Консенсус щодо медикаментозного лікування
раку товстої кишки

Скорочений виклад

G. Kornek, W. Scheithauer, R. Anghel et al.
Memo (2008), vol. 1:79-90

Вступ

Колоректальний рак (КРР) стоїть на третьому місці за смертністю від раку, щороку діагностують понад один мільйон нових випадків захворювання і реєструють 500 000 випадків смерті від цієї хвороби. Підхід до лікування пацієнтів із колоректальним раком залежить від стадії хвороби і поширеності раку. Більшість пацієнтів з КРР I і II стадії можна вилікувати хірургічним методом, однак у певної групи пацієнтів з II стадією хвороби спостерігають користь від застосування ад’ювантного лікування. Стандартом лікування раку товстої кишки III стадії є хірургічна операція з подальшою ад’ювантною хіміотерапією, натомість у пацієнтів з наявністю віддалених метастазів (IV стадія) методом вибору лікування переважно є системна хіміотерапія, яку в ідеальному випадку поєднують з таргетними препаратами, з вторинним хірургічним лікуванням у дібраних пацієнтів. У США показники 5-річного виживання пацієнтів становлять 93,2, 82,5 і 59,5% при відповідно I, II і III стадії раку порівняно з 8,1% в пацієнтів з раком IV стадії.

Раніше стандартом лікування пацієнтів з метастатичним КРР (мКРР) була системна хіміотерапія на основі 5-фторурацилу (5-ФУ). Результати метааналізу засвідчили, що додавання лейковорину (ЛВ) до 5-ФУ збільшує частоту об’єктивної відповіді з 11 до 21%, і медіану виживання — з 10,5 до 11,7 місяців. Перелом у лікуванні стався тоді, коли було продемонстровано, що застосування іринотекану або оксаліплатину в комбінації зі стандартною схемою 5-ФУ/ЛВ має переваги над схемою 5-ФУ/ЛВ за показниками частоти відповіді (ЧВ) і часу до прогресування (ЧДП), а в разі застосування іринотекану також і за показником загального виживання (ЗВ). Подальший прогрес протягом останніх 10 років привів до суттєвої зміни клінічної практики з появою шести нових хіміопрепаратів або таргетних препаратів (іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, урацил/тегафур (UFT), цетуксимаб і бевацизумаб) у системному лікуванні мКРР. У клінічних дослідженнях з застосуванням сучасних схем лікування першої лінії переважно вдається досягти ЧВ від 35% до > 60% і медіани виживання ≥ 20 місяців у пацієнтів з метастатичним раком, і в деяких публікаціях повідомляють про ще довшу медіану виживання після першої лінії таргетних препаратів, комбінацій трьох цитотоксичних препаратів і вторинної резекції печінки.

Нині іринотекан або оксаліплатин у комбінації з фторпіримідинами є стандартом першої лінії лікування пацієнтів з мКРР, однак тривають суперечки щодо того, яка з цих двох схем має бути основою для комбінації з різними біологічними препаратами і яке місце має посідати комбінація трьох цитотоксичних препаратів у стратегії лікування пацієнтів. Затвердження комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ЛВ в ад’ювантному лікуванні ще більше ускладнило ситуацію. Метою цього документа є з’ясування деяких з цих питань і формулювання консенсусних рекомендацій щодо комбінацій препаратів і послідовностей їх застосування
в системній терапії в різних клінічних ситуаціях не лише в “високоякісних центрах”, а й у регіональних онкологічних центрах Центральної Європи.

Формулювання консенсусу

Склад експертної групи

Експертна група складались з клініцистів з Австрії, Бельгії, Чеської Республіки, Німеччини, Угорщини, Італії, Румунії, Словаччини, Словенії, Іспанії і Великобританії, які спеціалізувались у галузях хіміотерапії, клінічної онкології, хірургії і дерматології та мали досвід у лікуванні пацієнтів з колоректальним раком.

Джерела даних

Усі доповіді базувались на недавно опублікованих літературних джерелах і на даних, що були представлені на щорічному конгресі ASCO 2007 року, Світовому конгресі щодо лікуваня пухлин травного каналу (WCGIC) у Барселоні у 2007 році і конгресі ECCO-14 2007 року; вони були оновлені з урахуванням даних з конгресу ASCO GI 2008.

Усі члени експертної групи представляли дані щодо конкретної тематики або головували на засіданні. Потім члени експертної групи мали обговорити інформацію після закінчення кожної доповіді і висловити спільну думку. Усі члени групи брали участь у підготовці цієї статті, яку потім періодично переглядали всі експерти.

Ад’ювантне лікування раку ободової кишки

Група експертів прослухала інформацію про те, що ад’ювантна терапія зменшує частоту рецидивів і поліпшує виживання в пацієнтів з раком ободової кишки III стадії, а також про чітку тенденцію до збільшення користі від застосування комбінованих схем лікування (таблиця 1). Докази на користь такого лікування менш переконливі для пацієнтів з II стадією хвороби, однак нині накопичено все більше даних про те, що в окремої групи пацієнтів з несприятливими прогностичними факторами можна спостерігати користь від такого лікування.

Раніше було засвідчено, що болюсна схема 5-ФУ/ЛВ (схема Клініки Мейо) ефективніша від комбінації 5-ФУ/левамізол в ад’ювантному лікуванні, і донедавна застосування схеми 5-ФУ/ЛВ (переважно з болюсним методом введення 5-ФУ) протягом 6–8 місяців було стандартом лікування. У дослідженнях було продемонстровано відсутність різниці в ефективності при введенні препаратів щотижня або раз на місяць. Незважаючи на поширене застосування болюсної схеми 5-ФУ/ЛВ в ад’ювантному лікуванні, крапельне внутрішньовенне введення препарату виявилось однаково ефективним з суттєво меншою частотою токсичних ефектів.

У 2008 році у стратегії лікування стався прогрес від спостереження до застосування перорального фторпіримідину капецитабіну (дослідження Х-АСТ) і комбінованих схем лікування (дослідження MOSAIC, NSABP C-07 і PETACC-3), в яких комбіновані схеми з оксаліплатином засвідчили ліпшу ефективність порівняно зі схемами з іринотеканом в ад’ювантному лікуванні (таблиця 1).

Рандомізоване відкрите дослідження Х-АСТ було сплановане з метою порівняння ад’ювантного застосування капецитабіну і схеми 5-ФУ/ЛВ (схема Клініки Мейо) в ад’ювантному лікуванні пацієнтів з раком ободової кишки III стадії. У цілому в дослідження було залучено 1987 пацієнтів, яких було рандомізовано у групу прийому капецитабіну кожні 3 тижні або групу лікування болюсною схемою 5-ФУ/ЛВ кожні 4 тижні. Було засвідчено, що ад’ювантне застосування капецитабіну принаймні однаково ефективне порівняно зі схемою 5-ФУ/ЛВ з суттєво ліпшим безрецидивним виживанням (БРВ) (абсолютна перевага на 4,6%), тенденцією до довшого виживання без захворювання (ВБЗ) (абсолютна перевага на 3,6%) і загального виживання (абсолютна перевага на 3,7%). Крім того, застосування капецитабіну супроводжувалося меншою частотою токсичних ефектів 3–4 ступеня важкості і пізнішим їх проявом, більшою зручністю порівняно зі схемою 5-ФУ/ЛВ, а в Великобританії — економією коштів порівняно з 5-ФУ/ЛВ (5348 євро на одного пацієнта). На основі результатів цього дослідження рекомендували замінити схему 5-ФУ/ЛВ на капецитабін в ад’ювантному лікуванні раку ободової кишки. Ефективність капецитабіну недавно була підтверджена при повторному аналізі результатів дослідження Х-АСТ після медіани спостереження 7 років. Цей аналіз продемонстрував, що капецитабін є принаймні еквівалентним за ефективністю порівняно зі схемою 5-ФУ/ЛВ і характеризується тенденцією до поліпшення 5-річного ЗВ (р = 0,06).

У переломному рандомізованому дослідженні III фази MOSAIC, до участі в якому було залучено 2246 пацієнтів з раком ободової кишки (40% в стадії II; 60% в стадії III), яких рандомізували в группу лікування за схемою 5-ФУ/ЛВ або комбінацією оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ (FOLFOX4), було продемонстровано, що додавання оксаліплатину (в дозі 85 мг/м²) до інфузійної схеми 5-ФУ/ЛВ поліпшує 3-річне ВБЗ з 72,9% при застосуванні лише 5-ФУ/ЛВ до 78,3% (КР: 0,77; р = 0,002). Оновлені результати ефективності з дослідження MOSAIC з медіаною контрольного спостереження шість років, у тому числі показники виживання, були представлені на конгресі ASCO 2007 року. Дані засвідчили, що кінцеві показники ВБЗ при 5-річному контрольному спостереженні не суперечать попереднім результатам цього дослідження (КР: 0,80, р = 0,003) з 5,9-процентною перевагою для схеми FOLFOX-4 і перевагою на 3,8% і 7,5% відповідно для пацієнтів з II і III стадіями захворювання. Перевага в 5-річному виживанні без захворювання становила 7,2% в пацієнтів високого ризику з раком II стадії. Однак при контрольному спостереженні тривалістю 6 років було засвідчено суттєву перевагу в загальному виживанні в пацієнтів з раком III стадії, але відсутність такої переваги в пацієнтів з раком II стадії (таблиця 2). Цей оновлений аналіз результатів дослідження засвідчує, що, враховуючи частоту розвитку кумулятивної сенсорної нейропатії при застосуванні оксаліплатину (яка переважно є тимчасовою, однак може тривати кілька років), хіміотерапію за схемою FOLFOX слід застосовувати в ад’ювантному лікуванні лише пацієнтів з III стадією раку і пацієнтів високого ризику з II стадією раку ободової кишки.

У рандомізованому дослідженні NSABP C-07 з залученням пацієнтів з II і III стадіями раку ободової кишки, які отримували лікування 5-ФУ/ЛВ за схемою Roswell Park (3 цикли 8-тижневого лікування) з введенням оксаліплатину в дозі 85 мг/м² на 1, 3 і 5 тижнях (схема FLOX) або без нього, також було отримано підтвердження ефективності застосування ад’ювантних схем хіміотерапії з оксаліплатином (таблиця 1). Однак побічні ефекти лікування, такі як пронос і мієлосупресія, були більш виражені, ніж у дослідженні MOSAIC.

Роль іринотекану в ад’ювантному лікуванні виявилась незначною у трьох рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з раком ободової кишки III стадії: дослідженні GALGB з застосуванням американської схеми IFL, дослідженні ACCORD 2 в пацієнтів високого ризику з III стадією хвороби і дослідженні PETACC-3 з застосуванням схеми Douillard FOLFIRI. В останньому дослідженні, в якому 3005 пацієнтів з раком ободової кишки II і III стадій були рандомізовані в групу лікування за схемою 5-ФУ/ЛВ (5-ФУЛВ2) або групу застосування схеми іринотекан/5-ФУ/ЛВ, не було продемонстровано статистично сутєвої переваги при застосуванні іринотекану при аналізі первинного кінцевого результату — 3-річного виживання без захворювання. Унаслідок цього схеми з іринотеканом не рекомендують застосовувати в ад’ювантному лікуванні.

Однак при врахуванні результатів дослідження MOSAIC залишається нез’ясованим питання, чи потребують пацієнти з раком II стадії застосування ад’ювантного лікування. Загалом докази з низки метааналізів і клінічних досліджень у пацієнтів з раком ободової кишки II стадії, які отримували 5-ФУ/ЛВ, засвідчують, що користь від такого лікування в цій групі пацієнтів принаймні дуже незначна. Лише в дослідженні QUASAR, яке було найбільшим з усіх досліджень, було продемонстровано статистично суттєву користь від лікування. Отже, у пацієнтів з раком II стадії не рекомендують рутинно застосовувати ад’ювантну хіміотерапію. Однак ад’ювантну хіміотерапію можна рекомендувати пацієнтам з II стадією раку і поганими прогностичними ознаками, наприклад стадією первинної пухлини Т4 і низькою диференціацією пухлини, неадекватним дослідженням регіонарних лімфатичних вузлів (≤12), перитуморальною інвазією в лімфатичні судини, невідомим станом країв видаленого при операції препарату і непрохідністю або перфорацією на момент виконання хірургічної операції, що ґрунтується на результатах дослідження MOSAIC. Отже, в пацієнтів з II стадією хвороби рішення щодо застосування ад’ювантної терапії слід приймати після обговорення з пацієнтом таких питань: (а) наявних доказів на підтримку лікування; (б) очікуваної частоти ускладнень при лікуванні; (в) наявності прогностичних ознак високого ризику; (г) бажання пацієнта. Однак увагу експертів було звернуто на те, що при порівнянні переваг лікування з його ризиком слід пам’ятати, що в майбутньому буде відбуватися прогрес в ад’ювантному лікуванні. Він полягатиме у використанні переваг перорального прийому препаратів-попередників 5-ФУ в комбінованих схемах лікування, як було продемонстровано в дослідженні XELOXA, оптимізації тривалості ад’ювантної терапії, що вивчають в Італійському і Британському дослідженнях з застосуванням хіміотерапії за схемою FOLFOX протягом 3 або 6 місяців, і в поєднанні найефективніших схем хіміотерапії з біологічними препаратами (бевацизумаб, цетуксимаб) (таблиця 3).

Консенсусні рекомендації

Група експертів рекомендувала:

(1) Клініцистам слід застосовувати схеми лікування з оксаліплатином вибірково в пацієнтів з III стадією раку і пацієнтів високого ризику з II стадією раку, а в пацієнтів з II стадією хвороби і низьким ризиком можна застосувати монотерапію фторпіримідинами, наприклад капецитабіном, незважаючи на те що цей препарат не затверджений для застосування в такій клінічній ситуації.

(2) Хірургічну операцію і патогістологічний висновок необхідно описувати детально, щоб онкологи могли прийняти обґрунтоване рішення щодо вибору лікування, і особливу увагу слід звертати на кількість досліджених/залучених лімфатичних вузлів й інші фактори поганого ризику, як уже було зазначено вище.

Лікування поширених стадій хвороби

Системна хіміотерапія — основний метод лікування пацієнтів з мКРР. Мету системного лікування можна розділити за трьома основними категоріями, наведеними нижче, які, у свою чергу, можна зарахувати до певних груп пацієнтів і додатково індивідуалізувати для конкретних клінічних ситуацій. Група експертів виділила такі основні цілі лікування:

(1) Потенційне вилікування:

• Періопераційна хіміотерапія для виконання резекції первинно резектабельних метастазів;
• Передопераційна (неоад’ювантна) хіміотерапія для перетворення первинно нерезектабельних метастазів, переважно в печінці, на резектабельні метастази.

(2) Полегшення симптомів:

• Зменшення маси пухлини з відповідним поліпшенням якості життя пацієнтів;

(3) Збільшення виживання:

• Сповільнення росту пухлини.

Нині є багато схем системного лікування мКРР (таблиця 4), і загалом відомо, що комбінована терапія першої лінії з інфузією 5-ФУ/ЛВ з іринотеканом або оксаліплатином може дати змогу досягти медіани виживання тривалістю понад 20 місяців. Також відомо, що, ймовірно, немає різниці в ефективності між цими двома комбінованими схемами, однак вони відрізняються за своїм профілем токсичності: комбіновані схеми з іринотеканом асоційовані з більшою частотою розвитку важкого проносу і облисіння. Найбільш важливими з клінічної точки зору побічними ефектами оксаліплатину є сенсорна нейропатія, яка розвивається з високою частотою після досягнення сукупної дози 700 мг/м². Це, у свою чергу, впливає на тривалість застосування схем з оксаліплатином, і це привело до вивчення доцільності стратегії „припинення — відновлення” введення препарату.

У 2008 році лікарі почали ще більше враховувати стратегічні аспекти лікування, і нині прийнято, що максимальна кількість пацієнтів повинні мати шанс отримати три стандартні цитотоксичні препарати, а саме фторпіримідини, іринотекан і оксаліплатин протягом усього періоду лікування. Протягом минулих років лікарі знайшли ліпші способи застосування всіх трьох препаратів з відповідним поліпшенням виживання (таблиця 5). Зокрема, на основі моделі Grothey і даних з досліджень FOCUS і COIN, стратегія застосування всіх трьох активних препаратів у пацієнтів з поширеним КРР має більше значення, ніж застосування іринотекану і оксаліплатину в лікуванні першої лінії. Однак слід зазначити, що пацієнти, які отримували іринотекан і оксаліплатин у першій лінії лікування, мають більші шанси отримати всі три цитотоксичні препарати протягом усього періоду лікування. Вибір першої лінії лікування слід робити з метою збільшення до максимуму кількості пацієнтів, які отримуватимуть другу лінію лікування.

Усе більша роль біологічних препаратів

Нині популярною стратегією є починати лікування з комбінації іринотекан/5-ФУ/ЛВ (FOLFIRI) або FOLFOX ± біологічний препарат і вводити другий препарат (оксаліплатин або іринотекан) ± біологічний препарат у разі невдачі першої лінії лікування. Бевацизумаб, який є моноклональним антитілом проти судинного ендотеліального фактору росту (СЕФР), офіційно затверджений для застосування в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідинів у першій лінії лікування в США, однак лише в комбінації з фторпіримідинами і іринотеканом в ЄС. Бевацизумаб також затверджений для застосування в поєднанні з FOLFOX4 у другій лінії лікування мКРР в США (згідно з рішенням FDA).

У дослідженнях II/III було засвідчено, що додавання бевацизумабу до першої лінії хіміотерапії на основі 5-ФУ чи комбінації іринотекан/5-ФУ/ЛВ поліпшує ЗВ, виживання без прогресування хвороби (ВБП) і частоту розвитку рецидиву, порівняно з лише хіміотерапією. Зокрема, в дослідженні III фази Гурвітза з застосуванням бевацизумабу в поєднанні з хіміотерапією за схемою іринотекан/5-ФУ/ЛВ було отримано принципові докази користі додавання моноклонального антитіла до стандартних схем хіміотерапії в лікування мКРР. Недавно було опубліковано дані міжнародного рандомізованого дослідження III фази NO16966, яке засвідчило, що додавання бевацизумабу до хіміотерапії першої лінії за схемою XELOX і FOLFOX суттєво збільшує виживання без прогресування хвороби в пацієнтів з мКРР. Дослідження було заплановане з метою демонстрації не меншої ефективності схеми XELOX порівняно зі схемою FOLFOX. Після публікації даних ключового дослідження III фази з застосуванням бевацизумабу протокол було змінено за факторіальною схемою 2 × 2 з додаванням бевацизумабу або плацебо до кожної зі схем лікування і залученням у цілому 1400 пацієнтів. Виживання без прогресування хвороби, яке було первинним кінцевим результатом дослідження, суттєво збільшилось у групі застосування бевацизумабу в поєднанні з хіміотерапією порівняно з групою застосування плацебо з хіміотерапією (9,4 на противагу 8,0 місяця; КР: 0,83, 97,5% довірчий інтервал [ДІ] від 0,72 до 0,95; р = 0,0023). Медіана виживання також збільшилась, однак різниця не була статистично достовірна (21,3 на противагу 19,9 місяця; КР: 0,89; 97,5% ДІ: 0,76–1,03; р = 0,0769).

Докази другої лінії з кінцевих результатів великого рандомізованого дослідження III фази (E3200) засвідчили, що бевацизумаб суттєво збільшує ВБП (КР: 0,64; медіана ВБП 7,2 на противагу 4,8 місяця) і ЗВ (КР: 0,76, медіана ЗВ 12,9 на противагу 10,8 місяця) при додаванні препарату до схеми FOLFOX порівняно з лише хіміотерапією. Мало того, додавання бевацизумабу не погіршує побічних ефектів хіміотерапії. Найпоширенішими побічними ефектами бевацизумабу є гіпертензія, протеїнурія і кровотечі. Найсерйознішими побічними ефектами є перфорація травного каналу і артеріальна тромбоемболія, однак вони трапляються рідко. Нині тривають дослідження застосування препарату в ад’ювантному лікуванні і в поєднанні з іншими біологічними препаратами.

Також з’являються дані щодо застосування цетуксимабу — моноклонального антитіла, націленого на рецептор епідермального фактору росту (РЕФР), в першій лінії лікування. Нині цетуксимаб зареєстрований у США і Європі для застосування в комбінації з іринотеканом після невдачі лікування іринотеканом, а в США — також як препарату монотерапії після невдачі лікування іринотеканом або в разі резистентності до іринотекану. У перших дослідженнях II фази з застосуванням цетуксимабу в комбінації зі стандартними схемами хіміотерапії першої лінії було засвідчено збільшення ефективності за показниками ЧВ і ВБП, частоти контролю захворювання і ЗВ в низці досліджень. Попередні дані з рандомізованих досліджень лікування першої лінії підтвердили поліпшення ефективності за показниками ЧВ і ВБП. Мало того, в дослідженні II фази було продемонстровано, що ЧВ і ВБП при застосуванні цетуксимабу в комбінації з хіміотерапією за схемою FOLFIRI суттєво більші в пацієнтів з диким типом гена KRAS порівняно з пацієнтами з мутацією гена KRAS. Також доведено протипухлинну активність цетуксимабу в комбінації з іринотеканом після невдачі лікування іринотеканом у пацієнтів з мКРР. Докази отримано в одному дослідженні II фази, одному рандомізованому дослідженні II фази (BOND) та одному великому дослідженні IV фази (MABEL). Клінічна активність цетуксимабу в поєднанні з іринотекном при мКРР також засвідчена у другій лінії лікування після невдачі хіміотерапії за схемою FOLFOX. Цетуксимаб також суттєво збільшує якість життя в комбінації з іринотеканом порівняно з монотерапією іринотеканом у другій лінії лікування і найліпшим симптоматичним лікуванням у дослідженні III фази NСIС-СО.17. Експерти врахували дані щодо панітумумабу — іншого моноклонального антитіла проти РЕФР, і зробили висновок, що дані для цього препарату менш переконливі. Панітумумаб також продемонстрував активність у монотерапії пацієнтів з мКРР з резистентністю до іринотекану, оксаліплатину і фторпіримідинів, і препарат зареєстрований для монотерапії у третій лінії лікування. Ефективність панітумумабу засвідчена тільки в пацієнтів з диким типом гена KRAS. Рандомізоване дослідження III фази PACСE з застосуванням хіміотерапії на основі оксаліплатину плюс бевацизумаб і панітумумаб у першій лінії лікування було припинене у зв’язку з меншими ЗВ і ВБП і побічними ефектами.

Три цитотоксичні препарати

Недавно в італійському дослідженні серед 244 пацієнтів з нелікованим поширеним КРР було продемонстровано, що застосування комбінації трьох препаратів — 5-ФУ/ЛВ, іринотекану і оксаліплатину (FOLFOXIRI) ефективніше порівняно комбінацією двох препаратів (FOLFIRI) не лише за показниками ефективності (ЧВ, ВБП і ЗВ), а й показниками вторинної резектабельності в пацієнтів з лише метастазами в печінку. Лікувальний потенціал такої потрійної комбінації очевидний, однак ці дані потребують підтвердження з урахуванням опублікованого раніше грецького дослідження, в якому застосовували іншу схему дозування комбінації FOLFOXIRI. Альтернативою одночасному застосуванню всіх трьох цитотоксичних препаратів є лікування комбінацією двох препаратів у поєднанні з біологічним препаратом (таблиця 6), щодо якої нині є чіткіші докази. При прийнятті такого рішення важливо також враховувати методи лікування другої лінії. Нині найліпша частота відповіді у другій лінії лікування отримана при застосуванні іринотекану з таргетними препаратами (після невдачі схеми FOLFOX) або схеми FOLFOX з таргетними препаратами (після невдачі іринотекану).

Еексперти дійшли одностайної думки, що біологічні препарати збільшують ефективність при застосуванні під час курсу лікування хвороби, і тому їх слід якомога раніше поєднувати зі звичайними комбінаціями препаратів. Група експертів також рекомендувала застосовувати біологічні препарати частіше, ніж це нині роблять в Європі. Також було зазначено, що поєднання цетуксимабу з хіміотерапією стає новим методом вибору в лікуванні першої лінії. З великим інтересом очікують результати досліджень з застосуванням комбінації двох біологічних препаратів і поєднання трьох цитотоксичних препаратів з біологічними препаратами, які можуть чіткіше визначити оптимальну стратегію хіміотерапії першої і другої лінії.

Стратегія лікування пацієнтів

Протягом останніх років наш підхід до лікування пацієнтів змінився від застосування стандартизованих ліній терапії для всіх пацієнтів до більш стратегічного підходу з індивідуалізацією лікування відповідно до клінічної ситуації (категорії пацієнтів). Після того як ми з’ясували, які методи лікування дають змогу отримати найліпші результати (див. вище в тексті), залишається знайти найліпшу послідовність і стратегію лікування в конкретній клінічній ситуації. Нині відомо, що не лише КРР є гетерогенним захворюванням, є також різні популяції пацієнтів, що потребують застосування різних підходів до лікування. Експерти зазначили, що нині клініцисти лікують три окремі популяції пацієнтів (таблиця 7), однак оптимізація лікування не завжди дорівнює максималізації лікування.

В 1 групі пацієнтів (таблиця 7) очевидним вибором лікування є найактивніша схема лікування, а саме комбінація двох препаратів (FOLFOX або FOLFIRI) з біологічним препаратом або комбінація трьох препаратів (FOLFOXIRI), і метою такого лікування є досягнення високої ЧВ і збільшення можливості виконання резекції. У 2 групі пацієнтів стратегія лікування також полягає в застосуванні найактивнішої схеми хіміотерапії залежно від характеристик пацієнта, і методами вибору є комбінації трьох цитотоксичних препаратів і комбінації двох цитотоксичних препаратів і біологічного препарату. Якщо цетуксимаб буде зареєстрований для лікування першої лінії¹ (як і слід очікувати), лікарю необхідно буде робити вибір між біологічними препаратами при відсутності порівняльних даних. У третій групі пацієнтів методами вибору є монотерапія або комбіновані схеми, які бажано поєднувати з біологічними препаратами для досягнення ліпшої якості життя.

¹30 травня 2008 року покази для застосування препарату Ербітукс^® (цетуксимаб) в Європейскому Союзі розширені і включають 1-шу лінію терапії метастатичного колоректального раку.

Нові категорії пацієнтів із можливістю вилікування

Приблизно 85% пацієнтів з IV стадією мКРР, яких скеровують у спеціалізовані медичні центри, мають метастази в печінку, які на момент встановлення діагнозу неможливо видалити хірургічним методом.

Неоад’ювантна хіміотерапія є методом вибору в таких пацієнтів, включно з пацієнтами з метастазами в печінку, яких неможливо оптимально видалити хірургічно (група 1 вище в тексті і таблиці 7). За останні 5 років стало відомо, що передопераційна неоад’ювантна комбінована хіміотерапія збільшує частоту повної (R0) резекції, можливість виконання обмеженої гепатектомії, лікування мікрометастазів, тестування чутливості до хіміотерапії та ідентифікації пацієнтів з агресивним захворюванням, в яких хірургічна операція не дасть користі. Було продемонстровано, що застосування 5-ФУ/ЛВ в комбінації з іринотеканом або оксаліплатином дають змогу зменшити розмір метастазів колоректального раку і зробити первинно нерезектабельні метастази резектабельними. Додавання таргетних препаратів і третього цитотоксичного препарату до цих стандартних схем лікування може бути ще ефективнішим у цій клінічній ситуації. Для досягнення максимальної користі та оптимізації лікування пацієнтів з метастазами колоректального раку в печінку пацієнтів слід відразу розподіляти на три групи лікування: группу з резектабельною хворобою, групу з потенційно резектабельною хворобою і групу пацієнтів, в яких хвороба, найімовірніше, не стане резектабельною. У недавньому проспективному дослідженні було засвідчено різницю в результатах після хіміотерапії (CapOx) відповідно до вихідного статусу резектабельності.

Лікування таких пацієнтів слід планувати з залученням хірурга, онколога, радіолога і патогістолога. Хірургічну операцію треба виконувати в центрах, де операції на печінці виконують рутинно. Слід також пам’ятати про ризик патологічних змін у печінці, що можуть призвести до збільшення періопераційних ускладнень. Нині загалом вважають, що якщо хіміотерапія не тривала надто довго і хірургічну операцію виконують рано, то результати хірургічного лікування не відрізняються від результатів у пацієнтів, яким виконували лише хірургічну операцію. У дослідженні EORTC 40 983 застосування шести циклів хіміотерапії FOLFOX4 не призводило до збільшення періопераційної частоти ускладнень. Крім того, деяким проблемам при застосуванні бевацизумабу перед операцією на печінці можна запобігти при відповідному лікуванні.

Нові дані з дослідження EORTC 40983 в пацієнтів з резектабельними метастазами в печінку, яких розподіляли за принципом рандомізації у групи лише хірургічного лікування і хіміотерапії до операції і після неї, засвідчили, що періопераційна хіміотерапія за схемою FOLFOX4 дає змогу отримати абсолютну перевагу у 3-річному ВБП виживанні на 8,1% серед відповідних пацієнтів (р = 0,041). Незважаючи на те, що перевага стала меншою при формальному аналізі за принципом лікувального наміру (7,2%, р = 0,058), ці дані можуть змінити підхід до лікування пацієнтів з резектабельними метастазами в печінку.

Консенсусні рекомендації щодо лікування мКРР

(1) Пацієнтів з мКРР слід лікувати з залученням команди широкого профілю з постійним і регулярним обговоренням тактики.

(2) До кожного пацієнта потрібен індивідуальний підхід.

(3) У пацієнтів з симптомами, спричиненими пухлиною, у пацієнтів з поганим прогнозом, які можуть не стати кандидатами для другої лінії лікування, а також у неоад’ювантному лікуванні слід відразу застосовувати найефективніші комбіновані схеми лікування, які пацієнт може перенести, однак протягом визначеного періоду часу, під час якого слід здійснювати ретельний моніторинг за станом пацієнта. У разі повільного перебігу метастатичної хвороби альтернативним підходом до лікування є послідовне застосування паліативних схем, як було засвідчено в дослідженнях FOCUS і CAIRO.

(4) Резекцію печінки слід виконувати тоді, коли метастази стали резектабельними. Лікар не повинен очікувати найліпшої відповіді. Зокрема, повна відповідь пухлини робить подальше планування лікування надзвичайно важким.

(5) Для запобігання пошкодженню печінки внаслідок хіміотерапії і зменшення частоти періопераційних ускладнень неоад’ювантна хіміотерапія не повинна тривати більше 3–4 місяців до хірургічної резекції.

(6) Після публікації результатів дослідження EPOC EORTC експерти віддали перевагу періопераційній хіміотерапії в пацієнтів з первинно потенційно резектабельними метастазами.

Лікування пацієнтів похилого віку

У країнах Заходу найшвидше збільшується популяція пацієнтів у віці понад 65 років. Це означає, що все більше людей досягають віку, в якому може розвинутися рак. Наслідком цього є не лише очікуване збільшення захворюваності на рак, а й збільшення кількості пацієнтів похилого віку, що потребують спеціального лікування.

Докази з популяційних досліджень чітко продемонстрували, що в пацієнтів похилого віку стадію хвороби часто встановлюють неадекватно, у них виконують менше планових хірургічних операцій і рідше застосовують ад’ювантну хіміотерапію і/або променеву терапію порівняно з пацієнтами молодшого віку. Унаслідок цього у пацієнтів похилого віку діагноз частіше встановлюють в поширеній стадії і, відповідно, хвороба частіше проявляється невідкладними станами. Хірургічне втручання часто не виконують через очікувано більшу частоту післяопераційної смертності і частоту ускладнень. Іншими причинами відмови у призначенні „оптимального лікування” пацієнтам похилого віку є занепокоєння їхнім фізичним і психологічним станом, а також більша ймовірність наявності супутніх захворювань і вікових функціональних змін інших органів, які можуть спричинити проблеми при виконанні хірургічної операції і/або проведенні хіміотерапії. Крім того, пацієнти похилого віку часто мають невелику соціальну і фінансову підтримку. Таке ставлення до лікування пацієнтів похилого віку утримується, незважаючи на свідчення про те, що відносне виживання в пацієнтів похилого віку з КРР дуже подібне до виживання молодших пацієнтів при аналогічному лікуванні. Надзвичайне значення має індивідуалізація лікування в цій групі пацієнтів (> 65 років), і необхідно здійснити спеціальні клінічні дослідження для з’ясування підходів у такій клінічній ситуації.

Чи можемо ми вирішити, які пацієнти похилого віку можуть отримувати хіміотерапію?

Докази свідчать, що пацієнтів похилого віку можна розділити на три групи:

(1) “Фізіологічно молоді” пацієнти похилого віку, які є ліпшими кандидатами для лікування і можуть ліпше перенести побічні ефекти (ПЕ) хіміотерапії.

(2) Пацієнти похилого віку в задовільному загальному стані (ЗС) з незначними супутніми захворюваннями і доброю функцією інших органів. Результати застосування хіміотерапії у таких пацієнтів не відрізняються від результатів в пацієнтів молодшого віку; вони є кандидатами на участь у клінічних дослідженнях і можуть отримувати стандартне лікування.

(3) Ослаблені пацієнти з меншим фізіологічним резервом і високим ризиком небажаних клінічних наслідків (падіння, госпіталізація, тривалий лікарняний догляд, смерть) через наявність геріатричного синдрому і неспроможність виконувати щоденні дії. У таких пацієнтів не слід застосовувати хіміотерапію.

Проблема полягає в тому, що рішення щодо тактики лікування треба приймати в ситуації, коли більшість пацієнтів похилого віку з КРР можна зарахувати до проміжної категорії (ні фізіологічно молоді, ні ослаблені). Ці пацієнти не відповідають строгим критеріям залучення у клінічні дослідження, однак можуть отримувати індивідуалізовану схему хіміотерапії в рутинній клінічній практиці.

Чи має особливості підхід до лікування пацієнтів похилого віку?

Результати досліджень II фази й аналізів даних рандомізованих досліджень засвідчують, що стандартні схеми хіміотерапії (5-ФУ; FOLFOX і схеми з іринотеканом) ефективні і добре переносяться пацієнтами похилого віку з задовільним загальним станом. У сукупному аналізі даних застосування схеми FOLFOX4 у 3746 пацієнтів, серед яких було 614 пацієнтів віком ≥ 70 років, не засвідчено різниці в ефективності (ЧВ, ВБП, ЗВ) і переносимості лікування. Спостерігали мінімальне збільшення частоти розвитку тромбоцитопенії 3–4 ступеня (2% на противагу 5%) і нейтропенії (43% на противагу 49%) у популяції пацієнтів похилого віку. Ці спостереження підтверджені недавніми даними дослідження з застосуванням оксаліплатину в комбінації з капецитабіном. На підтвердження цих даних метааналіз досліджень II–III фаз із застосуванням схем хіміотерапії з 5-ФУ/ЛВ/іринотеканом засвідчив, що схеми з іринотеканом мають переваги над схемою 5-ФУ/ЛВ у всіх вікових групах. Мало того, не спостерігали різниці в ЧВ, ЧДП або ЗВ у пацієнтів у віком ≥ 70 років порівняно з пацієнтами у віці < 70 років, без різниці в частоті важких токсичних ефектів, включно з проносом. Цікаво, що при застосуванні комбінації 5-ФУ/ЛВ у групі пацієнтів похилого віку спостерігали важчу нейтропенію (33,6% на противагу 40,4%; р ≤ 0,05) і стоматит (4,6% на противагу 10%; р ≤ 0,05) (р = 0,03). Дані дослідження BICC-C, а також аналізу лікування пацієнтів із поширеним КРР також продемонстрували відсутність різниці в ефективності і безпеці схем хіміотерапії першої лінії з іринотеканом у пацієнтів похилого і молодого віку.

У двох дослідженнях SEER-Medicare було підтверджено користь ад’ювантної хіміотерапії на основі 5-ФУ в пацієнтів похилого віку. Однак у дослідженні на матеріалі 1722 пацієнтів з III стадією раку ободової кишки, які отримували хіміотерапію на основі 5-ФУ протягом 1–7 місяців, було засвідчено, що похилий вік, неодружений стан і наявність супутніх захворювань асоційовані з застосуванням терапії, яка тривала менше 5 місяців. Понад 30% пацієнтів похилого віку, які почали отримувати хіміотерапію на основі 5-ФУ і прожили як мінімум 8 місяців, передчасно припинили лікування. Важливо зазначити, що смертність серед цих пацієнтів була практично вдвічі більшою від смертності серед пацієнтів, які закінчили 5–7-місячний курс лікування. В аналізі даних програми SEER medicare пацієнти з раком ободової кишки III стадії жіночої статі, розлучені, похилого віку або які були повторно госпіталізовані в лікарню чи жили в певних географічних регіонах, мали меншу ймовірність закінчити курс хіміотерапії порівняно з іншими пацієнтами. Вважають, що ці ознаки є відображенням фізичної слабості, ускладнення лікування і відсутності соціальної або психологічної підтримки, і це підкреслює необхідність урахування цих факторів.

Експерти розглянули також інші питання:

(1) Чи має відрізнятися підхід до лікування в пацієнтів похилого віку?

Загальний стан пацієнта — це важливий прогностичний фактор. Комбінована хіміотерапія має переваги над монотерапією в цій клінічній ситуації, оскільки метою лікування є досягнення максимальної ймовірності розвитку об’єктивної відповіді в умовах, коли не існує лікування другої лінії в разі клінічного погіршення.

(2) Як лікувати токсичні ефекти в ослаблених пацієнтів похилого віку?

В ідеалі слід ретельніше оцінювати стан пацієнтів до початку лікування, щоб виявити супутні захворювання. Наявні докази з досліджень FFCD, FOCUS2 і GERICO свідчать про підтримку тактики початку лікування зі зменшеної дози і збільшення її при відсутності токсичних ефектів. У разі (неочікуваної) поганої переносимості хіміотерапії на основі оксаліплатину слід розмірковувати над застосуванням аналогів платини протягом 2 днів.

(3) Чи існує схема лікування з мінімальною токсичністю і доброю ефективністю?

Інфузія 5-ФУ/ЛВ ефективніша, ніж болюсне введення 5-ФУ/ЛВ, і має ліпший профіль токсичності. Капецитабін є добрим препаратом вибору, якщо починати лікування з меншої дози (100 мг/м²), однак цей препарат протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок. Було засвідчено активність схеми FOLFIRI в пацієнтів віком > 70 років і > 72 років з допустимою токсичністю. Ситуація подібна щодо стандартної схеми FOLFOX. У разі необхідності переносимість лікування можна додатково оптимізувати шляхом фракціонованого введення препаратів і зменшення дози.

Консенсусні рекомендації

Група експертів рекомендувала застосовувати ад’ювантну і паліативну хіміотерапію у фізіологічно молодих пацієнтів похилого віку. Експерти також зазначили, що перед початком лікування слід здійснювати ретельну оцінку стану пацієнтів, включно з геріатричною оцінкою. Лікування слід починати з застосування менших доз із подальшим гнучким ставленням до зміни доз. Обов’язково також здійснювати строгий моніторинг стану пацієнтів з метою раннього початку лікування токсичних ефектів.

Загальні висновки консенсусу

• Інфузія 5-ФУ/ЛВ має переваги над болюсним введенням
• Протягом усього періоду лікування метастатичного раку необхідно застосувати всі активні препарати
• Біологічні препарати поліпшують ЧВ і ВБП
• При частковій відповіді пухлини або резектабельній резидуальній пухлині слід завжди розмірковувати над виконанням хірургічної операції
• Рак ободової кишки / КРР не є однорідним захворюванням

Група експертів зробила одностайний висновок, що біологічні препарати слід додавати до стандартних комбінацій хіміопрепаратів при кожній можливості, і вибір між схемами FOLFIRI, FOLFOX чи FOLFOXIRI слід робити таким чином, щоб максимально збільшити кількість пацієнтів, які отримають лікування другої лінії (“усі активні препарати”) у паліативному лікуванні, і досягти максимальної частоти відповіді при потенційно виліковному захворюванні, коли лікування призначають для полегшення виконання резекцій печінки і легень. Слід чітко розуміти, що лікування має бути індивідуалізоване відповідно до клінічних ситуацій, наведених у таблиці 7.

Підготував Роман Шиян