vademecum

ДОСВІД ЗАСТОСУВАННЯ ЦЕДЕКСУ
В ЛІКУВАННІ НЕУСКЛАДНЕНИХ ІНФЕКЦІЙ
НИЖНІХ СЕЧОВИХ ШЛЯХІВ У ДІТЕЙ

Д. Д. Іванов, С. В. Кушніренко, Т. О. Гороховська, Н. А. Кравченко, Е. М. Мордовец, Н. О. Тихоненко
Міський дитячий нефрологічний центр, Київ

Інфекції сечових шляхів і нирок є найчисленнішою групою у структурі нефрологічних захворювань та посідають друге-третє місце серед інфекцій організму дитини загалом. Вважають, що у віці до 18 років кожна третя дівчинка хоча б раз мала прояви інфекції сечових шляхів, найчастіше — нижніх сечових шляхів.

Інфекція нижніх сечових шляхів включає гострий уретральний синдром та уретрит (тривалістю понад 2 місяці — хронічний) і гострий цистит (понад 3 місяці — хронічний) [1]. Уретральний синдром (в осіб жіночої статі) та уретрит (в осіб чоловічої статі) документується на підставі частих болючих сечовипускань (особливо на початку сечовипускання), дизурії, імперативних (нестерпних) позивів до сечовипускання, бактеріурією 104–105 МТ/мл та нейтрофільною (більше ніж 50% нейтрофілів) лейкоцитурією. У хлопчиків уретральний синдром найчастіше виникає за наявності фімозу, у підлітковому віці — із початком статевих зносин. У дівчаток найчастіше уретральний синдром виникає при вульвовагініті та з початком статевих зносин. На відміну від чоловіків, у дівчаток уретральний синдром протягом кількох годин переходить у цистит.

Цистит діагностується на підставі частих болючих сечовипускань (особливо наприкінці сечовипускання), дизурії, імперативних позивів до сечовипускання, болю внизу живота та бактеріурією понад 105 МТ/мл в середній порції сечі, або 103 МТ/мл і вище при заборі сечі катетером, або будь-якої бактеріурії, визначеної методом надлобкової пункції. Нерідко при циститі спостерігається термінальна еритроцитурія. Наявність клінічних проявів при меншій бактеріурії може свідчити про латентну інфекцію сечових шляхів. Запалення сечового міхура, на відміну від пієлонефриту, як правило, не супроводжується температурою понад 37,2° С. У дітей дошкільного віку цистит трапляється переважно в дівчаток, найбільша частота циститу спостерігається у віці від 15 до 30 років, потім вона знову зменшується.

Головною диференціально-діагностичною ознакою, що відрізняє інфекції верхніх сечових шляхів від нижніх, є наявність загальної реакції організму на запалення (фебрильна температура, інтоксикація, нейтрофільний лейкоцитоз). При ураженні нижніх сечових шляхів, навпаки, наявні лише місцеві реакції на проникнення збудника. Різницю у проявах сечового синдрому наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Диференціальна діагностика
проявів сечового синдрому при інфекції сечових шляхів

Показник сечі

Інфекція нижніх сечових шляхів

Інфекція верхніх сечових шляхів

рН

Слабокисла

Нейтральна або лужна

Нітритний тест

Негативний

Позитивний

Мікропротеїнурія

Відсутня

Наявна

Еритроцитурія

Наявна

Відсутня

Наведені в таблиці 1 ознаки типово характеризують інфекції сечових шляхів. Разом з тим, за наявності масивної лейкоцитурії при циститі може бути виявлена мікропротеїнурія або еритроцитурія — у разі папілярного некрозу при пієлонефриті.

Головним збудником уперше документованої інфекції нижніх сечових шляхів є кишкова паличка, що чутлива до більшості антимікробних препаратів, які впливають на грамнегативну флору. Інші збудники проявляють також високу чутливість до сучасних ліків, насамперед до цефалоспоринів другої-четвертої генерації та захищених пеніцилінів. Найчастіше в лікуванні інфекцій сечових шляхів призначення терапії не базується на посівах сечі, результати яких слід очікувати через 2–5 діб. Тому вибір лікування емпіричний та ґрунтується на застосуванні препаратів широкого спектра, які призначаються по можливості з якнайбільшим інтервалом протягом доби та мають найменші побічні дії. Пріоритетним також є визначення тривалості терапії з бажанням її припинити відразу ж після усунення проявів інфекції.

Сьогодні лікування інфекцій сечових шляхів базується на доказовій медицині. Систематичний огляд кохранівських даних [2] при лікуванні інфекцій нижніх сечових шляхів у дітей свідчить, що короткий (2–4 дні) курс антибактеріальної терапії порівняно з 7–14-денним курсом не має значищих відмінностей у виявленні бактеріурії безпосередньо після лікування та через 1–15 місяців. Також не виявлено суттєвої різниці при застосуванні короткої та тривалої антибактеріальної терапії у формуванні резистентної флори наприкінці лікування та розвитку рецидивів. Таким чином, 2–4-денний курс антибактеріальної терапії такий же ефективний щодо ерадикації збудників нижніх сечових шляхів, як і 7–14-денний. При цьому триваліший курс лікування несе в собі небезпеку частішого розвитку ускладнень від лікування [3]. Аналогічні дані отримано в лікуванні пієлонефриту [4]. Слід зазначити, що тривале застосування антибіотиків зменшує ризик розвитку рецидивів інфекцій сечової системи у дітей [5]. Існує думка, що при пієлонефриті короткі курси антибактеріальної терапії призводять до підвищення ризику рецидивів.

Як зазначено вище, у дітей препаратами вибору неускладнених інфекцій нижніх сечових шляхів є цефалоспорини 2–4 генерації та захищені пеніциліни. Перша генерація цефалоспоринів та незахищені пеніциліни не застосовуються через низьку ефективність, а сульфаметаксозол/триметроприм — через високу частоту резистентної флори. Фторхінолони мають вікові обмеження, макроліди — не утворюють бактерицидної концентрації в сечі, аміноглікозиди і цефалоспорини третьої генерації — не мають пероральних форм. Серед цефалоспоринів третьої генерації привертає увагу цефтибутен (Цедекс, “Шерінг-Плау”), який пропонується виробником у вигляді суспензії та капсул.

Характеристика препарату Цедекс (цефтибутен)

Які переваги цього сучасного перорального цефалоспорину третьої генерації? За рахунок швидкого всмоктування цефтибутен починає діяти вже через 2–3 години після прийому. Цедекс характеризується тривалим періодом напіввиведення і постантибіотичної дії, що дозволяє використовувати його один раз на добу. Препарат має кишковий метаболізм (10% інактивується Вacteroid Fragilis), практично не метаболізується в печінці і тому добре переноситься, не викликає здуття живота та характеризується низькою частотою побічних ефектів. Цедекс менше порівняно із захищеними пеніцилінами руйнується бета-лактамазами, на 90% виводиться нирками, має широкий протимікробний спектр, у тому числі проти основних збудників інфекцій сечових шляхів (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. i Streptococcus). Активність цефтибутену in vitro проти названих мікроорганізмів у два рази вищий, ніж у цефексиму, та значно перевищує цефуроксим [6], тому препарат успішно використовується в лікуванні інфекцій сечових шляхів. Про це свідчать дані закордонних досліджень, що документують бактеріологічне та клінічне одужання у 93% (65–100%) пацієнтів із гострими неускладненими інфекціями сечових шляхів при лікування цефтибутеном протягом 5–9 діб [6]. Дещо гірші результати отримано при лікуванні ускладнених інфекцій сечових шляхів. У порівняльному дослідженні ко-тримаксозолу і цефтибутену в дітей клінічний ефект був однаковий через 5–9 днів, однак бактеріологічна ефективність Цедексу була вища на 10% (98% на противагу 88%, р < 0,02), частота рецидивів не відрізнялась [6].

І насамкінець, Цедекс має нову, дуже зручну пероральну форму у вигляді суспензії, що дозується для дітей вагою до 45 кг (понад 45 кг — одна капсула на добу) із розрахунку одна упаковка на добу.

Вищенаведене спонукало нас до проведення апробації клінічного використання Цедексу в дітей з неускладненими інфекціями нижніх сечових шляхів для оцінки ефективності препарату і можливості подальшого застосування в педіатричній практиці.

Матеріали і методи

Дослідження виконано наприкінці 2005 — на початку 2006 року в Київському міському дитячому нефрологічному центрі при ДКМЛ №1 (керівник проекту — проф. Д. Іванов). Дизайн дослідження мав відкритий проспективний рандомізований характер. Добір пацієнтів проводили методом простої рандомізації. Десять дітей у віці від 2 до 16 років (6 ± 3 роки) із неускладненими інфекціями нижніх сечових шляхів (8 дівчаток, 2 хлопчики) увійшли в дослідження. Клінічний діагноз був представлений у дівчаток циститом (у трьох дебютував із уретрального синдрому), у хлопчиків — уретритом. Усіх пацієнтів жіночої статі оглядав гінеколог. За даними загального дослідження та УЗД ознак пієлонефриту та аномалій органів сечової системи виявлено не було.

Цедекс призначали один раз на добу (із другої доби і до закінчення лікування — на ніч) із розрахунку 9 мг/кг у вигляді суспензії для дітей вагою менше 45 кг та одну капсулу на добу для дітей з масою тіла понад 45 кг (1 упаковка на курс лікування). Першу дозу пацієнти приймали якнайскоріше після встановлення діагнозу. Починаючи з другої доби, препарат рекомендували приймати на ніч для забезпечення високої концентрації в сечовому міхурі, коли тривалий час не відбувається випорожнення. Але період між першим і наступним прийомом препарату не перевищував 28 годин. Лікування тривало 3–5 днів. За необхідності діти отримували симптоматичну терапію.

Результати ефективності Цедексу оцінювали за усуненням клінічних проявів уретриту/циститу та ерадикацією уропатогену, що визначалося результатами посіву сечі після відміни препарату. Тривалість катамнестичного спостереження для визначення ризику розвитку рецидиву захворювання становила 3 місяці.

Результати дослідження та їх обговорення

Результати клінічної і бактеріологічної активності Цедексу наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Безпосередні результати терапії Цедексом нижніх сечових шляхів

Ефект/критерій

Клінічна ефективність

Ерадикація уропатогену

Усунення лейкоцитурії

Позитивний

10

9

10

Негативний

0

1

0

Як випливає з таблиці 2, безпосередній ефект в усуненні клінічних і лабораторних проявів уретриту/циститу спостерігали абсолютно в усіх пацієнтів (100% клініко-лабораторна ефективність). В однієї дитини за відсутності будь-яких проявів захворювання в контрольному посіві сечі виявленою бактеріурію умовно патогенного штаму в недіагностичному титрі. Ця бактеріурія не збігалася з дебютним виявленням мікроба в посіві сечі та потребувала додаткового лікування. Разом з тим відомо, що наявність будь-якої бактеріурії є фактором ризику рецидиву інфекції сечових шляхів та пієлонефриту за наявності рефлюксу.

При спостереженні протягом 3-х місяців за групою пацієнтів в однієї дівчини розвинувся рецидив циститу. Її поглиблене обстеження дозволило виявити наявність асоціації мікробної флори із Ureaplasma Urealiticum. Відомо, що наявність внутрішньоклітинних збудників ускладнює перебіг інфекцій сечових шляхів у дітей та потребує призначення інших протимікробних препаратів [7]. Наш досвід свідчить про економічну та практичну недоцільність обстеження дітей в дебюті уретриту/циститу на наявність внутрішньоклітинних збудників. У дитини, що мала безсимптомну батеріурію наприкінці лікування, спостерігали її транзиторне виявлення. Дівчинці проведено планове лікування безсимптомної бактеріурії згідно з антибіотикограмою, а враховуючи вік (менше 5 років) — мікційну цистограму, на якій встановлено ініціальний міхурово-мисковий рефлюкс. Таким чином, тактика динамічного спостереження після емпіричної терапії із дослідженням сечі на бактеріурію була цілком виправданою.

При застосуванні Цедексу в жодної дитини не було виявлено побічних дій, пов’язаних із прийомом препарату.

Отже, проведене дослідження дозволило зробити такі висновки:

  1. Цедекс проявляє високу антимікробну ефективність у лікуванні інфекцій нижніх сечових шляхів у дітей, що дозволяє досягти клінічного одужання та бактеріологічної ерадикації уропатогену в понад 90% дітей за безпосередніми та 3-місячними результатами лікування.
  2. Цедекс може бути рекомендований для лікування неускладнених інфекцій нижніх сечових шляхів у дітей у вигляді однієї дози на добу (можливо, починаючи з другого дня лікування — на ніч) протягом 3–5 днів. Для дітей вагою до 45 кг зручною є форма Цедексу у вигляді суспензії.
  3. Цедекс добре переноситься пацієнтами і не проявляє побічних дій при короткому курсі лікування.

Література

  • 1. Іванов Д. Д. Вибрані питання дитячої нефрології. — К.: Ходак, 2003. — 136 с.
  • 2. Michael M., Hodson EM, Craig JC, Martin S, Moyer VA. Short versus standard duration oral antibiotic therapy for acute urinary tract infection in children// The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD003966. DOI: 10.1002/14651858.CD003966.
  • 3. Clinical Evidence Concise: Urinary Tract Infection in Children// Am Fam Phys. — 2005, Vol. 72, N5, Sept 1. — P. 858-860.
  • 4. Bloomfield P, Hodson EM, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD003772.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD003772.pub2.
  • 5. Williams GI, Lee A, Craig GC. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley and Sons, LTD.
  • 6. Focus on Ceftibuten // Drugs, May 1994, Vol. 47, N5. — P. 784-808.
  • 7. Іванов Д. Д., Кушніренко С. В. Лікування інфекцій сечовивідних шляхів, спричинених внутрішньоклітинними збудниками в дітей // Клиническая антибиотикотерапия. — 2005. — №6. — С. 20–24.