КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ: ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 2007 ГОДА

Сокращенный обзор

Robert H. Dworkin, Alec B. O’Connor, Miroslav Backonja et al.
Pain 132 (2007), 231-251

1. ВВЕДЕНИЕ

Международная ассоциация по изучению боли (IASP) описывает нейропатическую боль (НБ) как боль, “вызванную первичным поражением или нарушением функции нервной системы”. Согласно оценкам, данной патологией страдают миллионы людей, однако в настоящее время точные цифры недоступны. Большинство распространенных заболеваний, травм или вмешательств вызывают НБ путем повреждения соматосенсорных путей в периферической или центральной нервной системе.

Лечение пациентов с хронической нейропатической болью — комплексное, а реакция на актуальные направления лечения часто неадекватная. Даже при применении одобренных препаратов их эффективность непредсказуема, дозирование сложное, а побочные эффекты развиваются довольно часто. Существуют доказательные согласованные рекомендации по терапии НБ (2003 г.), однако со времени их публикации появились новые препараты. В результате наличия ряда противоречий в литературе и разноплановых интерпретаций доступных доказательств есть необходимость в разработке более новых лечебных подходов в клинической практике.

Целью данной статьи является: 1) краткий обзор результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) лекарственных средств для лечения НБ; 2) представление обновленных рекомендаций, основанных на доказательной медицине, касающихся фармакотерапии данного состояния, с учетом клинической эффективности препаратов, побочных эффектов, влияния на качество жизни, и финансовых затрат, и 3) обеспечение специфических рекомендаций по использованию указанных средств.

2. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ

Установление правильного диагноза и оценка состояния больного — важнейшие факторы успешного лечения НБ. Выявление данного состояния часто является вызовом, диагностические критерии эволюционируют со временем, а нейропатическая боль зачастую сосуществует с другими типами болевых синдромов (например, поясничная боль ассоциируется как с радикулопатией, так и с мышечно-скелетными аномалиями). Оценка НБ должна фокусироваться на выявлении и лечении основного патологического процесса в центральной или периферической нервной системе, с учетом реакции на предыдущие методы лечения, в частности коморбидных состояний. Особое внимание необходимо обратить на выявление сопутствующих депрессии, тревожности, нарушений сна. Образовательный уровень пациента и его поддержка остаются важными компонентами успешной терапии.

Большинство РКИ пациентов с НБ касалось постгерпетической невралгии (ПГН) или болевой диабетической периферической нейропатии (ДПН). Несмотря на то, что диапазон, в пределах которого результаты исследования одной НБ можно применить к другим разновидностям, неизвестен, экстраполяция эффективности препаратов первой линии, засвидетельствовавших преимущества при одном или нескольких типах НБ, на другие его типы является рациональной и, как правило, необходимой. Лекарства, засвидетельствовавшие эффективность при нескольких состояниях, сопровождающихся болью указанного типа, с высокой вероятностью станут эффективными при дополнительных (неизученных) разновидностях. Также вполне возможно, что определенные типы НБ по-разному отреагируют на терапию. Несмотря на проведение нескольких клинических исследований, ни один из препаратов не засвидетельствовал эффективность при пояснично-крестцовой радикулопатии — наиболее распространенном варианте НБ.

Методология РКИ при описанном типе боли различна, прямые сравнительные исследования препаратов проводились редко, поэтому очень сложно сравнивать относительную эффективность и безопасность лекарственных средств. Мало известно о терапевтических реакциях при легкой умеренной НБ, поскольку в упомянутых исследованиях в основном изучались хронические формы боли умеренно-тяжелой интенсивности. Более того, продолжительность исследуемого лечения в целом не превышала 3 месяца а, следовательно, наших знаний о долгосрочных преимуществах и рисках терапии недостаточно. К сожалению, доказательств, позволяющих классифицировать препараты первой линии при НБ по степени эффективности или безопасности, также недостаточно. Принимая во внимание перечисленные ограничения, при подборе терапии клиницисты должны учитывать также и некоторые дополнительные факторы, в частности: (1) отрицательный прогностический потенциал, связанный с побочными эффектами лекарственных средств; (2) потенциальные медикаментозные взаимодействия; (3) сопутствующую патологию; (4) стоимость лечения; (5) потенциальную вероятность развития лекарственной зависимости и (6) риск передозировки.

Индивидуальные вариации реакций на препараты для лечения НБ достаточно значительны и непредсказуемы. Хотя доказательная медицина рекомендует назначение специфических лекарственных средств, общий подход основан на поэтапном подборе оптимального препарата или их комбинации, который обеспечит сочетание адекватного облегчения боли с минимальным риском побочных эффектов (таблица 1).

Помимо потенциальной кумулятивной анальгезии, комбинированная терапия обеспечивает быстрое обезболивание путем сочетания медикамента с быстрым эффектом и препарата, для достижения максимального терапевтического эффекта которого требуется несколько недель. Указанные преимущества необходимо учитывать с точки зрения возможной суммации побочных эффектов, вероятных медикаментозных взаимодействий, повышения стоимости и снижения комплайентности больного при усложнении схем лечения.

3. ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ

Для лечения НБ в качестве препаратов первой линии рекомендуются три класса лекарственных средств. В таблице 2 подытожены критерии подбора терапии. Информация по назначению, включая стартовые и целевые дозы, правила и скорость титрации, представлена в таблице 3.

3.1. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)

В систематических обзорах постоянно подчеркивается, что плацебо-контролированные исследования обеспечили достаточно информации относительно эффективности ТЦА при НБ, в частности ПГН и болевой ДПН. Вместе с тем, значительное число таких пациентов не реагирует на перечисленные препараты, как и на другие средства, одобренные для лечения данного состояния; частичное облегчение боли достигается у 40–60% больных. Данные средства достоверно не отличаются от плацебо при ВИЧ-нейропатии, спинальной травме, цисплатиновой нейропатии, нейропатической канцерогенной, фантомной и хронической радикулярной боли.

Стоимость ТЦА, как правило, невысокая, их следует принимать один раз в день. Для проявления анальгезирующего эффекта наличие депрессии не нужно. Наиболее распространенными побочными эффектами данных препаратов являются седация, холинолитические симптомы (напр. сухость во рту, запоры и задержка мочеиспускания) и ортостатическая гипотензия. В настоящее время преимущество отдается ТЦА из группы вторичных аминов (нортриптилину и десипрамину), поскольку они лучше переносятся и обезболивают так же эффективно, как и третичные амины (амитриптилин и имипрамин). Что касается амитриптилина, его не рекомендуется назначать лицам пожилого возраста.

При назначении указанных препаратов следует учитывать риск кардиотоксичности. Нортриптилин ассоциируется с синусовой тахикардией и риском активации эктопических источников ритма в желудочках, как свидетельствуют результаты РКИ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и депрессией в анамнезе. Имеются данные о повышенном риске инфаркта миокарда при лечении ТЦА по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), однако в расширенных анализах данный факт подтвержден не был. И, наконец, в большом ретроспективном когортном исследовании удалось выявить повышенный риск внезапной сердечной смерти (ВСС) при приеме ТЦА в дозах, превышающих 100 мг/сут.

Принимая во внимание все вышесказанное, рекомендуется назначение указанных средств в минимально эффективных дозах при НБ, а при наличии ИБС и повышенном риске ВСС от данных препаратов следует отказаться. У всех больных старше 40 лет перед назначением ТЦА необходим ЭКГ-контроль, данные препараты требуют осторожности при использовании у пациентов с повышенным риском суицида и случайной смерти в результате передозировки. Также они способны ускорять развитие когнитивного дефицита и нарушений походки, способствуя падениям. Токсические уровни ТЦА в крови наблюдаются при приеме одновременно с ингибиторами цитохрома Р450 2D6, например СИОЗС.

Стартовые дозы указанных антидепрессантов должны быть низкими, наращивать их следует медленно, до достижения контроля над болью или же до развития побочных эффектов, препятствующих продолжению титрации (таблица 1). Мониторинг уровня препаратов в крови, как правило, не требуется, однако своевременный контроль позволяет снижать риск кардиотоксичности при суточных дозах, превышающих 150 мг.

Дулоксетин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), засвидетельствовавший достоверное облегчение боли по сравнению с плацебо в трех РКИ пациентов с болевой ДПН. Данное средство при других формах НБ не изучалось. Дулоксетин является неплохим антидепрессантом и анксиолитиком, однако данные свойства не влияют на анальгезирующий эффект. Безопасность и эффективность препарата также была засвидетельствована в открытом исследовании болевой ДПН продолжительностью 52 недели, при этом метаанализы свидетельствуют об умеренном повышении уровня глюкозы крови натощак и отсутствии изменений на ЭКГ по сравнению с плацебо.

В целом, дулоксетин характеризуется благоприятным профилем безопасности и удобным режимом дозировки. Наиболее распространенным осложнением при лечении указанным препаратом является тошнота, риск которой можно уменьшить при стартовой дозе 30 мг/сут. и титрации через 1 неделю до суточной дозы 60 мг; при этом облегчение боли отмечается уже через 1 неделю (таблица 3). В РКИ болевой ДПН доза 60 мг/сут. так же эффективна, как и 60 мг два раза в сутки, при этом побочные эффекты развиваются реже. Данное средство является относительно новым, поэтому информация, касающаяся его безопасности и эффективности, ограничена исследованиями при вышеупомянутом неврологическом осложнении сахарного диабета.

Венлафаксин — СИОЗСН, угнетающий обратный захват серотонина в низких дозах, а серотонина и адреналина — в высоких. РКИ больных с болевой ДПН и полинейропатиями различных типов засвидетельствовали эффективность препарата в суточных дозах 150–225 мг. Исследования в других популяциях пациентов, включая лиц с послеоперационной болью и ПГН, продемонстрировали непостоянные или отрицательные результаты.

В одном из РКИ у 5% больных основной группы на фоне применения венлафаксина были зарегистрированы патологические изменения на ЭКГ, поэтому при лечении данным средством рекомендуется проводить мониторинг у пациентов с наличием факторов сердечно-сосудистого риска. Венлафаксин доступен в формах короткого и длительного действия. Титрация до эффективной дозы занимает, как правило, 2–4 недели, резкое прекращение лечения при этом не рекомендуется в связи с риском последующего синдрома отмены (таблица 3).

3.2. α2-δ-лиганды кальциевых каналов

Габапентин и прегабалин связываются с α2-δ-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов, препятствуя высвобождению глутамата, норадреналина и субстанции Р. Облегчение боли под воздействием указанного препарата (в отличие от действия плацебо) наблюдается при ПГН, болевой ДПН, фантомной боли, различных периферических нейропатиях, синдроме Гийена-Барре, канцерогенной нейропатической боли и болевом синдроме вследствие острой или хронической спинальной травмы. В некоторых РКИ применение габапентина ассоциировалось с улучшением сна, настроения и других элементов качества жизни. Отрицательные результаты в плане эффективности данного препарата были засвидетельствованы в исследованиях таких состояний, как комплексный болевой регионарный синдром 1 типа, болевая ВИЧ-нейропатия, хроническая фантомная и резидуальная боль, медикаментозная нейропатия.

В целом, габапентин является безопасным, каких-либо клинически значимых медикаментозных взаимодействий засвидетельствовано не было, препарат доступен в виде генериков. Основными побочными эффектами являются сонливость и головокружение, риск которых можно минимизировать при постепенной титрации, а также периферические отеки. У некоторых больных, особенно пожилого возраста, он может вызывать или обострять когнитивные расстройства и нарушения походки.

Для достижения эффективной дозы, как правило, необходимо несколько недель. Она составляет 1800–3600 мг/сут. (с разделением на три приема, причем ночная доза должна быть выше). Снижение дозы необходимо при почечной недостаточности. Начало анальгезирующего действия наблюдается уже на второй неделе лечения при быстрой титрации, а пиковый эффект — приблизительно через 2 недели после достижения терапевтической дозы. Поэтому адекватная титрация габапентина занимает 2 месяца и больше (таблица 3).

Эффективность прегабалина была засвидетельствована в 3 РКИ ПГН, в 3 РКИ — болевой ДПН, а также в одном РКИ с участием пациентов с различными типами НБ. Исследование у пациентов с нейропатической болью на фоне спинальной травмы также засвидетельствовало более выраженное облегчение боли в группе активного лечения. Данные одного неопубликованного исследования подтверждают, а результаты двух — опровергают эффективность вышеупомянутого препарата при ПГН.

Дозозависимые побочные эффекты прегабалина подобны таковым при лечении габапентином. Он также продемонстрировал анксиолитические эффекты в РКИ генерализированного тревожного расстройства, что обеспечивает дополнительные преимущества для пациентов с хронической болью. Подобно габапентину, для данного препарата не характерны клинически значимые медикаментозные взаимодействия, однако при поражении почек требуется снижение дозы. Исследования свидетельствуют о том, что лечение можно начинать с дозы 150 мг/сут. (в 2–3 приема), хотя некоторые клиницисты предпочитают назначать 75 мг/сут. для снижения риска ранних побочных эффектов у пациентов пожилого возраста и чувствительных лиц (таблица 3). Прием два раза в день и линейная фармакокинетика препарата обеспечивают относительную простоту применения, в отличие от габапентина, хотя общая эффективность и переносимость обоих средств, вероятно, одинакова. Тем не менее, обезболивающий эффект при назначении прегабалина наступает быстрее, поскольку его стартовая доза (150 мг/сут.) одновременно является эффективной. Максимальная доза достигается путем титрации до 300 мг/сут. на протяжении 1–2 недель, а все преимущества препарата выявляются, как правило, через 2 недели приема в целевых дозах 300–600 мг/сут. Поскольку указанный препарат является относительно новым, безопасность при долгосрочном применении не изучена.

3.3. Лидокаин для местного применения

РКИ засвидетельствовали достоверное облегчение боли при применении 5% лидокаиновых пластырей по сравнению с плацебо у больных с ПГН, аллодинией и другими состояниями. Поскольку данный препарат предназначен для местного использования, его следует назначать при локальной периферической, но не центральной НБ.

Единственным побочным эффектом при использовании 5% лидокаиновых пластырей являются легкие кожные реакции (эритема или локальная сыпь). Следует избегать назначения лидокаина при лечении антиаритмическими препаратами І класса (напр. мексилетином), а также при тяжелых нарушениях функции печени, в связи с высоким риском высокой концентрации препарата в крови.

Эффективность лидокаинового геля доказана при ПГН и аллодинии, однако не при ВИЧ-нейропатии. Благодаря своей безопасности и простоте использования назначение данной формы лидокаина рекомендуется при отсутствии лидокаиновых пластырей.

4. ПРЕПАРАТЫ ВТОРОЙ ЛИНИИ, КОТОРЫЕ ПРИ ОПРЕДЕЛЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ ЯВЛЯЮТСЯ СРЕДСТВАМИ ВЫБОРА

Опиоидные анальгетики и трамадол доказали свой эффект во многих РКИ НБ, поэтому в тех случаях, когда пациенты плохо реагируют на монотерапию или комбинированное лечение препаратами первой линии, последнее рекомендуется дополнять (или замещать) вышеперечисленными средствами.

В некоторых клинических ситуациях опиоидные анальгетики и трамадол становятся препаратами первой линии (таблица 4), в частности, при необходимости быстрого обезболивания во время титрации фонового препарата первой линии, при эпизодах экзацербации тяжелой боли, в случае острой нейропатической и канцерогенной нейропатической боли.

4.1. Опиоидные анальгетики

Пероральные опиоидные анальгетики засвидетельствовали свой эффект во многих РКИ на протяжении 8 дней — 8 недель при различных состояниях НБ, включая болевую ДПН, ПГН и фантомную боль, однако в последнем исследовании эффективность морфина не превышала эффективность плацебо при хронической радикулярной боли. В указанных исследованиях оценивались различные препараты — оксикодон, морфин, метадон и леворфанол. Диапазон анальгезии, связанной с опиоидами, сопоставим с таковым при других методах лечения НБ.

Данные препараты, несмотря на положительные эффекты при НБ, считаются препаратами второй линии по нескольким причинам. Во-первых, по результатам прямых сравнений, на фоне опиоидов побочные эффекты развивались чаще, чем при использовании ТЦА и габапентина, некоторые из них сохранялись на протяжении всего периода терапии. Во-вторых, долгосрочное их использование систематически не изучалось, а доказательства риска иммунологических нарушений и гипогонадизма при лечении упомянутыми препаратами позволяют предполагать, что их безопасность не превышает таковую у других препаратов. В-третьих, экспериментальные данные свидетельствуют, что лечение опиоидными анальгетиками ассоциируется с гиперальгезией; подобно толерантности, данный симптом может изменять соотношение “риски/преимущества” долгосрочного лечения больных с различными типами острой и хронической боли. Описанный феномен при хронической НБ не изучался, а в будущем его оценка должна сосредоточиться на клинической значимости и систематической дифференциации опиоид-индуцированной гиперальгезии, толерантности и обострения первичных причин боли.

Наконец, результаты ряда последних исследований с использованием различных методик и выборок больных подтверждают, что частота неадекватного применения и злоупотребления опиоидами колеблется в диапазоне 5–50%. Хотя при хронической НБ данный показатель рассчитан не был, риск зависимости не следует игнорировать при назначении указанных средств. В последних рекомендациях подчеркивается важность клинической оценки риска во время лечения как предпосылки безопасного и эффективного назначения лекарственных средств данной группы.

Учитывая вышеприведенные проблемные аспекты, а также эффективность препаратов первой линии, лечение хронической НБ опиоидными анальгетиками, как правило, резервируется для больных, не отреагировавших на антидепрессанты, антиконвульсанты или местные анестетики. Это отражено также в опубликованных рекомендациях по лечению хронической неканцерогенной боли. Среди современных лекарств, доказавших эффективность при НБ, опиоиды обеспечивают самое быстрое обезболивание, поэтому в определенных клинических случаях (таблица 4) их можно считать препаратами первой линии. Преимущественно это касается случаев отсутствия альтернативных методов лечения, однако при условии кратчайшего срока применения.

Перед началом терапии данным классом препаратов клиницист должен выявить и оценить факторы риска злоупотреблений, а также регулярно контролировать ответ на лечение, побочные эффекты, наличие сопутствующих психиатрических нарушений. Врачи без адекватного опыта использования опиоидных анальгетиков должны получить экспертную оценку специалиста по лечению боли.

К наиболее распространенным побочным эффектам средств данного класса относятся тошнота, седация и запоры. Первые два явления, как правило, исчезают через несколько недель после начала терапии, чего нельзя сказать о запорах; для купирования данного побочного эффекта необходима сопутствующая терапия, особенно у лиц пожилого возраста и других групп риска. Опиоиды с осторожностью назначаются при высоком риске суицида или случайной смерти в результате передозировки. У пациентов пожилого возраста они также вызывают или провоцируют когнитивные расстройства и нарушения походки, повышая риск падений. В отличие от злоупотреблений или привыкания, физическая зависимость развивается у всех больных, постоянно принимающих данные препараты, поэтому в данном случае самопроизвольное прекращение терапии не рекомендуется.

Эффективная доза опиоидов зависит от особенностей пациентов и конкретной клинической ситуации. Как правило, используются две схемы лечения. У больных, ранее не принимавших данные препараты, лечение начинается с пероральных форм немедленного высвобождения в дозах, эквивалентных 10–15 мг морфина, каждые 4 часа или (в случае необходимости) с переходом через несколько дней на формы длительного действия, особенно когда идентифицированы приблизительные дневные дозы (таблица 3). Лечение также иногда начинается с опиоида длительного действия (напр. перорального морфина или оксикодона длительного высвобождения или трансдермального фентанила). В основном, специалисты предпочитают фиксированный режим дозирования при помощи препаратов длительного действия, тем не менее, для сравнения эффективности и безопасности различных форм необходимы РКИ при НБ. Титрация продолжается до достижения удовлетворительного облегчения боли или при сохранении побочных эффектов, несмотря на попытки улучшения переносимости (напр. использование слабительных средств при запорах). Во время эпизодов ощутимого усиления боли эффект приносят опиоиды короткого действия в режиме “по мере необходимости”. Как и в случае с другими медикаментами, применяющимися при НБ, следует назначать минимальные эффективные дозы.

4.2. Трамадол

Трамадол — слабый агонист опиоидных µ-рецепторов, подавляющий обратный захват норадреналина и серотонина. Результаты РКИ указанного препарата у больных с ПГН, болевой ДПН, болевыми полинейропатиями различной этиологии и постампутационной болью засвидетельствовали, что он облегчает боль, улучшая определенные элементы качества жизни у таких больных. Данный препарат также ассоциируется с риском злоупотреблений.

Наиболее распространенными побочными эффектами трамадола являются сонливость, запоры, головокружение, тошнота и ортостатическая гипотензия, чаще возникающие при быстром наращивании доз. У лиц пожилого возраста препарат способен вызывать или усугублять когнитивные расстройства и нарушения походки. Он может повышать судорожную готовность у лиц с отягощенным эпилептическим анамнезом. Назначение данного анальгетика одновременно с серотонинергическими препаратами (в частности СИОЗС и СИОЗСН) повышает риск серотонинового синдрома, поэтому такие комбинации нежелательны.

При НБ трамадол несколько менее эффективен, чем более мощные обезболивающие средства. В определенных случаях (таблица 4) он считается препаратом первой линии. Данное средство доступно в формах короткого и длительного действия; для первых стартовая доза составляет 50 мг 1–2 раза/сут. с постепенной титрацией до максимальной 400 мг/сут. У лиц пожилого возраста, с почечными и печеночными нарушениями необходимо ее снижение.

5. ПРЕПАРАТЫ ТРЕТЬЕЙ ЛИНИИ

Имеется множество других препаратов третьей линии, которые иногда применяются в качестве второй линии при НБ (напр., если не показано назначение опиоидов). К ним относятся некоторые антиконвульсанты (карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат, вальпроевая кислота), антидепрессанты (бупропион, циталопрам, пароксетин), мексилетин, антагонисты N-метил-D-аспартатных рецепторов (мемантин) и капсаицин (местно). Рекомендации по их применению основаны на ограниченных доказательствах единичных РКИ, непостоянных результатах многочисленных РКИ и клиническом опыте экспертов.

6. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ

На основании результатов небольшого количества РКИ для лечения пациентов с центральной НБ возможно применение следующих специфических средств: ТЦА при послеинсультной боли; α2-δ-лигандов кальциевых каналов при боли, ассоциированной со спинальной травмой, а также канабиноидов при НБ на фоне рассеянного склероза.

7. ВЫВОДЫ

ТЦА, СИОЗСН, α2-δ-лиганды кальциевых каналов, а также местное применение лидокаина засвидетельствовали свой эффект при НБ и рекомендуются в качестве препаратов первой линии. При отсутствии ответа на лечение (в виде монотерапии и комбинаций) данные препараты следует заменить (или дополнить) средствами второй линии (опиоидами и трамадолом). Последние при определенных обстоятельствах (таблица 4) считаются препаратами первой линии.

Больных, адекватно не отреагировавших на вышеперечисленные подходы, следует перевести на препараты третьей линии. Лицам, у которых медикаментозное лечение оказалось безуспешным, или в случае сочетания болевого синдрома с серьезными сопутствующими заболеваниями и высоким уровнем инвалидизации необходима немедленная консультация специалиста по лечению боли и разработка междисциплинарного плана ведения такого пациента, включая немедикаментозные методы лечения и инвазивные подходы.

Современная фармакотерапия НБ довольно ограничена, лишь у 40–60% больных удается достичь частичного облегчения боли. С целью усовершенствования медикаментозного лечения указанного состояния необходима непрерывная разработка новых лекарств, дополнительные исследования уже известных препаратов, идентификация немедикаментозных путей коррекции, а также изучение профилактических подходов. Поэтому данные рекомендации должны обновиться на протяжении ближайших 5 лет.

Подготовил Юрий Матвиенко