ФАРМАКОЭКОНОМИКА

Аторвастатин* Фармакоэкономический обзор использования препарата для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых нарушений

Сокращенное изложение

G. L. Plosker, K. А. Lyseng-Williamson
Pharmacoeconomics 2007; 25 (12): 1031-1053

1. Введение

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) применяются уже целых 20 лет и входят в список самых популярных препаратов. Широкое применение статинов при сердечно-сосудистых заболеваниях можно, по крайней мере частично, объяснить их высокой эффективностью относительно снижения уровней холестерина в плазме и доказанным положительным влиянием на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

На фармрынке доступно большое количество статинов, которые отличаются по молекулярной структуре, способу получения (из грибков или синтетическим путем), фармакологии и липидоснижающим эффектам. Статины также отличаются по срокам “аквизиционных” расходов, поэтому данные препараты довольно часто анализировались с точки зрения соотношения стоимость-эффективность и других фармакоэкономических показателей.

Аторвастатин (Липримар) представляет собой синтетический ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, являясь одним из наиболее эффективных препаратов для снижения уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); данный препарат изучался в большом количестве исследований первичной и вторичной профилактики.

В данной статье представлен краткий обзор эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний, их стоимости для общества, а также клинические особенности аторвастатина при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых нарушений. В данном обзоре основное внимание сфокусировано на фармакоэкономическом анализе аторвастатина как препарата для профилактики сердечно-сосудистых нарушений.

2. Эпидемиологические данные и затраты, сопряженные с сердечно-сосудистыми заболеваниями

В анамнезе около 21,5 млн. жителей США имеются указания на ишемическую болезнь сердца (ИБС) или инсульт; в 2004 году сердечно-сосудистые заболевания унесли более 870 000 жизней — это больше, чем комбинированная смертность от всех типов рака, несчастных случаев и ВИЧ инфекции. Повышение уровней холестерина является важным фактором риска ИБС. Примерно у 36,6 млн. жителей США уровни общего холестерина значительно повышены(≥ 6,2 ммоль/л), а следовательно, ассоциируются с высоким риском; еще у 68,6 млн. американцев уровни общего холестерина (5,18–6,19 ммоль/л) ассоциируются с риском средней степени. По оценкам за 2006 год, общие затраты (прямые и непрямые) на лечение сердечно-сосудистых заболеваний в США составили 403,1 млрд. долларов.

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности и заболеваемости в ЕС и, согласно подсчетам, их ежегодная стоимость для общества составляет 169 млрд. евро (цены по состоянию на 2003 год). Расходы системы здравоохранения, включая визиты к врачам первичной практики, амбулаторное лечение, госпитализацию в отделение неотложной помощи, госпитализации в профильный стационар и стоимость препаратов, составили приблизительно 105 млрд. евро (62% всех расходов) в год (рис. 1). Наиболее затратными из всех прямых расходов являлись стационарное лечение (59,8 млрд. евро) и стоимость медикаментов (28,4 млрд. евро). Непрямые затраты составили 64 млрд. евро в год, включая 35 млрд. евро за счет утраты трудоспособности (21% всех расходов) и 29 млрд. евро на неофициальный уход за больными (17% всех расходов).

Согласно оценкам, в 2004 году в Великобритании сердечно-сосудистые заболевания обошлись обществу в 29,1 млрд. фунтов. Распределение затрат было подобно таковому в Европейском анализе — около 60% всех расходов представляли собой прямые медицинские затраты, 23% было связано с утратой трудоспособности, а остальные 17% — с неофициальным уходом за пациентами.

img 1

В глобальном масштабе ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания является двумя ведущими причинами смерти как в странах с высоким уровнем доходов населения, так и странах с низким и средним уровнем доходов населения. В странах с высоким уровнем доходов населения оба клинических состояния в 2001 году стали причиной 17,3 и 9,9% всех смертей соответственно. Аналогичные показатели для стран с низким и средним уровнем доходов населения составляли 11,8 и 9,5%. Среди основных 10 причин смерти в странах с высоким уровнем доходов населения ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания вместе вызвали больше смертей, чем восемь других лидирующих причин смерти вместе. В странах с высоким уровнем доходов населения указанные состояния также оказались двумя ведущими причинами инвалидизации пациентов; степень инвалидизации оценивалась годами жизни, скорригированными по нетрудоспособности.

3. Клинические особенности аторвастатина

Проводилось много хорошо спланированных клинических исследований по оценке терапевтической эффективности аторвастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с различными факторами риска, а также при вторичной профилактике у пациентов с установленным диагнозом ИБС. Некоторые из исследований стали основой фармакоэкономических анализов, обсуждающихся в подразделе 4 данной статьи, где они будут описаны подробнее.

Помимо исследований первичной и вторичной профилактики, во многих крупномасштабных рандомизированных исследованиях и метаанализах проводилось сравнение липидоснижающей эффективности аторвастатина с эффективностью других статинов. Если полученные данные проанализировать вместе, то результаты исследований покажут, что аторвастатин ассоциируется с более выраженным снижением уровней холестерина ЛПНП и общего холестерина, чем другие статины, назначавшиеся в тех же дозах, за исключением розувастатина.

3.1. Терапевтическая эффективность в исследованиях первичной профилактики

Аторвастатин оценивался в двух исследованиях первичной профилактики, ставших основой для фармакоэкономического анализа. Оба исследования были прекращены преждевременно в результате значимого положительного влияния аторвастатина на первичные конечные точки.

Таблица 1. Название исследования и аббревиатуры
Аббревиатура Определение
4S Scandinavian Simvastatin Survival Study
А to Z Aggrastat to Zocor
ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm
CARDS Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study
CURVES Comparative Dose Efficacy Study Atorvastatin Versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin and Fluvastatin in Patients with Hypercholesterolemia
GREACE GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation
IDEAL Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering
MIRACL Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
PROVE-IT PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy
TNT Treating to New Targets

Лечение аторвастатином в дозе 10 мг/день при динамическом наблюдении в среднем 3,3 года в исследовании ASCOT-LLA сопровождалось значимым снижением относительного риска первичных коронарных нарушений по сравнению с плацебо. Исследование ASCOT было рандомизированным, двойным слепым, с факториальным дизайном 2 x 2, в котором участвовало около 20 000 больных гипертензией с наличием, как минимум, трех дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска. Дизайн исследования предусматривал сравнение эффективности амлодипина (± периндоприл) с атенололом (± бендрофлуметиазид), для определения которой оценивалось влияние на комбинированную первичную конечную точку нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или фатальных осложнений ИБС. В липидоснижающую ветвь данного исследования (ASCOT-LLA) было включено >10 000 больных гипертензией без ИБС, однако со множественными сердечно-сосудистыми факторами риска (см. таблицу 2) и уровнем общего холестерина ≤ 6,5 ммоль/л; впоследствии участники подлежали рандомизации на лечение аторвастатином или плацебо. Было зарегистрировано 100 первичных коронарных конечных точек в группе аторвастатина в противовес 154 в группе плацебо, что отражало 36% относительное снижение частоты первичных коронарных нарушений (соотношение риска [СР] 0,64 [95% ДИ 0,5; 0,83]; р = 0,0005).

Таблица 2. Исследования первичной и вторичной профилактики, использовавшиеся в экономических анализах аторвастатина (АТО)
Аббревиатура Число пациентов (дизайн исследования) Ключевые находки
Исследования первичной профилактики
ASCOT-LLA* >10 000 в липидоснижающей ветви (р, дс, пк, факториальный дизайн) АТО 10 мг/день в противовес плацебо (средний период наблюдения в динамике 3,3 года): СОР 36% для нефатального ИМ и фатальных осложнений ИБС (комбинированная первичная конечная точка) [СР 0,64 (95% ДИ 0,50; 0,83; р = 0,0005)]
CARDS** 2838 (р, дс, ПК) АТО 10 мг/день в противовес плацебо (средний период наблюдения в динамике 3,9 года): СОР 37% (95% ДИ –52, –17; р = 0,001) для острых коронарных эпизодов, процедур коронарной реваскуляризации или инсульта (комбинированная первичная конечная точка)
Исследования вторичной профилактики
У пациентов со стабильной ИБС
GREACE 1600 (р, о, “реальная клиническая практика”) АТО в дозе до 80 мг/день по сравнению с традиционным лечением (средний период наблюдения в динамике 3 года): СОР 51% для общей и коронарной смертности, коронарной заболеваемости и инсульта (комбинированная первичная конечная точка) (СР 0,49; 95% ДИ 0,27; 0,73; р < 0,0001)
IDEAL 8888 (р, чс [слепая оценка конечных точек]) АТО в дозе 80 мг/день по сравнению с СИМ в дозе 20–40 мг (средний период наблюдения в динамике 4,8 года): незначимый СОР 11% для коронарной смерти, нефатального острого ИМ или остановки сердца с реанимацией (комбинированная первичная конечная точка), несмотря на очевидную существенную разность в пользу АТО для отдельных вторичных конечных точек
TNT Прибл. 10 000 (р, дс) АТО в дозе 80 мг/день в противовес АТО в дозе 10 мг/день (средний период наблюдения в динамике 4,9 года): СОР 22% для первичной конечной точки сердечно-сосудистой катастрофы (коронарная смерть, нефатальный, не связанный с процедурой ИМ, реанимация после остановки сердца или фатальный либо нефатальный инсульт) [СР 0,78; 95% ДИ 0,69; 0,89; р < 0,001]
У пациентов с острыми коронарными синдромами
MIRACL 3086 (р, дс, ПК) АТО в дозе 80 мг/день в противовес плацебо (наблюдение в динамике продолжалось 16 недель): СОР 16% для первичной конечной точки (смерть, нефатальный острый ИМ, остановка сердца с реанимацией или повторная симптоматическая ишемия миокарда, подтвержденная объективно, требующая ургентной госпитализации) [ВР 0,84; 95% ДИ 0,70; 1,00; р = 0,048]
PROVE-IT*** 4162 (р, дс, сравнительная оценка эффективности) АТО в дозе 80 мг/день по сравнению с ПРА в дозе 40 мг/день (средний период наблюдения в динамике 2 года): исследование было спланировано с целью подтвердить, что ПРА не уступает АТО, чего в результате засвидетельствовать не удалось. По сравнению с ПРА АТО ассоциировался со значимым снижением риска первичной конечной точки (смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, реваскуляризация ≥30 дней после рандомизации либо инсульт) [снижение СР на 16%; 95% ДИ 5; 26; р = 0,005]

*У пациентов с гипертензией и множественными факторами риска (а именно, тремя и более из нижеследующих: гипертрофия ЛЖ, другие специфические изменения ЭКГ, диабет 2 типа, ЗПА, инсульт или ТИА в анамнезе, мужской пол, возраст ≥ 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, отношение общего холестерина к холестерину ЛПНП ≥6, семейный анамнез ранней ИБС), без ИБС, уровень общего холестерина у которых составлял ≤ 6,5 ммоль/л.

**У пациентов с диабетом 2 типа при наличии одного и более факторов риска (гипертензия, ретинопатия, микроальбуминурия, макроальбуминурия или курение в настоящее время), без указаний на инсульт либо ИБС в анамнезе, уровень холестерина ЛПНП у которых составлял ≤ 4,14 ммоль/л.

***Также известно как исследование PROVE-IT–TIMI 22.

ИБС — ишемическая болезнь сердца; дс — двойное слепое; СР — соотношение риска; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛЖ — левый желудочек; ИМ — инфаркт миокарда; о — открытое; чс — частично-слепое; ЗПА — заболевание периферических артерий; ПК — плацебо-контролированное, ПРА — правастатин; р — рандомизированное; СОР — снижение относительного риска; СИМ — симвастатин; ТИА — транзиторная ишемическая атака.

Аторвастатин также ассоциировался со статистически значимым снижением относительного риска (СОР) вторичных конечных точек в исследовании ASCOT-LLA. Ко вторичным конечным точкам относились все сердечно-сосудистые нарушения и процедуры (СОР 21%; СР 0,79 [95% ДИ 0,69; 0,90]; р = 0,0005), все коронарные катастрофы (СОР 29%; СР 0,71 [95% ДИ 0,59; 0,86]; р = 0,0005), нефатальный симптоматический ИМ плюс фатальные осложнения ИБС (СОР 38%; СР 0,62 [95% ДИ 0,47; 0,81]; р = 0,0005) и фатальный и нефатальный инсульт (СОР 27%; СР 0,73 [95% ДИ 0,56; 0,96]; р = 0,0236). Также прослеживалось значимое снижение относительного риска хронической стабильной стенокардии (третичная конечная точка) и, в отличие от плацебо, лечение аторвастатином сопровождалось значительным снижением уровней холестерина ЛПНП.

CARDS представляло собой двойное слепое, плацебо-контролированное исследование с участием 2838 пациентов, страдающих диабетом 2 типа, при наличии ≥1 сердечно-сосудистого фактора риска (см. таблицу 2), без ИБС и инсульта в анамнезе, уровень холестерина ЛПНП у которых достигал ≤ 4,14 ммоль/л. Пациентов рандомизировали на прием аторвастатина в дозе 10 мг/день или плацебо, средний период наблюдения в динамике составлял 3,9 года. Аторвастатин (в противовес плацебо) ассоциировался с 37% снижением относительного риска (95% ДИ –52, –17; р = 0,001) наступления комбинированной первичной конечной точки острого коронарного эпизода (ИМ, включая немой, нестабильная стенокардия, острая коронарная смерть, реанимированная остановка сердца), инсульта и необходимости процедур коронарной реваскуляризации. Если перечисленные конечные точки оценивать по отдельности, в группе аторвастатина наблюдалось значимое 36% снижение относительного риска острых коронарных катастроф и 48% снижение относительного риска инсульта. Кроме того, наблюдалось 32% снижение относительного риска вторичной конечной точки любого острого сердечно-сосудистого нарушения на фоне лечения аторвастатином. Аторвастатин также ассоциировался со значимым снижением показателей холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо.

3.2. Терапевтическая эффективность в исследованиях вторичной профилактики

В качестве основы для фармакоэкономических анализов использовались также исследования вторичной профилактики с аторвастатином.

3.2.1. Исследование у пациентов

со стабильной ишемической болезнью сердца

В частично-слепое (открытое, однако с ослепленной оценкой конечных точек) исследование IDEAL (средний период наблюдения в динамике 4,8 года) было включено 8888 пациентов с перенесенным ИМ; по методу рандомизации участники распределялись на следующие группы лечения: прием аторвастатина в высоких дозах (80 мг/день) либо прием симвастатина в традиционных дозах (20 мг/день), с возможным повышением до 40 мг/день после 24 недель лечения, при отсутствии адекватного снижения уровней общего холестерина. Первичной конечной точкой являлась коронарная катастрофа, включающая в себя коронарную смерть, нефатальный острый ИМ или реанимированную остановку сердца. Хотя разность по частоте и соотношению риска для первичной конечной точки между группами аторвастатина и симвастатина не достигла статистической значимости (9,3% в противовес 10,4%; СР 0,89 [95% ДИ 0,78; 1,01]; р = 0,07), были выявлены статистически значимые отличия в пользу аторвастатина для нефатального ИМ (6,0% в противовес 7,2%; СР 0,83 [95% ДИ 0,71; 0,98]; р = 0,02) и различных вторичных конечных точек, включая любое коронарное нарушение (20,2% в противовес 23,8%; СР 0,84 [95% ДИ 0,76; 0,91]; р < 0,001), коронарную реваскуляризацию (13,0% в противовес 16,7%; СР 0,77 [95% ДИ 0,69; 0,86]; р < 0,001) и любое сердечно-сосудистое событие (26,5% в противовес 30,8%; СР 0,84 [95% ДИ 0,78; 0,91]; р < 0,001). Аторвастатин в дозе 80 мг/день также ассоциировался с 17% относительным снижением риска нефатального ИМ по сравнению с симвастатином в дозе 20–40 мг/день (6,0% в противовес 7,2%; СР 0,83 [95% ДИ 0,71; 0,98]; р = 0,02). Концентрация холестерина ЛПНП также оказалась ниже в группе аторвастатина по сравнению с группой симвастатина (2,1 ммоль/л в противовес 2,7 ммоль/л; р < 0,001).

TNT стало первым рандомизированным, двойным слепым исследованием, в котором удалось засвидетельствовать пользу снижения уровней холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л в профилактике сердечно-сосудистых катастроф у пациентов со стабильной ИБС. Около 10 000 больных с ИБС и уровнями холестерина ЛПНП < 3,36 ммоль/л были рандомизированы на лечение аторвастатином в дозе 10 или 80 мг (средний период наблюдения в динамике 4,9 года). Интенсивная липидоснижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/день сопровождалась 22% относительным снижением риска первичного сердечно-сосудистого эпизода, имевшего место у 8,7% пациентов из группы лечения высокими дозами и у 10,9% получавших аторвастатин в низких дозах (СР 0,83 [95% ДИ 0,69; 0,89]; р < 0,001). Первичной конечной точкой являлась смерть вследствие ИБС, нефатальный ИМ без коронарных процедур, реанимация после остановки сердца либо фатальный/нефатальный инсульт. Что касается отдельных компонентов комбинированной первичной конечной точки, то на фоне приема аторвастатина в дозе 80 мг/день наблюдалось 22% снижение относительного риска нефатального, не связанного с процедурой ИМ по сравнению с приемом того же препарата в дозе 10 мг/день (4,9% в противовес 6,2%; СР 0,78 [95% ДИ 0,66; 0,93]; р = 0,004), а также 25% снижение СОР фатального или нефатального инсульта (2,3% в противовес 3,1%; СР 0,75 [95% ДИ 0,59; 0,96]; р = 0,02). На фоне лечения аторвастатином в дозе 80 мг/день средние уровни холестерина ЛПНП не превышали 2,0 ммоль/л по сравнению с 2,6 ммоль/л при лечении аторвастатином в дозе 10 мг/день.

Преимущества агрессивной липидоснижающей терапии аторвастатином при вторичной профилактике ИБС были также засвидетельствованы в исследовании GREACE, проводившемся в условиях “реальной” клинической практики. В исследовании участвовало 1600 пациентов, которые по методу рандомизации распределялись в группы приема аторвастатина в дозе до 80 мг/день (средняя доза составляла 24 мг/день) или в группу традиционного лечения; средний период наблюдения в динамике составлял 3 года. Доза аторвастатина титровалась до достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л. По сравнению с традиционным лечением аторвастатин ассоциировался с 51% снижением относительного риска совокупной первичной конечной точки общей и коронарной смертности, коронарной заболеваемости и инсульта (12% в противовес 24,5%; СР 0,49 [95% ДИ 0,27; 0,73]; р < 0,0001). Аторвастатин также обеспечивал более выраженное снижение уровней холестерина ЛПНП по сравнению с традиционным лечением.

3.2.2. Лечение пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС)

У больных с ОКС интенсивная терапия аторвастатином в дозе 80 мг/день засвидетельствовала выраженные преимущества по сравнению с плацебо и традиционными дозами правастатина 40 мг/день.

В исследовании MIRACL 3086 пациентов с нестабильной стенокардией или острым ИМ без зубца Q были рандомизированы в пределах 24–96 часов после госпитализации на прием аторвастатина в дозе 80 мг/день или плацебо (исследование являлось двойным слепым, а период наблюдения в динамике составлял 16 недель). Первичная конечная точка (смерть, нефатальный острый ИМ, остановка сердца с реанимацией или повторная симптоматическая ишемия миокарда, объективно доказанная и требовавшая неотложной повторной госпитализации) была зарегистрирована у 14,8% пациентов группы аторвастатина и 17,4% пациентов группы плацебо (СР 0,84; 95% ДИ 0,70; 1,00; р = 0,048). Такого эффекта удалось достичь в основном благодаря более низкому риску объективно доказанной симптоматической ишемии, требовавшей неотложной повторной госпитализации (6,2% в противовес 8,4%; СР 0,74 [95% ДИ 0,57; 0,95]; р = 0,02). Кроме того, наблюдалось снижение частоты нефатального инсульта (0,6% в противовес 1,4%; СР 0,41 [95% ДИ 0,20; 0,87]; р = 0,02), а также частоты фатального и нефатального инсульта вместе (0,8% в противовес 1,6%; СР 0,50 [95% ДИ 0,26; 0,99]; р = 0,045).

В исследовании PROVE-IT предусматривался более длительный средний период наблюдения в динамике, а именно 24 месяца. В проект было включено 4162 пациента из популяции госпитализированных по поводу ОКС, случившегося в предшествующие 10 дней. Пациенты по методу рандомизации распределялись на лечение аторвастатином в дозе 80 мг/день либо правастатином в дозе 40 мг/день, при этом компонентами первичной совокупной конечной точки являлись смерть по любой причине, ИМ, нестабильная стенокардия, требующая повторной госпитализации, реваскуляризация ≥ 30 дней после рандомизации и инсульт. Исследование планировалось с целью доказать, что правастатин не уступает аторвастатину в эффективности снижения риска первичной конечной точки. После 2 лет наблюдения в динамике у 22,4% пациентов группы аторвастатина и 26,3% пациентов группы правастатина были зарегистрированы события, относившиеся к первичной конечной точке (СР при лечении аторвастатином уменьшилось на 16% [95% ДИ 5; 26]; р = 0,005). Данное исследование засвидетельствовало, что интенсивная терапия аторвастатином надежнее защищала от смерти и СС катастроф, нежели традиционное лечение правастатином. Средние уровни холестерина ЛПНП также оказались существенно ниже в группе аторвастатина по сравнению с группой правастатина (1,6 ммоль/л посравннию с 2,46 ммоль/л; р < 0,001).

3.3. Переносимость

Профиль переносимости аторвастатина хорошо изучен, данный препарат, как правило, хорошо переносится при приеме в любой дозе рекомендуемого диапазона (10–80 мг/день). В инструкции к применению препарата отмечается, что наиболее частыми побочными эффектами, вероятно, связанными с применением аторвастатина, являются запоры, вздутие живота, диспепсия и боли в животе.

Результаты большого метаанализа 44 клинических исследований аторвастатина свидетельствуют, что относительное число пациентов, выбывших из исследований по причине связанных с лечением побочных эффектов, составляла 3% среди пациентов, получавших аторвастатин, и 4% среди пациентов, принимавших другие статины, а среди больных, получавших плацебо, данный показатель не превышал 1%. Частота связанной с лечением миальгии в соответствующих группах составляла 1,9; 2,0 и 0,8% и не зависела от дозы аторвастатина.

В относительно недавнем расширенном метаанализе 49 исследований (n >14 000), в котором сравнивалась переносимость аторвастатина в дозах 10 мг/день и 80 мг/день с плацебо (средняя продолжительность лечения составляла от 2 недель до 4,3 года), частота побочных эффектов, связанных с лечением, была подобной в трех группах. Например, миальгия наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/день, 1,5% больных, принимавших тот же препарат в дозе 80 мг/день, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. При этом частота выбывания из исследований по причине связанных с лечением побочных эффектов достигла 2,4, 1,8 и 1,2% соответственно. Не было отрапортировано ни одного случая рабдомиолиза в какой-либо из групп лечения ни в одном из метаанализов.

Исследования вторичной профилактики, проводившиеся в условиях “реальной” клинической практики, свидетельствуют, что аторвастатин переносится так же хорошо, как и традиционное лечение. В исследовании GREACE частота выбывания пациентов по причине побочных эффектов, связанных с лечением, составляла 0,75% в группе аторвастатина и 0,4% в группе традиционного лечения.

4. Фармакоэкономический анализ аторвастатина

Все представленные в данном разделе фармакоэкономические анализы представляют собой расчеты соотношения стоимость-эффективность при лечении аторвастатином; в большинстве из них учтены результаты одного или более вышеописанных исследований первичной либо вторичной профилактики.

4.1. Анализы, основанные на результатах исследований первичной профилактики

Обзор анализов соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина в условиях первичной профилактики представлен в таблице 3. В некоторые из анализов включались данные пациентов с различными факторами риска ИБС, но без диабета, тогда как в других анализах оценивалось соотношение стоимость-эффективность при лечении аторвастатином и другими статинами больных диабетом 2 типа.

4.1.1. Пациенты с различными факторами риска

Lindgren и соавт. провели анализ соотношения стоимость-эффективность, используя результаты исследования ASCOT-LLA, в котором учитывались проспективные данные о затратах и показатели эффективности по результатам исследований первичной профилактики, в которых сравнивался аторвастатин в дозе 10 мг/день с плацебо при условии среднего периода динамического наблюдения 3,3 года (тот же период составлял временной диапазон экономического анализа). Отдельно учитывалась стоимость услуг в Великобритании (ВБ) и Швеции с последующей конвертацией в евро (по состоянию на 2002 год). Анализ проводился с позиции плательщика за услуги здравоохранения и включал затраты на лечение статином, другие лекарства, стационарное лечение и визиты к врачам первичного звена. Некоторые из визитов к врачам предусматривались протоколом исследования, а госпитализации включали как связанные с сердечно-сосудистыми конечными точками, так и не относящиеся к ним. Доверительные интервалы, касающиеся возрастания соотношения стоимость-эффективность (ВССЭ), определялись с помощью метода бутстрапинга.

В основном анализе, включавшем все сердечно-сосудистые катастрофы (фатальные осложнения ИБС, ИМ, инсульт, сердечная недостаточность, стенокардия, заболевания периферических артерий и угрожающие жизни аритмии) и процедуры реваскуляризации, аторвастатин ассоциировался с показателем ВССЭ 11 693 евро (95% ДИ 190, 35 486) для избежания одного эпизода в британском анализе и 12 673 евро (95% ДИ 3679, 36 228) для избежания одного эпизода в шведском анализе (таблица 3). Показатели ВССЭ также рассчитывались для первичной конечной точки исследования ASCOT-LLA (фатальные осложнения ИБС и нефатальный ИМ). Результаты для ВБ составили 35 689 евро (95% ДИ 981, 107 918), а для Швеции — 38 682 евро (95% ДИ 11 994, 109 218). Исключение из анализа первичной конечной точки немых ИМ незначительно влияло на показатель ВССЭ. Значения 95% ДИ, касающиеся показателей ВССЭ, в основном были достаточно широкими, что, по мнению авторов исследования, довольно часто наблюдается при экономической оценке клинических исследований, поскольку в них не планировался расчет разности затрат.

Более половины стоимости аторвастатина (62% в ВБ и 56% в Швеции) удалось компенсировать за счет экономии других ресурсов здравоохранения (в основном, благодаря снижению частоты госпитализаций). Кроме того, при приблизительной оценке показателя приобретенных лет жизни был получен прогностически благоприятный показатель ВССЭ 4600 евро на приобретенный год жизни (ПГЖ) в ВБ и 5000 евро на ПГЖ в Швеции, хотя это и не являлось составляющей официального анализа.

В двух других анализах оценивалось соотношение стоимость-эффективность для аторвастатина и других статинов в сроках затрат на приобретенный скорригированный по качеству год жизни (СКГЖ) и затрат на ПГЖ у пациентов с различными факторами риска ИБС (таблица 3). Оба анализа являлись смоделированными анализами, объединявшими результаты сравнительных исследований липидоснижающих эффектов разных статинов, они прогнозировали отдаленные сердечно-сосудистые последствия с использованием Фремингамских данных. В Канадском исследовании, проведенном до выведения на рынок розувастатина, в котором использовались результаты исследования CURVES, было засвидетельствовано, что эффективность аторвастатина оказалась выше эффективности симвастатина, правастатина и ловастатина у мужчин и женщин. По сравнению с отсутствием лечения, прием аторвастатина с целью первичной профилактики ассоциировался с улучшением показателей ВССЭ у мужчин (< 25 000$ кан. на ПГЖ [по состоянию на 1997 год]; таблица 3), однако показатели ВССЭ не так заметно улучшались у женщин (36 801–84 101$ кан.). Показатели ВССЭ как у мужчин, так и у женщин колебались в зависимости от возраста пациента на момент начала лечения и исходных уровней холестерина ЛПНП.

Таблица 3. Обзор анализов соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина (АТО) при первичной профилактике сердечно-сосудистых (СС) катастроф
Исследование (страна) Препараты сравнения ВССЭ Методология
У пациентов с различными факторами риска
Davies et al. (ВБ) АТО, РОЗ, СИМ, ФЛЮ, ПРА РОЗ обладал преимуществами по сравнению с АТО (с точки зрения затрат на приобретенный СКГЖ) Перспектива исследования: НС; временной интервал: 10 лет; скидка: 3,5%; дизайн исследования: модель Маркова; данные эффективности: получены из исследования STELLAR и других источников с экстраполяцией при помощи Фремингамской модели риска СС катастроф; расходы (цены по состоянию на 2004/2005 гг.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей
Lindgren et al. (ВБ и Швеция) АТО по сравнению с отсутствием терапии 11 693 евро (ВБ) и 12 673 евро (Швеция) для избежания одного события Перспектива исследования: с позиции плательщика за услуги здравоохранения; временной промежуток: 3,3 г.; скидка: 0%; дизайн исследования: данные за весь период исследования ASCOT-LLA, собранные проспективно; данные эффективности: получены из исследования ASCOT-LLA; расходы (цены по состоянию на 2002 г.): использование ресурсов (препараты, стационарное лечение, визиты врачей), получено из исследования ASCOT-LLA; использовались цены, установленные в ВБ и Швеции
Russel et al. (Канада) АТО, СИМ, ПРА, ФЛЮ, ЛОВ, отсутствие статина От 11 559$ кан. до 23 774$ кан. на ПГЖ по сравнению с отсутствием лечения (муж.); АТО имел преимущество перед СИМ, ПРА и ЛОВ (мужчины и женщины) Перспектива исследования: с позиции плательщика за услуги здравоохранения; временной горизонт: пожизненно; скидка: 5%; дизайн исследования: модель анализа решений Маркова; данные эффективности: получены из исследования CURVES, а отдаленная оценка проводилась с использованием Фремингамских данных; расходы (цены по состоянию на 1997 г.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей
У больных диабетом 2 типа
Fernandez de Bobadilla et al. (Испания) АТО по сравнению с отсутствием терапии 5886 евро на ПГЖ; 8046 евро на приобретенный СКГЖ Перспектива исследования: испанская NHS; временной интервал: пожизненно; скидка: 3%; дизайн исследования: анализ принятия решений; данные эффективности: получены из исследования CARDS и данных о предполагаемой продолжительности жизни; расходы (цены по состоянию на 2004 г.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей
Raikou et al. (ВБ) АТО по сравнению с отсутствием терапии 7608 фунтов в год, без первичных конечных точек исследования CARDS; 4896 фунтов в год, без сердечно-сосудистых конечных точек; 5107 фунтов на ПГЖ; 6471 фунтов на приобретенный СКГЖ Перспектива исследования: NHS Великобритании; временной интервал: 3,9 г. (для конечных точек исследования CARDS и СС конечных точек) и пожизненно (для показателей ПГЖ и приобретенный СКГЖ); скидка: 3,5%; дизайн исследования: проспективный анализ исследования CARDS с отдаленным проецированием; данные эффективности: получены из исследования CARDS и данных о предполагаемой продолжительности жизни; расходы (цены по состоянию на 2003/2004 гг.): использование ресурсов (препараты, стационарное лечение, визиты врачей), получено из исследования CARDS; применялись цены, установленные в ВБ
Ramsey et al. (США) АТО по сравнению с отсутствием терапии АТО имел преимущества (временной интервал 25 лет/пожизненно); 3640$ США на приобретенный СКГЖ (при 10-летнем временном интервале); 137 276$ США на приобретенный СКГЖ (при 5-летнем временном интервале) Перспектива исследования: с позиции плательщика за услуги здравоохранения в США; временной интервал: 25 лет (пожизненно), 10 лет, 5 лет; скидки: 3%; дизайн исследования: модель анализа принятия решений Маркова; данные эффективности: получены из исследования CARDS, а отдаленные последствия были смоделированы с использованием различных источников данных о первичной профилактике в американской популяции диабетиков; расходы (цены по состоянию на 2005 г.): использование ресурсов (препараты, стационарное лечение, визиты врачей), затраты, связанные с сердечно-сосудистыми катастрофами; использовались цены, установленные в США

ФЛЮ — флювастатин; ВССЭ — возрастание соотношения стоимость-эффективность; ЛОВ — ловастатин; ПГЖ — приобретенные годы жизни; NHS — Национальная служба здравоохранения (ВБ) или система (Испания); НС — не сообщалось; ПРА — правастатин; РОЗ — розувастатин; СИМ — симвастатин.

4.1.2. Анализ у больных диабетом 2 типа

В противовес плацебо для аторвастатина в дозе 10 мг/день было засвидетельствовано, что он оказывает благоприятное влияние на показатели ВССЭ с точки зрения затрат на ПГЖ и приобретенный СКГЖ в анализах, касающихся больных диабетом 2 типа, проводившихся в ВБ и Испании (таблица 3). Оба анализа соотношений стоимость-эффективность проводились с позиции национального плательщика за услуги здравоохранения соответствующей страны. Данные, касающиеся использования ресурсов и клинической эффективности, проспективно собирались в исследовании CARDS, в котором средний период динамического наблюдения составлял 3,9 года. Используя данный временной промежуток в британском анализе, был рассчитан показатель ВССЭ 7602 фунтов на один год при отсутствии первичных точек исследования CARDS и 4896 фунтов на один год при отсутствии сердечно-сосудистых конечных точек (цены по состоянию на 2003/2004 г.). При использовании пожизненного временного промежутка и прогнозировании отдаленных последствий показатели ВССЭ составляли 5107 фунтов на ПГЖ и 6471 фунтов на приобретенный СКГЖ. Результаты испанского анализа в целом были подобны результатам британского анализа (таблица 3).

В анализе принятия решений в США, для которого использовались результаты исследования CARDS и многие другие источники, целью являлась оценка соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина, по сравнению с отсутствием терапии статином при лечении когорты, репрезентативной для американской популяции диабетиков первичной профилактики (таблица 3). Анализ проводился с позиции плательщика за услуги здравоохранения, в нем использовались три разных временных промежутка. При анализе на 25 лет (пожизненно) аторвастатин оказался эффективнее, к тому же лечение данным препаратом сопровождалось меньшими затратами; таким образом, он должен составлять доминирующую стратегию лечения. Результаты оставались благоприятными при 10-летнем периоде лечения, при котором рассчитанный показатель ВССЭ составлял 3640$ США на приобретенный СКГЖ; однако при сокращении временного промежутка до 5 лет показатель ВССЭ был относительно высоким (137 275$ США на приобретенный СКГЖ) (цены по состоянию на 2005 год).

4.2. Анализы, основанные на результатах исследований вторичной профилактики

4.2.1. Анализ у пациентов со стабильной ИБС

Гетерогенная группа анализов соотношения стоимость-эффективность была проведена для аторвастатина при вторичной профилактике сердечно-сосудистых эпизодов у пациентов со стабильной ИБС (таблица 4). В нее вошли анализы, основанные на результатах исследований в условиях “реальной” клинической практики GREACE, рандомизированных контролированных исследований IDEAL и/или TNT, результатах исследования 4S, касающихся симвастатина, которые использовались и в отношении других статинов в эквивалентных дозах, а также на результатах, полученных в сравнительном исследовании липидоснижающей терапии CURVES с последующей экстраполяцией с использованием предполагаемой продолжительности жизни и данных Фремингамского исследования. Большинство анализов базировалось на моделях с длительными временными интервалами: от 25 лет до всей жизни пациентов. Анализы проводились в Греции, США, скандинавских странах и Канаде. Использовались различные препараты сравнения, что зависело от данных клинического исследования, ставшего основой фармакоэкономического анализа (таблица 4). В анализах использовались цены по состоянию от 1997 до 2005 г., они выполнялись как с позиции плательщика за услуги здравоохранения, так и общества. Прямые медицинские затраты, включенные во все анализы, были связаны со стационарным лечением, визитами врачей и стоимостью лекарств; один анализ, проводившийся с позиции общества, также включал непрямые расходы, связанные с утратой трудоспособности. Несмотря на отличия анализов соотношений стоимость-эффективность, важным общим моментом являлось их сосредоточение на таких долгосрочных показателях, как возрастание расходов на ПГЖ или приобретенный СКГЖ.

Таблица 4. Обзор анализов соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина (АТО) при вторичной профилактике сердечно-сосудистых (СС) катастроф у пациентов со стабильной ИБС
Исследование (страна) Препараты
сравнения
ВССЭ Методология
Athyros et al. (Греция) АТО в высоких дозах по сравнению с традиционным лечением 8350$ США на приобретенный СКГЖ Перспектива исследования: НС; временной промежуток: 3 года; скидка: НС; дизайн исследования: базировался на проспективных данных исследования GREACE и на оценке предполагаемой продолжительности жизни; данные эффективности: получены из исследования GREACE; расходы: препараты, стационарное лечение, визиты врачей
Chan et al. (США) АТО в высоких дозах по сравнению с СИМ в традиционных дозах < 50 000$ США на приобретенный СКГЖ, если разность затрат составляла <1,70$ США в день Перспектива исследования: с позиции общества (хотя непрямые затраты в анализ не включались); временной промежуток: пожизненно; скидка: 3%; дизайн исследования: модель анализа принятия решений Маркова; данные эффективности: получены из исследований TNT и IDEAL; расходы (цены по состоянию на 2005 г.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей
Elliott and Weir (США) АТО, ФЛЮ, ЛОВ, ПРА, СИМ по сравнению с отсутствием статина АТО по сравнению с отсутствием статина 5421$ США на ПГЖ (лучший показатель ВССЭ среди статинов) Перспектива исследования: НС; временной промежуток: 25 лет (до 85 лет или до смерти); скидка: 3%; дизайн исследования: модель Маркова; данные эффективности: получены из исследования 4S (оценивались дозы статинов для достижения результатов, подобных СИМ); расходы (цены по состоянию на 1999 г.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей
Lindgren et al. (Дания, Финляндия, Норвегия, Швеция) АТО в высоких дозах в противовес СИМ в традиционных дозах 35 210 евро (Норвегия); 43667 евро (Швеция); 47 197 евро (Дания), 62 639 евро (Финляндия) на приобретенный СКГЖ Перспектива исследования: с позиции общества; временной интервал: пожизненно; скидка: 3%; дизайн исследования: модель Маркова; данные эффективности: получены из исследования IDEAL; расходы (цены по состоянию на 2005 г.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей, непрямые расходы (утрата трудоспособности)
Russell et al. (Канада) АТО, СИМ, ПРА, ФЛЮ, ЛОВ, отсутствие статина От 15 038$ кан. до 27 857$ кан. на ПГЖ в противовес отсутствию статина (мужчины); АТО засвидетельствовал перимущества перед СИМ, ПРА и ЛОВ (мужчины и женщины) Перспектива исследования: с позиции плательщика за услуги здравоохранения; временной интервал: пожизненно; скидка: 5%; дизайн исследования: модель анализа принятия решений Маркова; данные эффективности: получены из исследования CURVES с последующей экстраполяцией, при учете предполагаемой продолжительности жизни и Фремингамские данные; расходы (цены по состоянию на 1997 г.): препараты, стационарное лечение, визиты врачей

ФЛЮ — флювастатин; ВССЭ — возрастание соотношения стоимость-эффективность; ЛОВ — ловастатин; ПГЖ — приобретенные годы жизни; НС — не сообщалось; ПРА — правастатин; СИМ — симвастатин.

При анализе соотношения стоимость-эффективность, проведенном с позиций общества в четырех скандинавских странах (таблица 4), показатели ВССЭ колебались от 35210 евро на приобретенный СКГЖ в Норвегии до 62 639 евро на приобретенный СКГЖ в Финляндии (цены по состоянию на 2005 год). Данные об использовании ресурсов, включавшихся в экономический анализ, собирались во время проведения исследования IDEAL, в котором эффективность аторвастатина в дозе 80 мг/день сравнивалась с симвастатином в дозе 20–40 мг у стабильных пациентов с ИМ в анамнезе. Чтобы смоделировать долгосрочные расходы, качество жизни и смертность, связанные с сердечно-сосудистыми катастрофами и процедурами в данном 4,8-летнем клиническом исследовании, была разработана модель Маркова.

Модель, использованная в скандинавском анализе соотношения стоимость-эффективность, включала четыре варианта состояния здоровья (риск заболевания, ИМ, процедура реваскуляризации, смерть), продолжительность каждого цикла составляла 1 год. В полном объеме моделировались только первые события, поскольку предполагалось, что пациенты с острым ИМ и нуждавшиеся в процедурах реваскуляризации либо умирали, либо оставались в прежнем состоянии. Все отличия между группами относительно долгосрочной выживаемости, как правило, зависели от разности в частоте ИМ. Во время исследования IDEAL фиксировались данные относительно отсутствия на рабочем месте, что позволяло учесть в анализе непрямые расходы (связанные с утратой трудоспособности). В анализе использовались расходы, характерные для Норвегии, Швеции, Дании и Финляндии. Показателями исходов, включавшихся в модель, являлись ПГЖ и приобретенный СКГЖ и, как предполагалось, показатели ВССЭ оказались более благоприятными без поправки на качество жизни (рисунок 2). Предполагаемая продолжительность терапии составляла 5 лет, в отношении расходов и клинических последствий применялась скидка 3% в год.

Разность “аквизиционных” расходов на аторвастатин и генерический симвастатин являлась ключевым компонентом соотношения стоимость-эффективность в скандинавском анализе. Возрастание стоимости, колебавшейся от 1786 до 2513 евро, частично компенсировалось снижением частоты госпитализаций и числом потерянных дней трудоспособности в группе аторвастатина, что в результате обусловливало разность от 1149 до 2044 евро, в зависимости от страны.

img 1

Аторвастатин ассоциировался со средним показателем выживаемости 13,85 года (10,47 СКГЖ) в противовес 13,80 года (10,44 СКГЖ) для симвастатина.

В США Chan и соавт. провели пороговый анализ с включением гипотетической группы пациентов со стабильной ИБС, получавших лечение аторвастатином в высоких дозах либо симвастатином в традиционных дозах. Совокупные результаты, полученные в исследованиях IDEAL и TNT, были инкорпорированы в модель анализа решений Маркова. На протяжении каждого 1-летнего цикла осложнения могли отсутствовать, однако сохранялся риск ИМ, инсульта, повторной госпитализации или смерти. Повторные эпизоды также моделировались и за пациентами проводилось наблюдение вплоть до их смерти. В данной модели предположительный период эффективности статина выходил за рамки 5-летнего периода наблюдения в исследовании, что обусловливало дополнительно 0,1 СКГЖ при лечении аторвастатином в высоких дозах по сравнению с терапией симвастатином в традиционных дозах (13,77 в противовес 13,67 СКГЖ). Для некоторых предположений в данной модели использовались другие источники информации (например, относительное количество осложненных ИМ, отдаленная выживаемость за пределами 5-летнего периода). Подобный анализ также проводился в гипотетической группе пациентов с ОКС (см. далее).

В анализе применялись пороговые показатели ВССЭ (например 50 000$ США для приобретенного СКГЖ) с вычислением максимально допустимой разности повседневных аквизиционных затрат на лечение, чтобы режим лечения аторвастатином в високих дозах не превышал пороговый уровень соотношения стоимость-эффективность. Анализ засвидетельствовал, что показатель ВССЭ для высокой дозы аторвастатина по сравнению с традиционной дозой статина не превысит пороговый уровень 50 000$ США для приобретенного СКГЖ, если разность в аквизиционных расходах останется <1,70$ США в день (таблица 4).

В исследовании GREACE, которое проводилось в условиях “реальной” клинической практики, наряду с клиническими результатами кратко сообщалось о соотношении стоимость-эффективность. Прямые медицинские затраты в Греции рассчитывались для больных стабильной ИБС, получавших лечение аторвастатином, по сравнению с пациентами, получавшими общепринятую терапию (таблица 4). Оценивалась предполагаемая продолжительность жизни с поправкой на качество. Результаты анализа засвидетельствовали, что показатель ВССЭ находился в пределах 8350$ США на приобретенный СКГЖ.

В анализе, проведенном в Испании, учитывались результаты исследования GREACE и расходы, характерные для данной страны, с целью оценки эффективности лечения дислипидемии аторвастатином по сравнению с традиционным лечением у пациентов с ИБС. В данном исследовании возрастание затрат на ПГЖ составляло 4664 евро (цены по состоянию на 2002 год).

Подготовил Владимир Павлюк

Окончание в следующем номере журнала

  • Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.