин или плацебо, составляли соответственно 0,91, 0,45, 0,13 и –0,03.

Амлодипин плюс аторвастатин снижали маркеры воспаления и резистентность к инсулину в большей степени, чем монотерапия амлодипином, у гипертензивных пациентов с ожирением, но нормальным уровнем холестерина (n = 50). После 4-х недель периода приема плацебо пациентов рандомизировали на получение амлодипина в дозе 10 мг с аторвастатином в дозе 20 мг или без него в исследовании с перекрестным дизайном продолжительностью 12 недель. В конце исследования монотерапия амлодипином существенно снизила фактор-альфа некроза опухолей [р = 0,045] и резистентность к инсулину [р = 0,007] по сравнеию с плацебо, но не повлияла на интерлейкин-6 или уровни общего холестерина. Комбинированная терапия существенно снизила фактор-альфа некроза опухолей (р = 0,007 по сравнению с плацебо и р = 0,038 по сравнению с амлодипином), резистентность к инсулину (р = 0,0008 по сравнению с плацебо и р = 0,007 по сравнению с амлодипином) и интерлейкина-6 (р = 0,008 по сравнению с плацебо и р = 0,007 по сравнению с амлодипином). Кроме того, комбинированная терапия снизила общий холестерин, холестерин ЛПНП и уровни триглицеридов, а также повысила уровень холестерина ЛПВП (р < 0,05 для всех сравнений по сравнению с плацебо и амлодипином). Кроме того, систолическое и диастолическое АД было снижено в большей степени в группе комбинированного лечения, чем при монотерапии амлодипином (р < 0,05).

Гипертензия часто ассоциируется с нарушением фибринолиза, что обычно выражается повышенными уровнями ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1) и снижением активности тканевого активатора плазминогена (т-АП). Комбинированная терапия амлодипином/аторвастатином улучшила фибринолитический баланс в большей степени, чем любой препарат в отдельности, у пациентов с гипертензией и гиперхолестеринемией (n = 45), также имевших повышенную резистентность к инсулину (таблица 1). Активность ИАП-1 была снижена по сравнению с плацебо (р < 0,01), а активность т-АП была повышена по сравнению с плацебо (р < 0,01) и по сравнению с самим амлодипином (р < 0,05).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном 12-недельном исследовании аторвастатин снизил холестерин ЛПНП, улучшил зависимую от эндотелия вазодилатацию и снизил маркеры воспаления у пациентов с ИБС (n = 134). Добавление амлодипина не вызывало дополнительного существенного улучшения данных параметров.

2.2. Фармакокинетические свойства

2.2.1. Амлодипин

После орального назначения терапевтических доз амлодипина пиковая концентрация в плазме (С_max) достигается через 6–12 часов и абсолютная биодоступность находится в диапазоне 64–90%. Приблизительно 93% препарата связывается с белками, и стабильная концентрация в плазме достигается в пределах примерно 7–8 дней после ежедневного назначения дозы. Амлодипин проходит экстенсивный метаболизм в печени, время полувыведения препарата составляет 30–50 часов.

2.2.2. Аторвастатин

После орального назначения терапевтических доз аторвастатина препарат быстро абсорбируется и пиковая концентрация в плазме достигается в пределах 1–2 часов. Увеличение доз вызывает дозопропорциональное увеличение степени абсорбции. Биодоступность препарата составляет приблизительно 14%, ≥98% препарата связывается с белками. Аторвастатин метаболизируется до активных орто- и парагидроксилированных производных, являющихся эквипотентными материнскому препарату in vitro. Активные метаболиты отвечают приблизительно за 70% циркулирующей активности относительно ингибирования ГМГ-КоА редуктазы. В метаболизм аторвастатина вовлечен цитохром Р450 (CYP) 3А4. Повторные дозы аторвастатина не приводят к аккумуляции препарата. Материнский препарат и метаболиты проходят метаболизм в печени. Время полувыведения в плазме составляет приблизительно 14 часов для материнского препарата и 20–30 часов для активных метаболитов.

2.2.3. Амлодипин/аторвастатин

Фармакокинетические свойства амлодипина и аторвастатина после орального назначения комбинированной таблетки амлодипин/аторвастатин здоровым добровольцам подытожены в таблице 2. Скорость и степень абсорбции амлодипина и аторвастатина после назначения комбинированной таблетки с фиксированными дозами средств были подобными показателям после совместного назначения соответствующих доз каждого отдельного препарата здоровым добровольцам в рандомизированном двунаправленном перекрестном исследовании.

После назначения таблетки амлодипин/аторвастатин 10 мг/80 мг (наивысшая доза) вместе с очень жирной пищей здоровым добровольцам (n = 40) фармакокинетические параметры амлодипина были неизменными, но скорость абсорбции аторвастатина была снижена. Средние показатели Сmax для аторвастатина при приеме препарата с пищей были на 32% ниже, чем при приеме натощак, и среднее время до Сmax было на 1 час длиннее. Однако степень абсорбции аторвастатина была лишь незначительно снижена и эффект не считается клинически значимым относительно липидоснижающих свойств препарата. Таким образом, комбинированная таблетка может назначаться как с едой, так и натощак.

2.2.4. Специфические популяции пациентов

У пожилых пациентов выведение амлодипина снижено по сравнению с более молодыми реципиентами, что приводит к увеличению примерно на 40–60% площади под кривой концентрация-время в плазме (AUC). Вследствие этого, в данной группе пациентов может быть необходима более низкая начальная доза амлодипина. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика амлодипина существенно не изменяется. Однако у пациентов с нарушением функции печени выведение препарата снижается в степени, подобной степени снижения у пожилых пациентов, поэтому может быть необходима более низкая начальная доза. У пациентов со средней или с тяжелой степенью сердечной недостаточности увеличение показателя AUC для амлодипина было подобным выявленному у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции печени.

Аторвастатин ассоциируется с более высокими концентрациями в плазме у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) по сравнению с молодыми пациентами с соответствующим повышением липидоснижающей эффективности. Не были выявлены существенные отличия между мужчинами и женщинами относительно липидоснижающей эффективности аторвастатина. Концентрации в плазме аторвастатина существенно повышаются у пациентов с печеночной недостаточностью, и дозу у таких пациентов необходимо снижать.

2.2.5. Взаимодействие с препаратами

Не возникало никаких значимых взаимодействий с препаратами, когда амлодипин назначали совместно с другими препаратами.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, когда аторвастатин назначают с циклоспорином, производными фибриновой кислоты, ниацином, эритромицином или азольными противогрибковыми препаратами, риск миопатии повышается. Концентрация в плазме аторвастатина повышается приблизительно на 40%, когда его назначают вместе с эритромицином, известным ингибитором CYP3А4.

Концентрации в плазме аторвастатина снижаются, когда препарат назначают одновременно с антацидами (эффективность относительно снижения холестерина ЛПНП не изменялась) или с колестиполом. Когда аторвастатин длительное время назначают вместе с дигоксином, концентрация дигоксина в плазме повышается приблизительно на 20%.

3. Терапевтическая эффективность

Антигипертензивная эффективность амлодипина и липидоснижающая эффективность аторвастатина хорошо установлены. Эффективность комбинированного назначения амлодипина плюс аторвастатин или комбинации фиксированных доз амлодипин/аторвастатин оценивалась у взрослых пациентов в нескольких исследованиях; результаты четырех исследований полностью опубликованы, тогда как другие представлены в виде абстракта и постеров.

Факториальный анализ 2 x 2 данных, полученных в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании ASCOT-LLA, сравнивал эффективность амлодипина плюс аторвастатин с эффективностью плацебо на протяжении периода 3,3 года. В двух рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях (AVALON, RESPOND) сравнивалась эффективность сопутствующего назначения амлодипина и аторвастатина с эффективностью терапии одним препаратом или плацебо на протяжении 8 недель. В пяти несравнительных, с титрованием до целевого уровня, многоцентровых исследованиях (GEMINI, GEMINI-ALAA, JEWEL И, JEWEL II, CAPABLE) оценивалась эффективность комбинации фиксированных доз амлодипина/аторвастатина (5 мг/10 мг, 5 мг/20 мг, 5 мг/40 мг, 5 мг/80 мг, 10 мг/10 мг, 10 мг/20 мг, 10 мг/40 мг, 10 мг/80 мг) в условиях реальной клинической практики на протяжении 14, 16 и 20 недель.

В рандомизированное исследование ASCOT-LLA включили пациентов с концентрацией общего холестерина ≤250 мг/дл (считалось, что они не имеют дислипидемии), которые уже были привлечены в исследование ASCOT-BPLA. Исследование ASCOT-BPLA было большим, многоцентровым исследованием, в котором использовали дизайн PROBE (проспективное, рандомизированное, открытое, с ослепленной оценкой конечных точек), чтобы сравнить схему лечения на основе амлодипина со схемой на основе атенолола у пациентов с гипертензией. Пациентов, отобранных в исследование ASCOT-LLA, рандомизировали на получение аторвастатина или плацебо; лечение было двойным слепым и назначалось как дополнение к антигипертензивной схеме. Был выполнен заранее запланированный факториальный анализ 2 x 2 данных исследования ASCOT-LLA, чтобы оценить, существовали ли аддитивные/синергические эффекты между антигипертензивными и липидоснижающими медикаментами в данном исследовании. Исследование ASCOT-LLA было прекращено преждевременно после медианы наблюдения в динамике 3,3 года вместо запланированных 5 лет, поскольку выявлено более выраженное снижение частоты нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) и фатальных осложнений ИБС (первичная конечная точка) у пациентов, рандомизованных на аторвастатин, по сравнению с рандомизированными на плацебо. Исследование ASCOT-BPLA также было прекращено преждевременно после медианы наблюдения в динамике приблизительно 5,5 года, поскольку при схеме лечения на основе амлодипина выявлеы более благоприятные результаты по сравнению со схемой лечения на основе атенолола.

В исследование ASCOT-LLA включили пациентов 40–79 лет, имевших либо неконтролированную гипертензию (САД ≥160 мм рт. ст., ДАД ≥ 100 мм рт. ст. или оба показателя), либо лечившуюся и неадекватно контролированную гипертензию (САД ≥140 мм рт. ст., ДАД ≥90 мм рт. ст., или оба показателя) и концентрацию общего холестерина ≤ 250 мг/дл. Кроме того, пациенты должны были иметь ≥3 из таких заранее определенных сердечно-сосудистых факторов риска: курение, гипертрофия левого желудочка, нарушение на ЭКГ, анамнез раннего развития ИБС у родственника первого порядка, возраст более 55 лет, микроальбуминурия/протеинурия, диабет 2 типа, заболевание периферических артерий, анамнез цереброваскулярного события, мужской пол и соотношение общего холестерина плазмы к холестерину ЛПВП ≥6. Критериями исключения были анамнез перенесенного ИМ, инсульт в пределах предшествующих 3 месяцев, сердечная недостаточность, лечение по поводу стенокардии или уровень триглицеридов натощак >175 мг/дл.

Во все другие исследования, обсуждаемые в данном разделе, привлекали пациентов с сопутствующей гипертензией и дислипидемией.

Дополнительные антигипертензивные или липидоснижающие препараты, за исключением исследованных медикаментов, не позволялось применять в двойных слепых исследованиях, и пациенты, принимавшие такие препараты на момент привлечения в исследование, должны были завершить период вымывания от 2–6 недель для предварительного антигипертензивного лечения и > 6 недель для предварительного липидоснижающего лечения.

На момент скрининга пациентов оценивали в соответствии с их уровнем сердечно-сосудистого риска, базировавшегося на наличии дополнительных факторов риска, и соответственно устанавливались цели лечения (таблица 4). Первичной конечной точкой эффективности во всех исследованиях, за исключением исследования RESPOND, была доля пациентов, достигших целевых уровней АД и холестерина ЛПНП на момент завершения исследования. В исследовании RESPOND сопутствующими первичными конечными точками были изменения от исходного уровня САД и уровней холестерина ЛПНП. Вторичные конечные точки эффективности включали пропорцию пациентов, достигших своих индивидуальных целевых уровней АД или холестерина ЛПНП, абсолютные изменения или процент изменений АД или показателей липидов и изменения Фремингемского балла риска возникновения ИБС.

3.1. По сравнению с плацебо или лечением одним препаратом

3.1.1. Исследование ASCOT-LLA (факториальный анализ 2 x 2)

В заранее запланированном факториальном анализе 2 x 2 исследования ASCOT-LLA (n = 10 305) оценивались данные пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг один раз в день или плацебо в дополнение к схеме антигипертензивного лечения, состоящей из амлодипина, к которому при необходимости добавлялся периндоприл, или атенолола, к которому при необходимости добавлялся бендрофлуметиазид. Результаты подытожены в таблице 5. В исследовании ASCOT-LLA относительный риск нефатального ИМ и фатальных осложнений ИБС был снижен на 36% (СР 0,79; 95% ДИ 0,69–0,90; р = 0,0005) в группе, получавшей аторвастатин плюс любую схему антигипертензивного лечения, по сравнению с группой, получавшей плацебо плюс любую схему антигипертензивного лечения. Однако факториальный анализ 2 x 2 засвидетельствовал снижение на 53% относительного риска возникновения первичной конечной точки нефатального ИМ или фатальных осложнений ИБС в группе аторвастатин плюс схема лечения на основе амлодипина по сравнению со снижением на 16% в группе аторвастатин плюс схема лечения на основе атенолола (таблица 5). Данное отличие в снижении риска между группами лечения было статистически значимым (р = 0,025 относительно гетерогенности).

Относительный риск всех сердечно-сосудистых событий и процедур (вторичная конечная точка) также был снижен значительно больше при применении аторвастатина плюс схема лечения на основе амлодипина по сравнению с аторвастатином плюс схема лечения на основе атенолола (таблица 5), но данное отличие не достигло статистической значимости относительно гетерогенности.

Степень, до которой был снижен общий холестерин и холестерин ЛПНП при применении аторвастатина, не отличалась между группами, получавшими антигипертензивное лечение на основе амлодипина или атенолола. Кроме того, не было достигнуто дополнительного снижения АД при добавлении аторвастатина или плацебо к любой схеме антигипертензивного лечения.

3.1.2. Исследование AVALON

Многоцентровое исследование AVALON было разделено на три периода. Первый 8-недельный период представлял собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролированную фазу, в которой пациенты (n = 847) получали 1 раз в день 5 мг амлодипина, 10 мг аторвастатина, 5 мг амлодипина плюс 10 мг аторвастатина или плацебо (таблица 6). За этой фазой следовала односторонне слепая, 8-недельная фаза, когда все пациенты получали один раз в день 5 мг амлодипина плюс 10 мг аторвастатина. Третья фаза была неослепленным, 12-недельным периодом, когда дозы обоих препаратов титровались до достижения целевых уровней холестерина ЛПНП и АД. У большинства пациентов был по крайней мере еще один фактор риска в дополнение к гипертензии и дислипидемии (94%), и большинство пациентов принадлежало к категории группы риска 2 (76%; таблица 4).

В конце двойной слепой фазы (8 неделя) большее количество пациентов, получавших комбинированную терапию, достигли целевого уровня АД, чем пациенты, получавшие аторвастатин, и большее количество пациентов из группы комбинированной терапии достигли целевого уровня холестерина ЛПНП, чем пациенты, получавшие амлодипин (таблица 6). Аналогично, существенно большее количество пациентов, получавших комбинированную терапию, достигли целевых уровней АД и Х-ЛПНП, по сравнению с получавшими только один препарат. Процент пациентов, достигших целевых уровней АД и Х-ЛПНП в конце односторонне слепой фазы (16 неделя) и неослепленной фазы (28 неделя), составлял 48,5% и 67,1% (таблица 6). В неослепленной фазе, когда проводили титрование до целевых уровней, средние дневные дозы амлодипина и аторвастатина составляли 7,6 мг и 28,4 мг.

При оценке вторичных конечных точек на 8 неделе САД/ДАД было снижено существенно больше при применении комбинированной терапии (–12,7/–8,2 мм рт. ст.), чем при применении только аторвастатина (–5,9/–4,2 мм рт. ст.) или плацебо (–5,4/–3,3 мм рт. ст.) [р < 0,001 для обоих сравнений]. Среднее снижение АД было подобным у пациентов, лечившихся комбинированной схемой или только амлодипином (–14,3/–8,9 мм рт. ст.).

Холестерин ЛПНП был снижен существенно больше при применении комбинированной схемы (–37,2 мг/дл), чем при применении только амлодипина (–1,8 мг/дл) или плацебо (–0,2 мг/дл) [р < 0,001 для обоих сравнений]. Среднее снижение уровней Х-ЛПНП было также большим у пациентов, получавших комбинированную схему, по сравнению с получавшими только аторвастатин (–37,2 по сравнению с –33,9 мг/дл; р = 0,007). Подобно этому, комбинированная терапия улучшила другие липидные параметры (общий холестерин, триглицериды, Х-ЛПНП и аполипопротеин В) существенно более выраженно, чем только амлодипин (р < 0,001 для всех сравнений), и снизила общий холестерин (р < 0,001) и аполипопротеин В (р = 0,013) более выраженно, чем только аторвастатин. В конце третьей фазы (28 неделя) средние изменения липидных параметров были в целом подобными во всех группах лечения, когда была проведена стратификация по оригинальному рандомизированному лечению.

Также проведено сравнение снижения рассчитанного риска развития ИБС у всех пациентов, отнесенных в группы риска 1 или 2 (таблица 4). У пациентов, получавших комбинированную терапию, средний рассчитанный 10-летний Фремингемский риск развития ИБС был существенно снижен с 15,9% в начале исследования до 8,6% на 8 неделе (р < 0,0001). Кроме того, снижение Фремингемского балла риска было существенно большим при применении комбинированной терапии, чем какого-то одного препарата (р < 0,0001). В конце 28 недели средний Фремингемский балл риска был снижен с 15,1% в начале исследования до 6,9% (n = 629).

3.1.3. Исследование RESPOND

В исследовании RESPOND пациентов с гипертензией (n = 1660) и дислипидемией рандомизировали с использованием факториального дизайна 3 x 5 к одной из пятнадцати разных групп лечения, независимо от их исходного риска развития ССЗ или уровней холестерина ЛПНП: амлодипин 5 или 10 мг плюс плацебо, аторвастатин 10, 20, 40 или 80 мг плюс плацебо, одну из восьми комбинаций данных доз препаратов или плацебо плюс плацебо. Почти все пациенты (96,9%) в дополнение к гипертензии и дислипидемии имели как минимум один сердечно-сосудистый фактор риска. Диабет или ИБС присутствовали соответственно у 15% и 28% пациентов.

Все восемь комбинаций доз амлодипин/аторвастатин снизили САД (р < 0,001; таблица 7) существенно больше, чем только аторвастатин. Аналогично, все комбинации доз амлодипин/аторвастатин снизили Х-ЛПНП (р < 0,001) более выраженно, чем только амлодипин (таблица 7). Во всех группах сердечно-сосудистого риска выявлено существенное улучшение обеих конечных точек. Сопутствующее применение амлодипина плюс аторвастатин не модифицировало эффективности, достигнутой при изолированном применении любого препарата.

При анализе риска средний рассчитанный 10-летний Фремингемский риск развития ИБС был снижен со средних исходных показателей 15,8–18,0% до 7,3–10,7% у пациентов из групп сердечно-сосудистого риска 1 и 2 (таблица 4).

3.2. Несравнительные исследования

3.2.1. Исследование GEMINI и GEMINI-AALA

В исследовании GEMINI, проведенном в США, и GEMINI-AALA, проведенном в Азии, на Среднем Востоке, в Африке и Латинской Америке, оценивали восемь фиксированных доз амлодипина/аторвастатина, которые титровали вверх или вниз, чтобы улучшить контроль АД и липидов у 1220 и 1649 пациентов на протяжении периода 14 недель (таблица 8).

Начальные дозы базировались на исходных показателях АД и Х-ЛПНП у пациентов, а также на применении других медикаментов на момент привлечения в исследование. Титрование доз проводили на 6, 10 и 12 неделях. Все пациенты кроме гипертензии и дислипидемии имели другие факторы риска, соответственно 87% и 91% были отнесены к группам риска 2 или 3 (таблица 4).

На момент начала исследования GEMINI примерно половина всех пациентов получала лечение по поводу гипертензии и дислипидемии, 13% не получали предыдущего лечения по поводу любого состояния и 71% продолжали принимать по крайней мере один антигипертензивный препарат, не принадлежащий к группе блокаторов КК.

В конце исследования >55% пациентов в исследовании GEMINI и GEMINI-AALA достигли целевых уровней АД и Х-ЛПНП (таблица 8). В исследовании GEMINI процент пациентов, достигших обоих целевых уровней, был выше в группах риска 1 и 2, чем в группе 3 (соответственно 77,2%, 76,1% и 37,0%). На протяжении исследования средняя доза комбинации амлодипин/аторвастатин составляла 7,1 мг/26,2 мг, и только 4% пациентов достигли наивысшей дозы 10 мг/80 мг.

При анализе вторичных конечных точек исследований GEMINI и GEMINI-AALA средние изменения АД от исходного уровня до конечной точки составляли –17,1/–9,6 мм рт. ст. и –20,2/–11,4 мм рт. ст., а средние изменения Х-ЛПНП — –32,7% и –28,6%.

В апостериорном субанализе обоих исследований оценивалась эффективность комбинации амлодипин/аторвастатин в разных подгруппах пациентов; результаты подытожены в таблице 8. В одном из субисследований исследования GEMINI-AALA выявлено, что общий 10-летний Фремингемский сердечно-сосудистый риск был снижен приблизительно на 50% от исходного уровня во всех этнических группах пациентов.

3.2.2. Исследование JEWEL І и ІІ

Программа JEWEL состояла из двух подобных 16-недельных исследований (исследование JEWEL І проводилось в Великобритании и Канаде, а исследование JEWEL ІІ — в Европе), и в целом в данные исследования включили 2219 пациентов. Как и в других исследованиях, в которых дозу титровали до достижения целевых уровней, было назначео восемь фиксированных доз амлодипина/аторвастатина, чтобы установить специфическое для каждой страны целевое снижение АД и Х-ЛПНП. В обоих исследованиях треть пациентов имела диабет, а метаболический синдром имелся у 47% пациентов.

На момент завершения исследований процент пациентов, достигших целевого уровня и АД и Х-ЛПНП, составлял 62,9% в исследовании JEWEL І и 50,6% в исследовании JEWEL ІІ (таблица 8).

На момент завершения обоих исследований процент пациентов, достигших целевого уровня и АД и Х-ЛПНП, составлял 37,2% у пациентов с диабетом и 65,9% у пациентов без диабета (однако нужно отметить, что для пациентов с диабетом были установлены более низкие целевые уровни). Пропорция пациентов с метаболическим синдромом, достигших целевых уровней и АД и Х-ЛПНП, составляла 50,9%.

В субанализе исследования JEWEL оценивали сатисфакцию пациентов при применении одной комбинированной таблетки. Во всех группах была засвидетельствована улучшенная сатисфакция при применении одной комбинированной таблетки по сравнению со схемой, состоящей из двух отдельных таблеток (р<0,0001).

3.2.3. Исследование CAPABLE

Поскольку афроамериканцы имеют наиболее высокую частоту сердечно-сосудистой смерти среди всех этнических групп в США, исследование CAPABLE было запланировано для того, чтобы оценить эффективность комбинации фиксированных доз амлодипина/аторвастатина в данной популяции высокого риска. Восемь доз амлодипина/аторвастатина титровались, чтобы улучшить контроль АД и Х-ЛПНП на протяжении периода 20 недель, а цели лечения базировались на категории риска, как показано в таблице 4.

На момент завершения исследования процент пациентов (n = 499), достигших целевых уровней АД и Х-ЛПНП, составлял 48,3% (таблица 8) по сравнению с 0,8% к началу исследования.

4. Фармакоэкономические аспекты

Лечение единственной комбинированной таблеткой амлодипин/аторвастатин имеет лучшее соотношение стоимость-эффективность, чем лечение двумя отдельными таблетками, что было засвидетельствовано в недавно смоделированном сравнении расходов. Была разработана модель принятия решений, чтобы оценить развитие первичной ИБС и инсультов на протяжении 4 лет, базируясь на данных, полученных в факториальном анализе 2 x 2 исследования ASCOT-LLA. В данное исследование включали пациентов с гипертензией, имевших ≥ 3 дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска, но не считавшихся кандидатами на липидоснижающую терапию. Оценивались прямые медицинские расходы с перспективы страховых компаний (цены по состоянию на 2006 год).

Базируясь на 100 000 пациентов и той же частоте событий 3520 в каждой группе лечения на протяжении 4 лет (и предполагая о 100% склонность к лечению в каждой группе), был сделан вывод, что прямые медицинские расходы составляли $6471 для комбинированной таблетки и $7665 для двух отдельных таблеток. Таким образом, лечение одной комбинированной таблеткой амлодипина/аторвастатина имело лучшее соотношение стоимость-эффективность относительно избежания одного события, чем лечение двумя отдельными таблетками.

Лечение схемой амлодипин плюс аторвастатин ассоциировалось с улучшением эффективности и выживания, но с более высокими расходами на одного пациента, чем в других группах лечения. Стоимость откорректированного по качеству года жизни (ОКГЖ), которого достигали при применении схемы амлодипин плюс аторвастатин, составляла 15 280 фунтов по сравнению со схемой атенолол плюс аторвастатин, 14 542 фунта сравнительно с только атенололом и 7746 фунта по сравнению с только амлодипином. Данные показатели расходов на получение ОКГЖ находятся в пределах общепринятых пороговых уровней готовности платить за лечение.

5. Переносимость

Обзоры профилей переносимости амлодипина и аторвастатина ранее публиковались, и в клинических исследованиях комбинированного лечения побочные эффекты имели подобный тип, уровень тяжести и частоту, как и эффекты, ассоциированные с применением терапии отдельным препаратом. В многочисленных, хорошо контролированных исследованиях наиболее распространенные, связанные с лечением побочные эффекты, ассоциированные с дозами амлодипина до 10 мг один раз в день, были отек (примерно 10%) и головная боль (примерно 7%). В хорошо контролированных клинических исследованиях аторвастатина (10–80 мг один раз в день) наиболее распространенными связанными с лечением побочными эффектами были запоры, вздутие живота, диспепсия и боль в животе, а в совокупном анализе 21 клинического исследования частота данных побочных эффектов колебалась от 2% до 3%. Недавний ретроспективный анализ >12 000 пациентов с дислипидемией, лечившихся аторвастатином от 2 до 52 месяцев в клинических исследованиях, выявил, что частота связанных с лечением побочных эффектов была подобной у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 или 80 мг или плацебо.

Комбинация амлодипин/аторвастатин, которую назначали как в виде одной таблетки с фиксированными дозами препаратов, так и в виде отдельных препаратов, преимущественно хорошо переносилась в клинических исследованиях, и большинство побочных эффектов были легкими или имели среднюю тяжесть. В двойной слепой фазе исследования AVALON (n = 847) частота прекращения лечения по любой причине была подобной в группах, получавших амлодипин 5 мг плюс аторвастатин 10 мг (7,7%), только амлодипин 5 мг (7,0%) или только аторвастатин 10 мг (7,5%), но была несколько выше в группе плацебо (9,6%). Также на протяжении данной фазы приблизительно половина пациентов в каждой группе сообщила по крайней мере об одном побочном эффекте (соответственно 50,2%, 50,7%, 52% и 52,3%). Побочными эффектами, о которых сообщалось чаще всего в группе комбинированного лечения по сравнению с группой пдацебо на протяжении этой фазы, были периферические отеки (5,3% по сравнению с 2,1%), миальгия (4,8% по сравнению с 2,1%) и синусит (2,9% по сравнению с 0,8%).

Периферический отек был также побочным эффектом, о котором сообщали чаще всего в двойном слепом исследовании RESPOND, он возникал у 9,4% пациентов, получавших любую из восьми активных дозовых комбинаций амлодипин/аторвастатин (n = 885), и у 2,7% пациентов, получавших плацебо (n = 111). Связанные с лечением побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥ 2% пациентов из группы комбинированного лечения в исследовании RESPOND, проиллюстрированы на рисунке 2.

В несравнительном исследовании JEMINI (n = 1220) 64% пациентов сообщили как минимум об одном побочном эффекте, но только 23% считались связанными с лечением или возникшем по неизвестной причине. Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 4,8% пациентов, чаще всего в результате повышения уровней печеночных ферментов (1,0%), периферического отека (0,8%) или миальгии (0,6%).

Среди всех несравнительных исследований и односторонне слепой и неослепленной фазы исследования AVALON наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось (независимо от причины), были периферические отеки (4,4–17%), инфекции респираторного тракта (9,4–13,7%), головная боль (2,9–6,8%), артралгия и миальгия (4,2%).

6. Дозы и назначения

В США комбинация фиксированных доз амлодипина/аторвастатина показана пациентам, для которых соответствующим является лечение обоими препаратами: амлодипин для лечения гипертензии или ишемической болезни сердца и аторвастатин как дополнение к диете для предотвращения развития ССЗ у имеющих риск взрослых, а также для лечения первичной гиперхолестеринемии (гетерозиготная семейная, гомозиготная семейная или несемейная), повышенного уровня триглицеридов в сыворотке и первичной дисбеталипопротеинемии.

В Европе терапевтические показания для комбинации амлодипин/аторвастатин несколько отличаются. Комбинация показана для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертензией и тремя сопутствующими сердечно-сосудистыми факторами риска, нормальными или умеренно повышенными уровнями холестерина, без клинически очевидной ИБС, у которых комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина считается соответствующим и предлагается современными рекомендациями.

Фиксированную комбинацию амлодипин/аторвастатин можно использовать для инициации лечения обоими препаратами или пациентов можно переводить на данную комбинацию непосредственно с лечения двумя отдельными препаратами или одним из них. Рекомендованная стартовая доза должна базироваться на предыдущем лечении и/или на соответствующих рекомендациях для каждого из отдельных препаратов. Как правило, стартовая доза обоих препаратов должна быть низкой, ее титруют до соответствующих потребностей пациента, базируясь на эффективности и переносимости обоих препаратов. Комбинацию амлодипин/аторвастатин можно назначать независимо от приема пищи.

В результате наличия аторвастатинового компонента комбинация амлодипин/аторвастатин противопоказана пациентам с активным заболеванием печени или непонятным персистентным повышением трансаминаз сыворотки.

7. Место комбинации амлодипин/аторвастатин в предотвращении развития сердечно-сосудистого заболевания и в лечении гипертензии и дислипидемии

Окончательной целью предотвращения развития ССЗ является улучшение мультивариантного профиля риска, а не лечение отдельных факторов риска. Кроме того, недавние исследования свидетельствуют, что все пациенты, имеющие высокий риск развития ССЗ, извлекут пользу от липидоснижающей терапии, даже если у них нет явной дислипидемии. Например, в исследовании ASCOT-LLA пациенты с гипертензией и нормальными или незначительно повышенными уровнями Х-ЛПНП, а также ≥3 дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска, получавшие лечение статином в дополнение к антигипертензивной схеме лечения, имели лучшие клинические последствия по сравнению с получавшими только антигипертензивные препараты. Недавно также было засвидетельствовано, что терапия статином у пациентов с низкими уровнями Х-ЛПНП ассоциировалась с улучшением выживания и хорошо переносилась. Аналогично, в исследовании CARDS у пациентов с диабетом и ≥1 дополнительным фактором риска, но при отсутствии высоких уровней Х-ЛПНП аторвастатин снизил риск первого сердечно-сосудистого события существенно больше, чем плацебо. В недавних объединенных рекомендациях Европейского общества по гипертензии и Европейского кардиологического общества отображены данные результаты и рекомендовано, чтобы все пациенты с гипертензией, имеющие высокий СС риск, рассматривались кандидатами для терапии статином даже тогда, когда исходный уровень общего холестерина и Х-ЛПНП не является повышенным. Таким образом, сопутствующее назначение антигипертензивных препаратов и статина будет показано большой пропорции пациентов с гипертензией, а также пациентам с сопутствующей гипертензией и дислипидемией.

Тогда как статин считается препаратом первой линии при дислипидемии, выбор антигипертензивного препарата первой линии должен базироваться на характеристиках пациента. В подавляющем большинстве случаев для достижения целевого уровня АД необходимо назначать больше одного препарата из основных классов антигипертензивных средств. Считается, что основные преимущества соответствующих препаратов являются следствием собственно их способности снижать АД. В исследовании ASCOT-BPLA, несмотря на подобное снижение САД, измеренного на плечевой артерии, достигнутое при применении схем на основе амлодипина и атенолола, схема на основе амлодипина ассоциировалась с меньшим количеством сердечно-сосудистых событий и более низкой частотой развития диабета. Результаты заранее спланированного субисследования CAFЕ, в которое включили 2100 участников исследования ASCOT-BPLA, предоставляют нам определенные объяснения таких отличий в клинических последствиях. В данном субисследовании схема на основе амлодипина дала возможность достичь более выраженного снижения центрального давления в аорте, чем схема на основе атенолола, что определялось с помощью апланационной тонометрии лучевой артерии и анализа пульсовой волны. Кроме того, было выявлено, что центральное пульсовое давление является важной независимой детерминантой сердечно-сосудистых и почечных событий и процедур.

В исследовании ASCOT-LLA схема лечения, позволившая достичь наибольшего снижения риска развития ИБС, состояла из амлодипина и аторвастатина. Хотя антигипертензивная эффективность амлодипина и липидоснижающая эффективность аторвастатина являются четко установленными, возможны аддитивные или синергичные эффекты, выходящие за пределы первичных механизмов действия, обеспечивающие дополнительную поддержку в пользу их комбинированного применения. Особенно их различные роли в предотвращении прогрессирования атеросклероза, являющегося первичной причиной ССЗ, могут свидетельствовать в пользу комплементарного эффекта. Действительно, аддитивные эффекты были засвидетельствованы относительно некоторых маркеров эндотелиальной функции и развития атеросклеротической бляшки, включая высвобождение оксида азота, резистентность к инсулину и комплайенс артериальной стенки в малых сосудах. Другими характеристиками, поддерживающими комбинированное применение данных препаратов, являются биоэквивалентность каждому отдельно применяемому препарату, длительное время полувыведения, дающее возможность назначать препараты один раз в день, и отсутствие дополнительных взаимодействий с препаратами, за исключением наблюдающихся при назначении отдельных препаратов. Также важно то, что амлодипин не имеет известных клинически значимых взаимодействий с другими антигипертензивными средствами, ведь подход к лечению гипертензии является ступенчатым.

В целом, в хорошо спланированных клинических исследованиях, в которые включали пациентов с гипертензией и дислипидемией, большее количество пациентов, получавших амлодипин плюс аторвастатин, достигли целевых уровней АД и Х-ЛПНП, чем пациенты, получавшие отдельный препарат или плацебо. В несравнительных исследованиях, в которых дозы титровали до достижения целевых уровней и включали ту же популяцию пациентов, 51–63% пациентов достигли обоих целевых уровней после 14–16 недель лечения. Данные результаты выглядят особенно позитивными, если их сравнить с очень низкой частотой контроля обоих факторов риска, рутинно встречающейся в литературе. Положительный эффект лечения также вызывал снижение приблизительно на 50% рассчитанного Фремингемского 10-летнего риска развития ИБС. В тех же клинических исследованиях комбинация амлодипин плюс аторвастатин хорошо переносилась на периоды до 6 месяцев. Частота возникновения периферических отеков и миальгии была подобной данным, сообщавшимся для отдельного применения соответственно амлодипина и аторвастатина.

Комбинация амлодипин/аторвастатин является первой комбинацией фиксированных доз в одной таблетке, созданной для лечения двух основных факторов риска развития ССЗ. Доступный целый диапазон комбинаций доз (отличающийся между странами), что дает возможность титровать дозу в соответствии с потребностями конкретного пациента. Нет сомнения, что комбинация двух препаратов в одной таблетке положительно влияет на комплайенс пациента к лечению. Исследования засвидетельствовали, что продолжительная расположенность пациентов к сопутствующему лечению антигипертензивными препаратами и липидоснижающими средствами является плохой (< 40% через 6 месяцев), и недавний метаанализ выявил, что риск низкого комплайенса к приему лекарств снижается на 24–26% при применении комбинации фиксированных доз по сравнению с двумя отдельными таблетками. Данные результаты поддерживаются недавним исследованием CARPE, в которое включили 4703 пациентов, принадлежащих к одной базе данных компании, компенсировавшей стоимость медикаментов. Результаты исследования засвидетельствовали, что пациенты, получавшие комбинацию амлодипин/аторвастатин в одной таблетке, имели намного более высокую расположенность к лечению, чем пациенты, получавшие препараты в виде двух отдельных таблеток.

Предыдущие фармакоэкономические анализы, базировавшиеся на данных исследования ASCOT, свидетельствуют о снижении расходов при применении комбинации фиксированных доз амлодипина/аторвастатина по сравнению с назначением двух отдельных таблеток, особенно если принимать во внимание расположенность пациентов к лечению. Риск возникновения СС событий уменьшался фактически наполовину при 100% расположенности к лечению по сравнению с реальной приверженностью в клинической практике. Если улучшение расположенности пациентов к лечению, выявленное в исследовании CARPE, перенести в широкую клиническую практику, то это может потенциально привести к улучшению сердечно-сосудистых последствий, а также к уменьшению экономического груза, ассоциированного с неадекватным лечением ИБС.

Итак, комбинация фиксированных доз амлодипина/аторвастатина предлагает удобный и эффективный подход к одновременному лечению двух важных факторов риска у пациентов с гипертензией, имеющих риск возникновения СС события, или у пациентов, у которых сосуществует гипертензия и дислипидемия. Комбинация является биоэквивалентной амлодипину и аторвастатину, назначающимся отдельно, и не модифицирует эффективность каждого отдельного препарата. Комбинация амлодипин/аторвастатин преимущественно хорошо переносится, и профиль переносимости соответствует профилю каждого отдельного препарата. По сравнению с сопутствующим назначением препаратов в отдельных таблетках, удобство назначения комбинации амлодипин/аторвастатин в одной таблетке имеет потенциал улучшить расположенность пациентов к лечению и повысить эффективность коррекции сердечно-сосудистого риска у отдельных пациентов, улучшая таким образом клинические последствия.

Подготовил Владимир Павлюк