У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Сучасні стратегії лікування раку яйників

Giovanno D. et al.
Mayo Clin Proc. June 2007; 182(6):751-770

Епітеліальний рак яйників є найбільш летальним злоякісним гінекологічним новоутворенням у США — щороку реєструють близько 22 000 нових випадків захворювання і 16 000 випадків смерті від цієї хвороби. Відсутність специфічних проявів і симптомів захворювання, а також надійних стратегій скринінгу сприяє тому, що діагноз у більшості пацієнток встановлюється в пізніх стадіях, унаслідок чого частота вилікування загалом дуже низька. Пацієнток лікують переважно хірургічним методом із подальшим застосуванням хіміотерапії на основі препаратів платини. Незважаючи на початкову добру відповідь багатьох пацієнток на таке лікування, надалі у більшості з них виникне рецидив хіміорезистентної пухлини. У цілому 5-річне виживання пацієнток становить 45%.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ТА ЕТІОЛОГІЯ

Категорії

Три категорії раку яйників були сформовані за типом клітин, із яких вони розвиваються. Дев’яносто процентів раків яйників походять із епітеліального шару, який покриває поверхню яйників. Цю групу називають епітеліальним раком яйників. Загалом, коли застосовують термін рак яйників, мають на увазі епітеліальний рак яйників, якому і присвячена ця оглядова стаття. До інших двох типів зараховують гермінативні пухлини і стромальні пухлини. Стромальні пухлини розвиваються з гормонально активних елементів у товщі сполучної тканини яйників. Гермінативні пухлини і стромальні пухлини становлять по приблизно 5% усіх раків яйників.

Фактори ризику

Фактори зовнішнього середовища і гормональні фактори. Медіана віку, в якому в жінок переважно встановлюють діагноз епітеліального раку яйників, становить 63 роки. Незважаючи на загальне визнання того, що рак яйників виникає з целомічного епітелію, який розміщений на поверхні яйників, процес ініціації і прогресування канцерогенезу залишається дискусійним питанням і є предметом вивчення багатьох досліджень. Епідеміологічні дослідження продемонстрували, що неодноразові вагітності, лактація та оральні контрацептиви асоційовані з меншим ризиком розвитку раку яйників. З іншого боку, відсутність вагітностей, раннє менархе і пізня менопауза пов’язані зі збільшеним ризиком захворювання. Згідно з однією з теорій, частіші овуляції з повторними циклами утворення ран, запалення, проліферації і загоєння можуть сприяти злоякісній трансформації. Перев’язка маткових труб має певний захисний ефект, однак механізм цього незрозумілий. У деяких дослідженнях засвідчено, що засоби для підвищення плідності можуть збільшувати ризик розвитку раку яйників. Однак здійснений пізніше метааналіз не підтвердив ці попередні результати. В епідеміологічних дослідженнях із вивченням дієтологічних факторів (високий вміст м’яса, тваринних жирів, білків, клітковини, вітамінів А і С) отримано суперечливі результати. Свідчення про значення факторів зовнішнього середовища, зокрема опромінення (діагностичного чи лікувального), використання тальку чи контакт з азбестом, були непереконливими.

Спадкова схильність. Обтяжений сімейний анамнез раку грудної залози або раку яйників є найважливішим фактором ризику розвитку раку яйників; приблизно від 10 до 15% випадків епітеліального раку яйників асоційовані з сімейною схильністю. Сімейний рак яйників найчастіше спостерігають при синдромі сімейного раку яйників і грудної залози, пов’язаного з мутацією генів BRCA1 або BRCA2. Ознаками, які свідчать про сімейний синдром раку грудної залози і яйників, є розвиток раку грудної залози в молодому віці (< 50 років), наявність раку яйників, розвиток раку грудної залози в чоловіків і походження з роду євреїв ашкеназі. Рак яйників також можна спостерігати в сім’ях з сімейним неполіпозним колоректальним раком (СНПКРР) в поєднанні з частою захворюваністю на колоректальний рак і рак ендометрію. У малій кількості сімей було зареєстровано високу захворюваність на рак яйників, однак не на рак грудної залози, і ці сім’ї називають сім’ями органоспецифічного раку яйників. Установлено зв’язок цих раків з мутаціями гена BRCA1, їх вважають проявом унікального типу сімейного синдрому раку яйників і грудної залози. У жінки, яка має одного родича першого порядку з раком яйників без інших ознак генетичної схильності, ризик захворіти на епітеліальний рак яйників до віку 70 років становить приблизно 5%.

Гени BRCA1 і BRCA2. Гени BRCA1 і BRCA2 розміщені відповідно на хромосомах 17q і 19q, їх продукти є білками репарації ДНК. В більшості популяцій мутації генів BRCA трапляються рідко — у менш ніж одного носія на 500 осіб. Однак у деяких етнічних групах, зокрема в євреїв ашкеназі, ймовірність наявності мутації генів BRCA1 або BRCA2 становить 1 на 40 осіб. Трьома найпоширенішими мутаціями, що трапляються у здорових жінок з етнічної групи євреїв ашкеназі, є мутація 185delAG гена BRCA1, мутація 5382insC гена BRCA1 і мутація 617delT гена BRCA2. Частота таких мутацій у жінок з етнічної групи євреїв ашкеназі, в яких встановлено діагноз раку яйників, становила від 26 до 41% в різних дослідженнях.

Життєвий ризик раку яйників у жінок із мутацією гена BRCA1 сягає 40%, тоді як у жінок з мутацією гена BRCA2 він лежить у межах від 10 до 20%.

СНПКРР. Другим спадковим синдромом із підвищеним ризиком розвитку раку яйників є СНПКРР, який ще називають синдромом Лінча II, однак він є причиною виникнення лише 1% всіх раків яйників. Члени сімей ризику також мають підвищений ризик захворювання на рак ободової кишки (70%), рак ендометрію (40–60%) і рак шлунка.

Зменшення ризику

Ідентифікація жінок із високим ризиком розвитку раку яйників обов’язкова для індивідуалізованого застосування стратегій зменшення ризику.

Хірургія. У жінок з мутацією генів BRCA1 або BRCA2 рекомендують виконувати двосторонню сальпінго-оофоректомію (ДСО) у віці приблизно 35–40 років залежно від того, в якому з генів сталася мутація, і віку розвитку раку яйників у сім’ї. Нині такий підхід вважають методом вибору для таких пацієнток. Незважаючи на зниження ризику розвитку раку яйників на більш як 90% після виконання профілактичної операції, у жінок високого ризику з мутаціями генів BRCA1 або BRCA2 може розвинутись первинний рак очеревини, який виникає в 4–5% пацієнток через 20 років після виконання профілактичної двосторонньої сальпінго-оофоректомії. Важливим фактором є вчасне виконання ДСО з метою зниження ризику. Загалом у носіїв мутації гена BRCA1 рекомендують виконувати профілактичну ДСО у віці 35–40 років. Оскільки в носіїв мутації гена BRCA2 рак яйників розвивається у віці, характерному для спорадичного раку яйників, виконання ДСО в них можна відстрочити до настання менопаузи. З пацієнтками, які дають згоду на виконання профілактичної ДСО, слід обговорити питання про розвиток передчасної менопаузи, потребу в гормональній замісній терапії після ДСО, а також емоційний і психологічний вплив операції.

Інші підходи. Альтернативними підходами в жінок з ризиком раку яйників є активне спостереження і хіміопрофілактика. У пацієнток із високим ризиком розвитку раку яйників, які не дали згоди на виконання профілактичної ДСО, рекомендують виконувати регулярний огляд органів таза з вимірюванням рівня СА-125 і трансвагінальне ультразвукове дослідження кожні 6 місяців починаючи з віку 35 років або на 5–10 років раніше, ніж наймолодшій вік розвитку раку яйників у сім’ї. Однак немає доказів, що вимірювання рівня СА-125 або ультразвукове дослідження таза дає змогу виявити рак яйників на ранній стадії. Що стосується хіміопрофілактики, то питання про використання оральних контрацептивів для зменшення ризику розвитку раку яйників залишається дискусійним. Народ і співавт. (Narod et al.) продемонстрували можливу користь цих препаратів у носіїв мутацій генів BRCA1 або BRCA2, натомість Модан і співавт. (Modan et al.) не засвідчили користі хіміопрофілактики раку яйників з допомогою оральних контрацептивів.

ДІАГНОЗ

Клінічні прояви

Симптоми. Симптоми раку яйників досить неспецифічні і часто виникають тоді, коли рак яйників уже поширився в черевній порожнині. Дискомфорт у животі або нелокалізований біль, збільшення живота в об’ємі, відчуття раннього наповнення і здуття живота часто є першими проявами. Інколи раннім проявом хвороби може бути кишкова непрохідність, спричинена пухлинними масами в животі, або задишка через появу плеврального випоту. Хвороба переважно перебігає без симптомів у ранніх стадіях, діагноз часто встановлюють випадково, хоча таких пацієнток інколи турбує біль при статевих зносинах або біль унизу живота через перекрут яйника.

Ознаки. Наявність пухлини в тазу при фізикальному огляді є найважливішою ознакою раку яйників. Нечіткість контурів, наявність солідного компонента і вузлова будова пухлини — найважливіші ознаки, на основі яких можна запідозрити раку яйників. У поширених стадіях можна виявити збільшення живота через асцит і наявність пухлин у животі (при метастатичному залученні сальника його можна пропальпувати). У IV стадії можна також виявити наявність випоту в плевральній порожнині. При поширенні хвороби на лімфатичні вузли можна виявити збільшення пахвинних, надключичних і пахвових лімфовузлів. Рідко можна виявити паранеопластичний синдром, включно з мозочковою дегенерацією і антитілами проти клітин Пуркіньє. Інколи спостерігають поверхневий тромбофлебіт, дерматоміозит і поліартрит.

Для обстеження пухлин у тазу часто застосовують ультразвукове дослідження і комп’ютерну томографію черевної порожнини і таза. Високодостовірними ознаками раку яйників є наявність неоднорідної за структурою пухлини яйників із солідним і кістозним компонентом, інколи з внутрішніми ущільненнями і/або перетинками. Наявність асциту або метастазів на очеревині при наявності пухлини яйників свідчить про діагноз раку яйників. Інші методи візуалізації, такі як магнітно-резонансна томографія або позитрон-емісійна томографія, можуть мати додаткову діагностичну цінність, однак вони переважно не потрібні для передопераційного обстеження.

Маркери

Після відкриття на початку 90-х років сироваткового рівня СА-125 він набув широкого застосування як маркер епітеліального раку яйників при первинному обстеженні з приводу пухлини яйників. У цій клінічній ситуації хибнопозитивні результати можуть бути результатом багатьох патологічних процесів, особливо тих, що пов’язані з запальними змінами очеревини, наприклад ендометріозу, аденоміозу, запальних захворювань тазових органів, менструацією, фіброміомами матки або доброякісними кістами. Злоякісні пухлини інших органів також можуть призводити до збільшення рівня СА-125, однак суттєво підвищений рівень маркера переважно пов’язаний з раком яйників.

Первинне застосування рівня СА-125 полягає в моніторингу статусу захворювання в пацієнток з раком яйників, наприклад для виявлення раннього рецидиву або оцінки відповіді пухлини на хіміотерапію. Рівень СА-125 також включений у практичні рекомендації Американської колегії акушерів і гінекологів і Товариства гінекологів-онкологів щодо скерування пацієнток до онкогінеколога. Згідно з цими рекомендаціями, до онкогінеколога слід скеровувати пацієнток у менопаузі з рівнем СА-125 понад 25 Од/мл і пацієнток до менопаузи з рівнем СА-125 понад 200 Од/мл. У недавніх дослідженнях було ідентифіковано кілька інших маркерів, які мали б перевагу над СА-125 щодо виявлення раку яйників на ранніх стадіях (лізофосфатидна кислота, мезотелін, НЕ4, остеопонін, судинний ендотеліальний фактор росту, інтерлейкін-8 і різні калікреїни). Серед них НЕ4 за чутливістю подібний до СА-125 для виявлення раку на пізніх стадіях, однак характеризується більшою специфічністю в діагностиці раку яйників на ранніх стадіях. Нині тривають дослідження з метою оцінки діагностичної цінності цього маркера.

Програми скринінгу

Ранній рак яйників має добрий прогноз при оптимальному лікуванні. Отже, виявлення раннього раку є запорукою зменшення смертності від цього захворювання. Однак жодна з відомих програм скринінгу раку яйників не дала змоги досягти цієї мети. У кількох великих проспективних дослідженнях були спроби ідентифікувати найліпшу стратегію виявлення раку яйників на ранніх стадіях з допомогою аналізу крові на СА-125 і ультразвукового методу обстеження. Позитивна прогностична цінність скринінгу лише ультразвуковим методом становила від 1,5% при застосуванні абдомінального ультразвуку до рекомендованих для скринінгу 10% при використанні трансвагінального ультразвуку в когорті близько 15 500 жінок. Така мала позитивна прогностична цінність пов’язана з високою частотою доброякісних тазових утворів навіть у жінок у менопаузі. Висока специфічність критично важлива для скринінгових програм при раку яйників, оскільки позитивний результат тесту переважно потребує кінцевого хірургічного підтвердження. Враховуючи відносно малу частоту виявлення раку яйників, при застосуванні тесту з 95-процентною специфічністю необхідно буде виконати 50 хірургічних втручань для виявлення 1 раку яйників.

В одному з проспективних досліджень Ейнхорн і співавт. (Einhorn et al.) виконали скринінговий аналіз СА-125 у 5550 жінок. Такий підхід призвів до недопустимо великої кількості хірургічних операцій (29) для виявлення одного випадку раку яйників. Ще одним серйозним обмеженням скринінгу з допомогою аналізу на СА-125 є те, що рівень цього маркера в сироватці крові підвищений лише в 50% жінок з раком яйників I стадії.

Оскільки низка інших гінекологічних і негінекологічних станів можуть призводити до підвищення рівня СА-125, вивчали застосування комбінацій різних тестів для поліпшення прогностичної цінності СА-125. Найліпші результати застосування такої стратегії опублікували Якобс і співавтори (Jacobs et al.) у 1999 році. Вони рандомізували 22 000 жінок у менопаузі у групу скринінгу з виконанням трьох щорічних тестів на СА-125 і групу без скринінгу. Якщо рівень Са-125 був більше 30 од/мл, у жінок виконували трансвагінальне ультразвукове дослідження. Двадцять дев’ять жінок були скеровані на хірургічну операцію, і в шести було виявлено рак яйників (у трьох — у I стадії). Позитивна прогностична цінність становила 20,7%. Протягом подальшого контрольного спостереження рак яйників було виявлено у двадцяти жінок у контрольній групі. Дослідникам вдалося засвідчити перевагу у виживанні (медіана виживання 73 місяці у групі скринінгу на противагу 42 місяцям у контрольній групі, Р = 0,01). Незважаючи на те, що дослідження не мало достатньої статистичної сили для засвідчення зниження смертності, ці результати стимулювали виконання інших досліджень.

Нині тривають два великі рандомізовані дослідження. У дослідження скринінгу раку передміхурової залози, легені, товстої кишки і яйників Національного інституту здоров’я США було залучено 75 000 жінок у віці від 55 до 74 років у період з 1992 по 2001 роки. Жінок рандомізували у групу скринінгу (з застосуванням щорічного обстеження органів таза, трансвагінального ультразвуку та аналізу на СА-125) і групу без скринінгу. Недавно опубліковані дані цього дослідження свідчать про подібні результати: на один випадок раку яйників припадала 31 оперована жінка з високою часткою пізніх стадій раку яйників. Однак на ці попередні результати суттєво впливає частота доброякісних і злоякісних хвороб на момент першого скринінгового обстеження. Про справжню ефективність стратегії скринінгу можна буде судити за її здатністю виявляти нові раки протягом наступних кількох років. У другому дослідженні скринінгу раку яйників у Великобританії рандомізували 200 000 жінок у менопаузі у групу застосування трансвагінальноого УЗД, групу комплексного скринінгу і контрольну групу. Ці великі дослідження можуть з’ясувати, чи приводить скринінг раку шийки матки з використанням УЗД з СА-125 або без нього до зменшення смертності від цієї хвороби.

Патогістологічна класифікація

Згідно з рекомендаціями Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO), усі епітеліальні пухлини поділяють гістологічно на серозні, муцинозні, ендометріоїдні, світлоклітинні пухлини, пухлини Бреннера і недиференційовані пухлини (які неможливо зарахувати до будь-якої іншої групи через дуже низьку диференціацію), змішані епітеліальні клітини (утворені з ≥ 2 п’яти основних клітинних типів поширених епітеліальних пухлин, які переважно вказують) і внутрішньочеревний рак (пухлина поширилась на яйники вторинно, і вони не є первинним вогнищем; такі пухлини слід трактувати як рак очеревини).

Серозні пухлини найпоширеніші і становлять майже половину всіх епітеліальних раків яйників. Клітини цих пухлин подібні на клітини внутрішнього шару фаллопієвих труб. Вони переважно низькодиференційовані і найчастіше трапляються в носіїв мутації генів BRCA. Ендометріоїдні пухлини нагадують клітини ендометрію й інколи асоційовані з ендометріозом. Світлоклітинні пухлини трапляються відносно рідко, переважно у віці 40–50 років. Приблизно 50% жінок із світлоклітинними пухлинами хворіють на ендометріоз. Незважаючи на відносно ранній діагноз світлоклітинних пухлин, вони мають агресивний перебіг. Клітини муцинозних пухлин нагадують клітини шийки матки або кишки. Муцинозні пухлини частіше виявляють у молодих жінок, і 75–80% із них є доброякісними й обмежені одним яйником. Злоякісні муцинозні пухлини частіше трапляються в жінок старшого віку. Ці пухлини переважно не виробляють СА-125.

Епітеліальні пухлини яйників класифікують за категорією G: Gх — ступінь диференціації неможливо оцінити; G1 — високодиференційовані; G2 — помірно диференційовані; G3 — низькодиференційовані. Ступінь диференціації пов’язаний з прогнозом раку яйників, він ліпший у пацієнток з високим ступенем диференціації пухлин. Категорію G враховують при плануванні лікування в пацієнток з I стадією хвороби.

Стадія

Згідно з класифікацією FIGO, для адекватного встановлення стадії раку яйників слід виконати такі маніпуляції: серединний операційний доступ для адекватної візуалізації; уважний огляд усієї поверхні очеревини; забір 4 змивів з очеревини (діафрагма, лівий і правий бокові канали, малий таз); оментектомія; повна або селективна лімфаденектомія тазових і парааортальних лімфатичних вузлів; біопсія і/або резекція будь-яких підозрілих утворів, вузлів або зростів; забір біопсії всліпу з нормальної поверхні очеревини, включно з нижньою поверхнею правої половини діафрагми, перехідної складки очеревини над сечовим міхуром, дугласового простору, правої та лівої паракольних кишень і обох стінок таза; тотальна черевна гістеректомія з ДСО та апендектомія для муцинозних пухлин. Найчастіше застосовують систему розподілу за стадіями FIGO, яку було модифіковано в 1988 році (таблиця 1).

Таблиця 1. Стадії раку яйників за класифікаціями FIGO (Міжнародна федерація гінекології та акушерства) і TNM (AJCC)

Стадія FIGO Визначення Стадія TNM (AJCC)
Неможливо оцінити первинну пухлину Тх
0 Немає даних про наявність первинної пухлини Т0
I Пухлина обмежена яйниками Т1
IA Пухлина обмежена 1 яйником, капсула інтактна
На поверхні яйника пухлина відсутня
Не виявлено злоякісних клітин в асциті або змивах з очеревини
Т1а
IB Пухлина обмежена двома яйниками, капсула інтактна
На поверхні яйника пухлина відсутня
Не виявлено злоякісних клітин в асциті або змивах з очеревини
Т1b
IC Пухлина обмежена одним або двома яйниками з наявністю хоча б однієї з таких змін: розрив капсули, наявність пухлини на поверхні яйника, злоякісні клітини в асциті або змивах з очеревини T1c
II Пухлина залучає 1 або 2 яйники і поширена в тазу T2
IIA Поширення і/або імплантати на матці і/або трубах
Не виявлено злоякісних клітин в асциті або змивах з очеревини
T2a
IIB Поширення на інші органи таза
Не виявлено злоякісних клітин в асциті або змивах з очеревини
N2b
IIC II A/B з наявністю злоякісних клітин в асциті або змивах з очеревини T2c
III Пухлина залучає 1 або 2 яйники з мікроскопічно підтвердженими метастазами на очеревині поза межами таза і/або метастазами в регіонарних лімфатичних вузлах T3 і/або N1
IIIA Мікроскопічні метастази поза межами таза T3a
IIIB Макроскопічні метастази на очеревині поза межами таза розміром ≤2 см T3b
IIIC Метастази на очеревині поза межами таза розміром > 2 см і/або метастази в регіонарні лімфатичні вузли T3c і/або N1
IV Віддалені метастази поза межами черевної порожнини M1

* Метастази на капсулі печінки класифікують як стадію III/T3; метастази в паренхіму печінки класифікують як стадію IV/М1. Плевральний випіт має бути підтверджений цитологічно.

Особливі випадки: пограничні пухлини

Пограничні пухлини яйників, або пухлини низької злоякісності, також розвиваються з епітеліальних клітин, які розміщені на поверхні яйників. Незважаючи на те що пограничні пухлини мають певні ознаки злоякісності, зокрема злоякісні гістологічні ознаки і здатність до неспинної проліферації, вони переважно перебігають доброякісно. Однією з характерних особливостей пограничних пухлин є відсутність здатності до вростання у строму яйників. Пограничні пухлини становлять від 10 до 15% епітеліальних пухлин яйників. У США щороку виявляють пограничні пухлини у близько 3000 жінок. Ці пухлини можуть розвиватися в жінок будь-якого віку, однак вони переважно трапляються в молодшому віці порівняно з епітеліальним раком яйників. На момент встановлення діагнозу приблизно 20% пограничних пухлин поширені за межі яйників і утворюють перитонеальні імплантаційні метастази, однак, на відміну від імплантатів раку яйників, ці метастази неінвазивні, тобто пухлинні клітини не вростають у довколишні тканини. Однак у менше ніж 5% пограничних пухлин можна виявити інвазивні імплантаційні метастази, які проростають за межі поверхневого шару очеревини. Пограничні пухлини з так званими інвазивними імплантатами поводяться агресивніше, ніж пограничні пухлини без таких імплантатів. Хірургічний метод є основним у лікуванні пацієнток з пограничними пухлинами яйників. У пацієнток з пограничними пухлинами з ознаками агресивності, такими як інвазивні імплантати або швидкий розвиток рецидиву після операції, можна застосовувати хіміотерапію.

ЛІКУВАННЯ

Хірургічний метод

Ранні стадії захворювання. У пацієнток з раком яйників, що очевидно обмежений порожниною таза, слід обов’язково виконувати всі маніпуляції для оцінки точного поширення хвороби на момент встановлення діагнозу. Враховуючи можливі шляхи поширення пухлини, слід видалити всі пухлинні вузли і зробити змиви з очеревини, біопсію очеревини з різних місць черевної порожнини та оцінити стан здухвинних і парааортальних лімфатичних вузлів. Неадекватне хірургічне встановлення стадії може призвести до неадекватного післяопераційного лікування, що в кінцевому результаті погіршує прогноз у таких пацієнток.

Янг і співавт. (Young et al.) здійснили систематичну переоцінку стадії у 100 пацієнток, скерованих з діагнозом раку яйників “ранньої стадії” (IA–IIB). У 31 (31%) зі 100 пацієнток справжня стадія виявилося вищою, й у 23 (77%) із 31 пацієнтки була III стадія раку. Локалізаціями невізуальних вогнищ раку найчастіше є очеревина таза, асцитична рідина, інші тканини таза, парааортальні лімфатичні вузли та діафрагма. Автори зазначили, що початкове встановлення стадії при клінічному обстеженні пацієнток із раннім раком яйників часто неповне і неадекватне.

Недавно у двох великих рандомізованих дослідженнях було продемонстровано, що ад’ювантне лікування поліпшує виживання пацієнток з раком яйників I стадії, в яких стадію хвороби було встановлено неадекватно, однак воно не мало ефекту в пацієнток з “оптимальним” встановленням стадії. Мало того, у контрольній групі автори спостерігали переваги у виживанні пацієнток з оптимальним встановленням стадії. Ці результати свідчать, що в певної частки пацієнток з ранньою стадією хвороби при виконанні комплексу діагностичних маніпуляцій стадія виявилась би вищою. Крім того, вони демонструють користь адекватного встановлення стадії і найліпший метод лікування пацієнток з орієнтовно ранньою стадією хвороби. Згідно з цими даними, доцільно здійснювати переоцінку стадії при неадекватному первинному встановленні стадії, особливо в пацієнток, які не потребують хіміотерапії при локалізації пухлини лише в яйнику (стадія IA, високий ступінь диференціації). Отже, ми індивідуально плануємо лікування на основі обсягу виконаної операції, результатів променевих методів обстеження, наявних патогістологічних даних і стану здоров’я пацієнток. Базуючись на цих факторах, рекомендують ад’ювантну хіміотерапію або переоцінку стадії. При застосуванні лише хіміотерапії ми переважно рекомендуємо 6 циклів замість 3 у пацієнток із повноцінно встановленою ранньою стадією раку яйників.

Потребу оцінки статусу лімфатичних вузлів під час первинного хірургічного втручання при ранньому раку яйників недавно досліджували на матеріалі пацієнток, які були проліковані у Клініці Мейо в 1994–2002 роках. Ізольоване залучення тазових лімфатичних вузлів спостерігали у 27,5% пацієнток, парааортальних вузлів — у 33,5% пацієнток і одночасно обох цих груп лімфовузлів — у 33,5% (крім того, у 5,5% пацієнток були залучені пахвинні лімфатичні вузли). Ці результати не підтверджують правильність практики уникнення парааортальної або тазової лімфаденектомії в пацієнток з очевидним раннім раком яйників, оскільки практично в однакової частки пацієнток були ізольовані метастази в обох локалізаціях.

Інколи в пацієнток виконують неадекватну хірургічну операцію, внаслідок чого в них, імовірно, залишаються вогнища резидуальної пухлини. У пацієнток, в яких не виконують повторну операцію з огляду на більшу можливість ускладнень (вища частота інфекції, крововтрати і ранових ускладнень), ми інколи виконуємо лапаротомію для переоцінки стадії. Такий підхід дає змогу відразу застосувати хіміотерапію протягом періоду ранньої реабілітації і зменшує частоту післяопераційних ускладнень. Повторну операцію можна виконати після трьох циклів хіміотерапії. Такий підхід суто індивідуальний і відрізняється за своєю метою від відстроченої циторедукції в пацієнток з нерезектабельним раком яйників.

Поширені стадії захворювання. Циторедуктивна хірургія є основою первинного лікування пацієнток із поширеним раком яйників. Після переломного дослідження Гріффітса (Grіffiths) в 1975 році, результати якого чітко продемонстрували обернену кореляцію між діаметром резидуальних пухлин і виживанням пацієнток, масу залишкової пухлини після первинної операції вважають найважливішим прогностичним фактором, що має вплив на виживання пацієнток із поширеною стадією хвороби. Фактично всі ретроспективні і проспективні дослідження підтвердили, що обсяг циторедуктивної операції і маса залишкової пухлини після первинної операції є найважливішим прогностичним фактором виживання пацієнток із поширеним раком яйників, що засвідчив метааналіз Брістова і співавторів (Bristow et al.).

Оптимальною циторедукцією при поширеному раку яйників вважають видалення всіх пухлинних вузлів більше 1 см в діаметрі. Однак у низці досліджень було продемонстровано, що в багатьох жінок із раком яйників не виконують оптимальну операцію. Локалізаціями, які не дали змоги виконати оптимальну циторедукцію, найчастіше є діафрагма, кишки і ворота печінки. У дослідженнях було чітко продемонстровано, що спеціалізовані хірурги й онкогінекологи з більшою ймовірністю можуть виконати оптимальну операцію при раку яйників, тому більшість професійних товариств рекомендують скеровувати пацієнток до онкогінекологів для виконання первинної хірургічної операції.

У недавньому огляді хірургічного лікування 3067 пацієнток із раком яйників віком 65 років і більше засвідчено, що 1377 (45%) отримали лікування в загального гінеколога, 1017 (33%) — в онкогінеколога і 637 (22%) — у загального хірурга. Лімфаденектомію з метою встановлення стадії при очевидно ранньому захворюванні було виконано онкогінекологом у 60% пацієнток на противагу 16% при лікуванні в загального хірурга і 36% — у загального гінеколога. Аналогічно циторедуктивні операції частіше виконували спеціалізовані хірурги.

Частим виправданням проти виконання агресивної хірургічної операції є гіпотеза про те, що первинна поширеність захворювання корелює з агресивністю біології пухлини, і це в кінцевому результаті визначає результат лікування, незалежно від маси резидуальної пухлини наприкінці хірургічної операції. З метою вивчення значення агресивного хірургічного лікування на виживання пацієнток з поширеним раком яйників було виконано ретроспективний аналіз лікування 194 пацієнток з поширеним раком яйників у Клініці Мейо в період від січня 1994 по грудень 1998 року. Основними результатами цього аналізу були такі: 1) маса резидуальної пухлини наприкінці операції — єдиний незалежний прогностичний фактор лікування пацієнток із раком яйників IIIc стадії (рисунок 1); 2) радикальна операція і резидуальна пухлина незалежно впливають на виживання пацієнток із клінічно найбільш агресивним раком на початку хірургічного лікування; 3) у пацієнток із оптимальною циторедукцією (резидуальні пухлини <1 см) виживання було однакове, незалежно від радикальності операції (рисунок 2). Таким чином, зведення до мінімуму маси резидуальної пухлини шляхом агресивної циторедукції дає користь пацієнткам, особливо за наявності карциноматозу.

img 1
img 2

Радикальні операції. У лікуванні поширеного раку яйників описано низку хірургічних операцій, включно з резекцією кишки, спленектомією, резекцією діафрагми і печінки із задовільною частотою ускладнень. У пацієнток із локалізацією пухлини в дугласовому просторі резекція сигмоподібної і прямої кишки була асоційована з ліпшим виживанням пацієнток. Подібні результати з користю для пацієнток були продемонстровані при виконанні резекцій печінки і спленектомії при первинній або вторинній циторедуктивній операції.

Відстрочена (інтервальна) циторедукція: інший підхід? Відстроченою циторедукцією називають операції, які виконують після курсу індукційної (неоад’ювантної) хіміотерапії, переважно після 2–3 циклів хіміотерапії. Первинною метою такої операції є зменшення маси резидуальної пухлини і, відповідно, збільшення ймовірності повної відповіді на хіміотерапію. Неоад’ювантну хіміотерапію і відстрочену циторедуктивну операцію переважно пропонують виконувати в пацієнток із високим ризиком періопераційних ускладнень на момент встановлення первинного діагнозу. Багато клініцистів і медичних центрів вже почали застосовувати такий альтернативний підхід до лікування, навіть незважаючи на те що точну роль неоад’ювантної хіміотерапії при поширеному епітеліальному раку яйників ще не з’ясовано. Таку операцію можна виконувати після субоптимальної спроби циторедукції і подальших 2–3 циклів хіміотерапії на основі препаратів платини. Роль відстроченої циторедукції в такій клінічній ситуації вивчали у 2 великих проспективних дослідженнях, здійснених Європейською організацією з дослідження і лікування раку (EORTC) і Групою онкологічної гінекології (GOG). В обох дослідженнях було продемонстровано, що відстрочена циторедуктивна операція поліпшує виживання пацієнток, в яких було виконано субоптимальну первинну циторедуктивну операцію. Цікаво, що відстрочена циторедукція не дає користі пацієнткам, в яких онкогінеколог відразу виконав максимальну циторедукцію під час першої операції. Загалом найвідповіднішими кандидатами для неоад’ювантного підходу є пацієнтки, чий загальний стан не дає змоги перенести тривалу хірургічну операцію, або пацієнтки, в яких недавно було виконано субоптимальну циторедукцію. У цих пацієнток циторедукція з хіміотерапією може поліпшити загальний стан і дати змогу виконати повну хірургічну операцію.

Хірургічна “резектабельність”: чи можна її передбачити? Під час проведення низки досліджень були спроби розробити моделі прогнозування того, в яких пацієнток найімовірніше можна буде виконати оптимальну циторедукцію, з застосуванням прогностичних факторів результатів хірургічного лікування, таких як поширеність хвороби за даними променевих методів обстежень, об’єму асциту, рівня СА-125 в сироватці або експресії генів. Прогностична точність у таких дослідженнях становила від 67 до 94%, і тому не відомо, чи залежали результати від популяції пацієнток, чи від дослідницького центру. Навіть у центрах з агресивною хірургічною тактикою аналіз результатів лікування засвідчив, що частота оптимальної циторедукції при поширеному раку яйників різна і залежить від оперуючого хірурга.

Вторинна циторедукція. Первинну циторедуктивну операцію вважають основою первинного лікування пацієнток з поширеним захворюванням, натомість роль такого агресивного хірургічного підходу в пацієнток із рецидивом пухлини є дискусійним питанням. У кількох дослідженнях було продемонстровано цінність повної хірургічної резекції при вторинній циторедукції з приводу рецидиву хвороби в дібраних пацієнток. Оскільки всі ці дослідження були ретроспективними і нерандомізованими, упередженість добору суттєво позначилися на їхніх результатах. Низка факторів корелює з добрим прогнозом після вторинної циторедуктивної операції: довгий безрецидивний період, кількість пухлинних вузлів на момент виявлення рецидиву, менша маса резидуальної пухлини після первинної операції, добра відповідь на першу лінію хіміотерапії на основі препаратів платини і менший розмір максимальної рецидивної пухлини. У недавніх дослідженнях робили спроби ідентифікувати ідеальних кандидатів для виконання вторинної операції. Онда і співавт. (Onda et al.) запропонували, що ідеальними кандидатами для другої операції є пацієнтки, які мають три з чотирьох таких факторів на момент виявлення рецидиву: 1) безрецидивний інтервал тривалістю більше 12 місяців; 2) відсутність метастазів у печінці; 3) солітарна пухлина; 4) розмір пухлини менше 6 см. Критеріями виключення були: 1) вік 75 років або більше на момент виявлення рецидиву; 2) показник загального стану 3 або 4; 3) прогресування хвороби на фоні передопераційної хіміотерапії, якщо її застосовували. Салані і співавт. (Salani et al.) вважають, що найліпшими кандидатами для вторинної циторедукції є пацієнтки з 1 або 2 локалізаціями рецидиву й інтервал від встановлення діагнозу до розвитку рецидиву 18 місяців або більше. У більшості таких дібраних пацієнток вдалося виконати вторинну циторедукцію з суттєвою користю для виживання.

Операції зі збереженням плідності. Над виконанням консервативної хірургічної операції можна розмірковувати у двох груп пацієнток молодого віку з епітеліальним раком яйників. Пограничні пухлини яйників часто виявляють випадково після оофоректомії або видалення кісти яйника. Частота рецидиву після консервативного підходу дуже низька (3–6%), що свідчить про недоцільність повторного визначення стадії після неповної первинної операції. Однак у двох великих дослідженнях було засвідчено, що частота рецидивів була вищою при консервативному лікуванні порівняно з пацієнтками, в яких було виконано гістеректомію і ДСО. Натомість не було виявлено різниці в загальному виживанні. Таким чином, оскільки результати лікування пацієнток з встановленою і невстановленою стадією подібні, виконувати ретельне хірургічне встановлення стадії після отримання патогістологічного заключення пограничної пухлини недоцільно.

Консервативний підхід також можна пропонувати пацієнткам молодого віку з інвазивним раком яйників, що макроскопово обмежений одним яйником. Цим пацієнткам можна пропонувати виконання односторонньої сальпінго-оофоректомії з повноцінним встановленням стадії, включно з біопсією очеревини і забором тазових і парааортальних лімфатичних вузлів до рівня ниркових судин з обох боків. Частота рецидивів і загальне виживання фактично не відрізняються в пацієнток після консервативного лікування і пацієнток, в яких було виконано агресивнішу хірургічну операцію. Також є повідомлення про вагітності після операцій зі збереженням плідності.

Закінчення у наступному числі журналу

Підготував Роман Шиян