В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Цетуксимаб в лечении рака головы и шеи

Сокращенное изложение

Jacques Bernier
Expert Rev. Anticancer Ther. 6(11), 1539–1552 (2006)

Рак головы и шеи (к которому относится рак ротовой полости, глотки и гортани) составляет свыше 5% всех злокачественных опухолей во всем мире. В 2002 году было зарегистрировано свыше 500 000 новых случаев заболевания раком головы и шеи и 300 000 случаев смерти по данной причине. Наиболее распространенным типом опухолей является плоскоклеточный рак (ПР). Лучевая терапия — неотъемлемый компонент лечения ПР на ранних стадиях и местно-распространенного ПР головы и шеи (ПРГШ). Внедрение в клиническую практику модифицированных схем фракционирования, таких как ускоренные или гиперфракционированные схемы лучевой терапии, позволяет улучшить ответ опухолей на лечение, однако, с другой стороны, данный подход сопровождается возрастанием частоты острых токсических эффектов. Одновременное применение лучевого воздействия и химиотерапии (то есть химиолучевое лечение [ХЛЛ]) с преобладанием химиотерапии на основе цисплатина, является стандартом неинвазивного подхода к лечению местно-распространенного ПРГШ у пациентов, которым подходит химиотерапия, оно позволяет улучшать выживаемость в определенных группах больных. Польза дополнения лучевого воздействия химиотерапией снижается по мере старения организма. Эффективность ХЛЛ можно повысить путем модификации схем фракционирования, однако это может сопровождаться острыми токсическими эффектами, такими как мукозит. У некоторых пациентов токсические эффекты могут быть крайне тяжелыми и даже представлять собой угрозу жизни. Тяжелые отдаленные токсические эффекты также часто наблюдаются при применении ХЛЛ, они чаще развиваются у пациентов пожилого возраста, больных с местно-распространенными опухолями (стадия Т) и при локализации первичных опухолей в гортани и нижних отделах глотки.

Химиотерапия остается основным методом лечения пациентов с рецидивом и/или метастатическим ПРГШ, который все еще довольно часто включает цисплатин. Токсические эффекты цисплатина (гематологическая, почечная, неврологическая и ототоксичность) хорошо известны, что ограничивает применение препарата в высоких дозах, а также в составе схем с интенсификацией дозы. Комбинация цисплатина с другими активными препаратами, особенно 5-фторурацилом (5-ФУ), является основой наиболее распространенного подхода к лечению в случае рецидива и/или метастазов. Выживаемость при использовании химиотерапии первой линии на основе цисплатина достигает 6–9 месяцев. В подобных случаях также часто назначаются препараты из группы таксанов. Прогноз при рецидиве и/или метастазах ПРГШ с прогрессированием на фоне химиотерапии, включающей препараты платины, неблагоприятный. Имеются данные, что в популяции 151 пациента, в отношении которых применялись различные подходы к лечению после прогрессирования на фоне химиотерапии с препаратами платины, выживаемость составляла всего 3,4 месяца. В настоящее время не существует стандартного подхода к лечению пациентов с прогрессированием на фоне химиотерапии, включающей цисплатин/карбоплатин и 5-ФУ, и большинство таких пациентов после использования различных подходов на данной стадии получает только оптимальное симптоматическое лечение.

Учитывая тот факт, что выбор методов лечения для больных ПРГШ ограничен, очевидной является необходимость разработки эффективных подходов к терапии, при этом переносимость также должна быть адекватной.

На протяжении последних 20 лет таргетная (целевая) терапия рака превратилась из интересной концепции в клинический инструмент для лечения ряда солидных опухолей и гематологических новообразований. Рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР) играют ключевую роль в процессах развития и поддержании гомеостаза нормальных тканей, однако активность рецептора также играет ключевую роль в процессах роста и метастазирования солидных опухолей. Следовательно, основное внимание уделяется препаратам, блокирующим сигнальный путь РЭФР.

РЭФР располагается на клеточных мембранах в форме мономера, который активирует лиганды, прикрепляющиеся к внеклеточному домену, вследствие чего происходит димеризация с другим мономером рецептора. Это приводит к активации тирозинкиназной функции рецептора, что обеспечивает аутофосфорилирование рецептора и активацию сигнальной системы (к которой относятся, в частности, миоген-активированная протеинкиназа [МАПК], Akt и фактор передачи сигнала и активации транскрипции [STAT]), регулирующей пролиферацию и жизнеспособность клеток (рисунок 1). Отрицательная регуляция сигнальной системы РЭФР играет важную роль в росте и метастазировании многих опухолей.

РЭФР присутствует практически во всех опухолях головы и шеи почти в 100% случаев, и его экспрессия преимущественно связана с сокращением безрецидивной и общей выживаемости. Кроме того, в доклинических исследованиях на мышах было засвидетельствовано, что высокий уровень экспрессии РЭФР сопряжен с повышением резистентности опухолевых клеток к лучевой терапии и уменьшением ответа карцином на лучевую терапию. Следовательно, роль РЭФР в росте и прогрессировании солидных опухолей обусловливает логику таргетной терапии ПРГШ, направленной на данный фактор.

Подавление РЭФР при ПРГШ

Изучался ряд ингибиторов РЭФР при лечении рака головы и шеи. Среди указанных препаратов, согласно обзорам Чунга и Кохена (Choong and Cohen), цетуксимаб (препарат Эрбитукс компании Merck KGaA, Дармштадт, Германия) изучен лучше всего: он прошел много стадий клинической разработки и является единственным таргетным препаратом, для которого известны данные выживаемости при ПРГШ в исследованиях III фазы.

Низкомолекулярные внутриклеточные ингибиторы тирозинкиназы РЭФР (ИТК) гефитиниб и эрлотиниб, находящиеся на более ранних стадиях разработки, нежели цетуксимаб, при раке головы и шеи, продемонстрировали определенную активность в исследованиях I–II фаз при местно-распространенном раке. В небольшом исследовании II фазы с участием 42 пациентов применение гефитиниба в комбинации с 5-ФУ, гидроксимочевиной и лучевой терапией сопровождалось частотой ответа около 88%. Также была засвидетельствована активность в исследовании І фазы с применением эрлотиниба, цисплатина и лучевой терапии при местно-распространенном раке.

Информации об эффективности ингибиторов РЭФР в лечении рецидивного и/или метастатического рака собрано больше. В исследованиях II фазы было засвидетельствовано, что монотерапия гефитинибом в дозе 500 мг/день достаточно эффективна в указанных случаях (частота ответа 11%), однако это не касается дозы 250 мг/день (частота ответа 1%). Однако при лечении гефитинибом в дозе 500 мг/день наблюдались явления диареи (токсичность 3 степени). В исследовании II фазы была засвидетельствована активность монотерапии гефитинибом у пациентов с рецидивом опухоли, ранее не получавших лечения, при этом не наблюдалось ответа у пациентов, уже получавших лечение по поводу данного заболевания. Существуют доказательства другого исследования І фазы, касающиеся того, что целекоксиб способен повышать активность гефитиниба при рецидиве и/или метастазах. В исследовании II фазы с участием 115 пациентов монотерапия эрлотинибом (в стартовой дозе 150 мг/день) сопровождалась частотой ответа на уровне 4,3% у пациентов с распространенным рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Сыпь и понос представляли собой наиболее распространенные побочные эффекты.

Цетуксимаб

Цетуксимаб представляет собой мАтт класса IgG1, селективно связывающееся с внеклеточным доменом РЭФР с высокой степенью аффинности. Данное соединение является 152-килодальтонным человеческим/мышиным моноклональным антителом, состоящим из четырех полипептидных цепей: двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей.

Механизм действия

Цетуксимаб реализует свои эффекты посредством различных механизмов. Он связывается с РЭФР с более высокой степенью аффинности, чем эндогенные лиганды (например трансформирующий фактор роста [ТФР]α и ЭФР), что приводит к конкурентному угнетению связывания данных лигандов и, соответственно, последующей активации тирозинкиназы рецептора. Цетуксимаб также стимулирует интернализацию и деградацию РЭФР, что приводит к отрицательной регуляции рецептора. Помимо блокады домена связывания лиганда, взаимодействие цетуксимаба с рецептором препятствует формированию удлиненной конфигурации РЭФР, необходимой для димеризации рецептора и, соответственно, его активной сигнальной функции.

Доклинические исследования

В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что угнетение РЭФР цетуксимабом приводит к подавлению пролиферации и ангиогенеза, индукции апоптоза. Цетуксимаб также проявляет непосредственную, зависимую от антитела клеточную цитотоксичность. Помимо воздействия монотерапии цетуксимабом на опухолевые клетки, результаты исследований in vivo и in vitro продемонстрировали, что эффект данного препарата синергичен с химиотерапией, в частности препаратами платины, иринотеканом, доксорубицином и оксалиплатином. Для цетуксимаба также характерен синергизм с лучевой терапией при опухолях определенных клеточных линий и на некоторых моделях опухолей. Исследования с применением ксенографтов ПРГШ человека засвидетельствовали, что комбинированное лечение при помощи цетуксимаба и лучевой терапии обеспечивало полный регресс недавно созданных и давно существующих ксенотрансплантатов, тогда как применение цетуксимаба и лучевой терапии по отдельности сопровождалось всего лишь частичным угнетением роста опухолей (рисунок 2). Подобное влияние на ксенотрансплантаты опухолей было подтверждено Миласом и соавторами. Способность цетуксимаба улучшать ответ опухоли на лучевую терапию связана с целым рядом механизмов, в частности с усилением влияния лучевой терапии на апоптоз опухолевых клеток, замедлением пролиферации опухолевых клеток и повышением их чувствительности к облучению. Цетуксимаб также активно подавляет репарацию поврежденных лучом участков ДНК путем, как минимум, частичной блокады транспорта РЭФР в ядро под воздействием облучения, что приводит к нарушению ДНК-белковой киназной активности, и стимулирует накопление клеток в радиочувствительных фазах клеточного цикла. Цетуксимаб также замедляет репопуляцию во время фракционированного облучения.

Несмотря на обширные доклинические данные о механизмах действия цетуксимаба, все еще не ясно, какой из перечисленных механизмов действия играет главную роль в клинической противоопухолевой активности. Значение различных механизмов, вероятно, отличается в зависимости от типа опухоли, на них также можно повлиять с помощью сопутствующих лечебных подходов.

Клинические исследования цетуксимаба в лечении местно-распространенного ПРГШ

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией продемонстрировал выраженные преимущества в активности по сравнению только с лучевой терапией при местном ПРГШ. Первые доказательства подобной активности были получены в исследовании І фазы, в котором сочетание цетуксимаба и стандартного или гиперфракционированного облучения сопровождалось ответом на лечение у всех пациентов, из них в 13 случаях наблюдался полный ответ, а в двух — частичный. Эффективность цетуксимаба нашла подтверждение в кооперированном рандомизированном исследовании III фазы на материале 400 пациентов с местно-распространенным ПРГШ. В исследование включались пациенты с неметастатическим ПР ротоглотки, подглоточной области или глотки, не получавшие химиотерапию на протяжении последних 3 лет, которые не подвергались оперативному вмешательству и лучевой терапии по поводу рака головы и шеи. Пациенты распределялись по принципу рандомизации в группы только лучевой терапии или ее комбинации с цетуксимабом (стартовая доза 400 мг/м² с последующим переходом на 250 мг/м² еженедельно), причем первую дозу препарата следовало вводить за 1 неделю до начала облучения. Предлагалась одна из трех схем лучевой терапии на выбор исследователя: раз в день (70 Гр за 35 фракций), два раза в день (72–76,8 Гр за 60–64 фракции) или сопутствующие ударные (бустерные) дозы (72 Гр за 42 фракции). Пациенты классифицировались в зависимости от показателей общего состояния по шкале Карновского (60–80 в противовес 90–100), вовлечения лимфатических узлов (N0 в противовес N+), стадии опухоли (Т1–Т3 в противовес Т4) и схемы фракционирования лучевой терапии (сопутствующие бустерные дозы в противовес сеансам облучения раз или два раза в день). Из 208 пациентов в группе лечения цетуксимабом 90% получили запланированное лечение в полном объеме.

Добавление цетуксимаба к лучевой терапии обеспечивало значительное продление местно-регионарного контроля опухолей практически на 10 месяцев по сравнению только с лучевой терапией (24,4 в противовес 14,9 месяца). Наблюдалось 32-процентное снижение риска местно-регионарного прогрессирования при лечении цетуксимабом в сочетании с лучевой терапией, по сравнению с облучением в режиме монотерапии (рисунок 3). Для комбинации цетуксимаба с лучевой терапией было продемонстрировано существенное удлинение общей выживаемости практически на 20 месяцев по сравнению с облучением в режиме монотерапии (таблица 1). При контрольном наблюдении, в среднем, на протяжении 54 месяцев средняя выживаемость при лечении комбинацией цетуксимаба с лучевой терапией составляла 49 месяцев в противовес 29,3 месяца у пациентов, получавших исключительно лучевую терапию. Наблюдалось 26-процентное снижение риска смерти благодаря лечению цетуксимабом в сочетании с лучевой терапией в противовес применению только лучевой терапии (рисунок 4). Риск прогрессирования болезни оказался на 30% ниже при использовании цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией, по сравнению с лучевым лечением в режиме монотерапии. Трехлетняя общая выживаемость (р = 0,05), местно-регионарный контроль заболевания (р < 0,01) и выживаемость без прогрессирования болезни (р = 0,04) четко свидетельствовали в пользу комбинации лучевой терапии с цетуксимабом.

Это было первое исследование, подтвердившее, что при ПРГШ таргетная терапия в комбинации с лучевой позволяет улучшить результаты лечения, которые отражают значительную клиническую пользу в подобных случаях. Следует отметить, что эффективность цетуксимаба достигается без значительного возрастания частоты побочных эффектов лучевой терапии при раке головы и шеи, включая мукозит, ксеростомию, дисфагию и боль.

В исследовании II фазы была продемонстрирована активность сочетания цетуксимаба с ХЛТ при местно-распространенном раке. В данном исследовании цетуксимаб комбинировался с цисплатином (100 мг/м² на 1 и 4 неделе) и сопутствующей бустерной лучевой терапией. У 22 пациентов при контрольном наблюдении в среднем 52 месяца показатели трехлетней общей выживаемости и местно-регионарного контроля составляли 76 и 71% соответственно. В целом, тяжесть острых ожидаемых токсических эффектов соответствовала методам лечения, а к основным токсическим эффектам 3–4 степеней относились метаболические (52%) нарушения, изменения со стороны слизистых оболочек (38%), обезвоживание (33%), кожные реакции и тошнота/рвота (по 24% для каждого). Было зарегистрировано пять случаев побочных эффектов 3–4 степеней (один случай бактериемии, один инфаркт миокарда и один случай фибрилляции предсердий), включая две смерти (одна — от пневмонии и одна — по неизвестным причинам). При этом четкой патофизиологической взаимосвязи, которая бы свидетельствовала о том, что причиной является цетуксимаб, не прослеживалось. Тем не менее, учитывая эффективность комбинации таргетной терапии с ХЛТ, необходимо изучить возможные способы включения цетуксимаба в схемы ХЛТ с лучшей переносимостью. К примеру, в настоящее время продолжается исследование Онкологической группы лучевой терапии США (RTOG) по изучению цисплатина и ускоренной фракционированной лучевой терапии с цетуксимабом или без него у пациентов с ПРГШ III и IV стадий. Кроме того, в текущем рандомизированном исследовании RTOG II фазы изучается возможность замены цисплатина доцетакселом для использования в комбинации с цетуксимабом и лучевой терапией у пациентов с ПРГШ III и IV стадий.

Кроме того, было продемонстрировано, что применение цетуксимаба в качестве компонента индукционной терапии с паклитакселом или карбоплатином до хирургического вмешательства (с лучевой терапией или без нее), лучевой терапии или ХЛТ является практичным и эффективным методом лечения у пациентов с местно-распространенным раком, ранее не получавших лечения.

Рецидивный и/или метастатический ПРГШ

Применение цетуксимаба в комбинации с цисплатином в схемах терапии первой линии рецидивного и/или метастатического ПРГШ изучалось в рандомизированном исследовании III фазы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Пациенты с нелеченным рецидивным и/или метастатическим раком получали цисплатин (100 мг/м²) каждые 4 недели в сочетании с плацебо или цетуксимабом еженедельно. У 117 пролеченных пациентов добавление цетуксимаба к цисплатину приводило к существенному повышению частоты ответа по сравнению с комбинацией плацебо и цисплатина (26% в противовес 10%; р = 0,03). Наблюдалась тенденция к удлинению средней выживаемости без прогрессирования болезни — первичного конечного результата исследования (4,2 в противовес 2,7 месяца), при этом коэффициент риска (КР) составлял 0,78 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,54–1,12). Добавление цетуксимаба к цисплатину сопровождалось тенденцией к продлению общей средней выживаемости (9,2 в противовес 8,0 месяца) и практически удвоению 2-летней выживаемости (16% в противовес 9%) по сравнению с плацебо, несмотря на то, что исследование не было достаточно мощным для выявления разности показателей общей выживаемости между группами. Следует отметить, что появление токсических реакций со стороны кожи тесно коррелировало с уменьшением риска смерти: ориентировочный КР выживаемости при вышеуказанных побочных явлениях составлял 0,42 (95% ДИ: 0,21–0,86; р = 0,01).

Недавно завершилось исследование EXTREME (The Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent Metastatic Head and Neck Cancer — Препарат эрбитукс в первой линии лечения рецидивного метастатического рака головы и шеи). Исследование EXTREME является рандомизированным проектом III фазы на материале 442 пациентов с рецидивным или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, для лечения которых не показано местное лечение. Средняя выживаемость в данной популяции пациентов, как правило, составляет от 6 до 7 месяцев. Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) при данном типе рака достаточно высокая, поэтому определение данного параметра не являлось обязательной процедурой перед включением в данное исследование. Пациенты распределялись по принципу рандомизации в группу A: цетуксимаб (стартовая доза 400 мг/м² с последующим переходом на 250 мг/м² еженедельно) плюс максимально 6 трехнедельных циклов цисплатина (100 мг/м² в/в в 1 день) либо карбоплатина (ППК 5, день 1) и 5-ФУ (1000 мг/м²/день в виде постоянной инфузии на протяжении первых 4 дней каждого цикла) или группу B: цисплатин либо карбоплатин с 5-ФУ, аналогично как в группе A. Цетуксимаб использовался до прогрессирования болезни или же до развития непереносимых токсических эффектов. Первичным конечным результатом стала общая выживаемость (ОВ); вторичными конечными результатами являлись: выживаемость без прогрессирования болезни, частота ответа, частота достижения контроля заболевания, безопасность лечения и качество жизни. Факторами распределения при рандомизации были предшествующая химиотерапия (разрешалось ее применение при местно-распространенном ПРГШ, при условии окончания лечения, как минимум, за 6 месяцев до включения в исследование) и статус по шкале Карновского (СШК) < 80 и ≥ 80.

Результаты: 442 пациента было рандомизировано на протяжении одного года в 35 странах Европы: 222 — в группу A и 220 — в группу B. Исходные характеристики: м/ж — 399/43, средний возраст — 57 лет [диапазон 33–80], средний балл по СШК — 80 [диапазон 50–100]. До включения в исследование применялись следующие методы лечения: хирургическое вмешательство, лучевая терапия (ЛТ), индукционная ХТ либо сочетание ХТ и ЛТ. Чаще всего первичная опухоль локализовалась в глотке (47%) или гортани (25%). Согласно требованиям протокола анализ выживаемости проводился после регистрации 340 случаев. Средняя выживаемость составляла 7,4 месяца в группе химиотерапии в противовес 10,1 месяца в группе лечения ХТ в сочетании с цетуксимабом (p = 0,036; 95% ДИ 0,644, 0,986). Известный профессор Университета Антверпена в Бельгии Ян Верморкен, комментируя результаты исследования EXTREME на последнем конгрессе ASCO (2007), отметил, что в данном исследовании был продемонстрирован прорыв в лечении ПРГШ, так как впервые за последние 25 лет системное лечение привело к продлению выживаемости в данной популяции пациентов. Средняя выживаемость 10,1 месяца у таких пациентов является максимальной из всех исследований III фазы, опубликованных до настоящего времени.

Анализ безопасности засвидетельствовал, что “цетуксимаб не усугубляет токсичность химиотерапии на основе препаратов платины”, утверждает доктор Верморкен. По причине побочных эффектов лечение прервалось у 9% пациентов группы комбинированной терапии и у 6% пациентов контрольной группы. Побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести имели место у 72% пациентов в группе цетуксимаба и у 69% больных группы сравнения. Профиль побочных эффектов был подобен в обеих группах лечения, за исключением сыпи и инфузионных реакций, зарегистрированных только в группе цетуксимаба. Подгрупповой анализ с использованием целого ряда факторов не позволял идентифицировать прогностические факторы плохого ответа на лечение цетуксимабом. Однако доктор Верморкен объяснил, что было получено “больше доказательств пользы” у пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина, нежели у пациентов, получавших карбоплатин.

Применение цетуксимаба в схемах лечения второй линии при лечении рецидивного и/или метастатического ПРГШ после прогрессирования на фоне препаратов платины изучалось в трех исследованиях III фазы. В двух из них факт прогрессирования на фоне лечения подтвердился независимым наблюдательным комитетом, что являлось причиной включения в исследование только пациентов с истинной резистентностью. В двух указанных исследованиях цетуксимаб комбинировался с цисплатином или карбоплатином. В первом из них у 79 пациентов, получавших цисплатин (75 или 100 мг/м² каждые 3 недели) и цетуксимаб еженедельно, частота ответа на лечение достигла 10%, а 1-летняя выживаемость составила 13%. Во втором исследовании, где 96 пациентов получали цисплатин или карбоплатин (оба препарата в той же дозе, что и до прогрессирования) в сочетании с цетуксимабом еженедельно, частота ответа составляла также 10%. В рамках третьего исследования монотерапии цетуксимабом было пролечено 103 пациента с прогрессированием болезни. Частота ответа составляла 13%, средняя общая выживаемость — 5,9 месяца. Однолетняя выживаемость достигла 13%. Верморкен и соавторы сравнили результаты трех вышеуказанных исследований с данными ретроспективного исследования на материале 151 пациента с рецидивом и/или метастазами рака при прогрессировании на фоне лечения препаратами платины, получавших разные методы лечения, в том числе химиотерапию, лучевую терапию или оптимальное симптоматическое лечение. Согласно результатам сравнения, монотерапия цетуксимабом позволяла достичь абсолютного продления средней общей выживаемости на 2,5 месяца (5,9 в противовес 3,4 месяца) по сравнению с участниками, у которых применялись комбинированные методы лечения в ретроспективном исследовании (таблица 2). Даже если монотерапию цетуксимабом сравнить с подгруппой 43 участников ретроспективного исследования, получавших исключительно химиотерапию, преимущества с точки зрения показателей выживаемости составили 2,3 месяца в пользу цетуксимаба. Анализ также подтвердил тот факт, что добавление препаратов платины к цетуксимабу не сопровождалось дополнительным продлением выживаемости по сравнению с монотерапией цетуксимабом.

Назофарингеальная карцинома

Применение комбинации цетуксимаба с карбоплатином принесло большую пользу пациентам с рецидивной и/или метастатической карциномой при безуспешных попытках предыдущей химиотерапии. В исследовании II фазы у 60 пациентов с прогрессированием болезни на фоне лечения препаратами платины удалось достичь общей частоты ответа 12%, при этом средняя общая выживаемость составляла 233 дня (эквивалент 7,66 месяца).

Профиль безопасности

Одним из преимуществ таргетной терапии является то, что профиль безопасности препаратов, как правило, не перекрывается с профилями безопасности химиотерапии и лучевой терапии. Имеющиеся для цетуксимаба данные подтверждают, что препарат хорошо переносится при использовании в составе схем монотерапии, при этом не наблюдается значительного возрастания частоты побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии.

Больше всего информации по безопасности цетуксимаба удалось получить в анализе 633 пациентов с КРР из четырех исследований II фазы, получавших цетуксимаб в режиме монотерапии (n = 279) или комбинации с иринотеканом (n = 354). В упомянутом анализе основными побочными эффектами являлись угревая сыпь, астения/общая слабость и повышение температуры тела. Кожные реакции, особенно угревая сыпь, часто наблюдаются при лечении различными ингибиторами РЭФР (ИТК и мАтт). В данном случае сыпь считается прямым следствием блокады РЭФР, которая увеличивает экспрессию отрицательного регулятора роста р²⁷Кир¹, ускоряет апоптоз и стимулирует дифференциацию кератиноцитов. Кожная сыпь наблюдается более чем у 80% пациентов, получавших цетуксимаб, она, как правило, угревого типа, может сопровождаться зудом и сухостью кожи, а также изменениями со стороны ногтей, что встречается реже. Приблизительно 85% кожных реакций относятся к эффектам легкой или средней степени тяжести, как правило, они хорошо поддаются лечению. К другим побочным эффектам относятся нарушения дыхания, конъюнктивит, повышение уровней печеночных ферментов, инфузионные реакции, легкий или средней тяжести мукозит, а также гипомагнезиемия.

Клинические исследования при раке головы и шеи засвидетельствовали, что цетуксимаб также хорошо переносится в качестве монотерапии, при этом не наблюдается возрастания частоты побочных эффектов химиотерапии и лучевой терапии. Наиболее распространенными побочными эффектами монотерапии цетуксимабом 3 и 4 степеней тяжести при рецидивном и/или метастатическом ПРГШ являются общая слабость (4%), тошнота и рвота (3%), лихорадка/озноб (2%), угревая сыпь и диарея (по 1%) (таблица 3). Добавление цетуксимаба к препаратам платины не приводило к клинически значимому повышению частоты побочных эффектов каждого из компонентов схемы лечения (таблица 3). При местно-распространенном ПРГШ добавление цетуксимаба к лучевой терапии не сопровождалось статистически значимым повышением частоты острых эффектов лучевой терапии, таких как мукозит, ксеростомия и дисфагия (таблица 4). Добавление цетуксимаба к лучевой терапии также не сопровождалось нарушениями процессов заживления ран у пациентов, перенесших операции на шее по поводу местно-распространенного ПРГШ, по сравнению с исключительно лучевой терапией.

Официальные вопросы

Цетуксимаб стал первым официально зарегистрированным мАтт, воздействующим на РЭФР. В настоящее время на препарат официально выдана лицензия в 56 странах, включая ЕС и США. Цетуксимаб сначала получил официальное одобрение для применения у пациентов с метастатическим КРР с экспрессией РЭФР после безуспешных попыток цитотоксической терапии иринотеканом. В Европейском Союзе и ряде других стран Европы цетуксимаб одобрен для применения в комбинации с иринотеканом. В США, Латинской Америке и азиатско-тихоокеанском регионе препарат одобрен для применения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с иринотеканом.

Недавно была получена лицензия на применение цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с местно-распространенным ПРГШ. Монотерапия цетуксимабом также получила официальное одобрение в США для лечения рецидивного и/или метастатического ПРГШ после прогрессирования на фоне лечения препаратами платины.

Комментарии экспертов и пятилетний прогноз

Роль таргетных препаратов в лечении ПРГШ будет возрастать по мере накопления наших знаний о данных препаратах, при этом удастся достичь оптимального улучшения результатов благодаря усовершенствованию современных стандартных подходов с использованием химиотерапии и лучевой терапии.

При местно-распространенном заболевании применение высокодозовой ХЛТ ограничивается высокой частотой токсических эффектов. Результаты исследования под руководством Боннера убедительно засвидетельствовали, что добавление цетуксимаба к лучевой терапии позволяет заметно улучшить местно-регионарный контроль заболевания и показатели общей выживаемости по сравнению с исключительно лучевой терапией. Следует отметить, что данное исследование началось до внедрения в клиническую практику ХЛЛ как неинвазивного подхода к лечению местно-распространенного рака, в связи с чем в группе сравнения пациенты получали лучевую терапию, а не ХЛЛ. Однако интересно наблюдать, что практически 20-месячное преимущество в выживаемости при добавлении цетуксимаба к лучевой терапии подобно разности в выживаемости при применении ХЛЛ по сравнению только с лучевой терапией (7–18 месяцев) в крупномасштабных рандомизированных исследованиях (более 100 пациентов в каждой группе). Важно, что преимуществ использования цетуксимаба удалось достичь без значительного повышения частоты побочных эффектов лучевой терапии. Очевидно, что добавление цетуксимаба к лучевой терапии является альтернативой ХЛЛ у некоторых пациентов с местно-распространенным ПРГШ. Необходимость в такой альтернативе становится более ощутимой в связи с пониманием того, что ХЛЛ нельзя назначать всем пациентам, а неблагоприятное влияние токсических эффектов ХЛЛ, особенно персистирующих, вероятно, важнее, чем считалось ранее. Как уже отмечалось во введении, к группам крайне высокого риска персистирующих токсических эффектов ХЛЛ относятся пациенты с распространенной стадией Т опухолей, пациенты с первичной локализацией опухолей в гортани/подглоточной области, а также лица пожилого возраста, у которых преимущества данного подхода к лечению менее заметны, чем у более молодых пациентов. Таким образом, комбинация цетуксимаба с лучевой терапией стала новой основой для лечения пациентов указанной категории.

Учитывая сложность сигнальной системы РЭФР и разность механизмов действия мАтт и ИТК, комбинация препаратов, направленных на отдельные мишени, может обеспечить повышение противоопухолевой эффективности по сравнению с лечением каждым из препаратов по отдельности. В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что комбинация цетуксимаба с гефитинибом или эрлотинибом в большей степени активирует угнетение роста опухолевых клеток и апоптоз клеток рака головы и шеи, чем каждый из данных препаратов в отдельности. В настоящее время изучается эффективность комбинации цетуксимаба с гефитинибом при распространенном немелкоклеточном раке легких. Применение ингибиторов РЭФР в комбинации с ингибиторами других молекулярных мишеней, вовлеченных в процессы роста и прогрессирования опухолей (например СЭФР и рецептора человеческого эпидермального фактора роста [HER]-2), также является перспективным направлением.

В лечении рецидивного и/или метастатического рака первой линии добавление цетуксимаба к стандартной химиотерапии (цисплатин либо карбоплатин с 5-ФУ) обеспечивает клинически значимое продление выживаемости практически на 3 месяца (исследование EXTREME). Средняя выживаемость 10,1 месяца у таких пациентов является максимальной (с учетом результатов всех исследований III фазы, опубликованных до настоящего времени). Продолжается анализ вторичных конечных результатов.

Доктор Маршал Позер из Онкологического института Дана-Фабер назвал указанное исследование “первым свидетельством продления выживаемости при паллиативном лечении рака головы и шеи”. Он считает, что результаты требуют дополнительного изучения в исследованиях паллиативных подходов, например, с переводом пациентов из групп комбинированного лечения в группы монотерапии цетуксимабом, либо использования других перспективных комбинаций лекарственных средств.

Интересным направлением является также и применение цетуксимаба у пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ после прогрессирования болезни на фоне препаратов платины, прогноз у которых особенно неблагоприятный. В подобных случаях монотерапия цетуксимабом продлевает выживаемость на 2,5 месяца по сравнению со стандартными подходами к лечению пациентов после безуспешных попыток терапии препаратами платины. Несмотря на то, что приведенные данные являются результатом сравнения с ретроспективным анализом, они означают, что цетуксимаб позволяет продлить жизнь пациентам, ограниченным в выборе методов лечения. Доказательства того, что монотерапия цетуксимабом так же эффективна, как и комбинация данного препарата с цисплатином, являются особенно важными для таких пациентов.

Интересным направлением научных исследований является идентификация молекулярных и/или клинических маркеров, которые бы позволяли подбирать оптимальные дозы таргетных препаратов и выявлять пациентов, у которых лечение ингибиторами РЭФР, например цетуксимабом, вероятнее всего, оказалось бы полезным. Возможным признаком целесообразности назначения цетуксимаба является сам РЭФР. Логично, что залогом успеха лечения таргетными препаратами является наличие мишени в опухоли. Исследования тканевых образцов КРР засвидетельствовали, что другим фактором, ограничивающим использование РЭФР в качестве прогностического фактора ответа на лечение, может быть разность экспрессии РЭФР в первичных опухолях и метастазах у одного и того же пациента, а также гетерогенность экспрессии РЭФР в толще самой опухоли (следует подчеркнуть, что при плоскоклеточном раке головы и шеи наблюдается более равномерное распределение РЭФР в первичных опухолях и метастазах). Кроме того, при применении цетуксимаба ответ на лечение прослеживался также и у пациентов без экспрессии РЭФР (как доказал иммуногистохимический анализ). Альтернативными прогностическими факторами ответа на лечение является активированный РЭФР и активированные сигнальные пути (например фосфорилированный [р]МАРК и pAkt). Исследования с применением гефитиниба сопровождались противоречивыми результатами относительно ответа и уровней активированного [р]МАРК и pAkt, а доклинические исследования с применением цетуксимаба на моделях человеческих ксенотрансплантатов продемонстрировали отсутствие корреляции между ответом опухолей и исходным уровнем активированного РЭФР опухоли. Применение методики флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для определения количества генокопий, возможно, является более чувствительным методом оценки статуса РЭФР, однако он требует специального оборудования. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что увеличение количества генокопий при использовании FISH-метода — довольно распространенное явление у пациентов с ПРГШ, которое может являться фактором неблагоприятного прогноза. Интересно, что взаимосвязь между количеством генокопий РЭФР и экспрессией белка не прослеживалась.

Оказалось, что незначительные делеции или точечные мутации РЭФР на участке, кодирующем связывание трифосфата аденозина на домене тирозинкиназы, позволяют спрогнозировать чувствительность рака легких к ИТК. Наряду с типами экспрессии РЭФР в определенных солидных опухолях приведенные данные о мутациях являются убедительным доказательством того, что нарушения регуляции сигнальных путей РЭФР играют ключевую роль в формировании фенотипа большинства некоторых опухолей человека. Мутации РЭФР были выявлены в ПРГШ, однако они встречаются редко и не связаны с ответом на лечение ИТК. Также было засвидетельствовано, что мутации РЭФР крайне редко наблюдаются в КРР и глиобластомах.

Одним из интересных аспектов, касающихся побочных реакций со стороны кожи, наблюдающихся во время лечения большинством из ингибиторов РЭФР, является их использование в качестве суррогатных маркеров противоопухолевой активности. Анализ результатов ряда клинических исследований цетуксимаба при различных типах солидных опухолей, включая ПРГШ, метастатический КРР и рак поджелудочной железы, продемонстрировал взаимосвязь между тяжестью кожных реакций и продлением выживаемости (таблица 5). Несмотря на то, что ответ на лечение наблюдается также и у пациентов без кожных реакций, изучение связи между сыпью и ответом продолжается. Подробнее узнать об указанной взаимосвязи позволят результаты рандомизированного исследования с повышением дозы у пациентов с метастатическим КРР.

В качестве вывода следует отметить, что цетуксимаб приносит значительную клиническую пользу у пациентов с местно-распространенным, рецидивным и/или метастатическим ПРГШ.

Ключевые факты

• Ощущается значительная необходимость в новых методах лечения плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ). При местно-распространенном раке усовершенствование схем лучевой терапии и химиолучевого лечения (ХЛЛ) ограничивается токсичностью. У пациентов с рецидивным и/или метастатическим раком с безуспешными попытками лечения препаратами платины в анамнезе прогноз крайне неблагоприятный, для таких больных дальнейшее стандартное лечение не разработано.
• Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) участвует в процессах роста и прогрессирования солидных опухолей, его экспрессия высокая (100%) при ПРГШ, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
• Цетуксимаб является моноклональным антителом класса иммуноглобулинов G1, которое связывается с РЭФР (с высокой степенью специфичности) и конкурентно подавляет связывание лиганда.
• Цетуксимаб официально одобрен для лечения местно-распространенного ПРГШ в комбинации с лучевой терапией, рецидивного и/или метастатического ПРГШ после безуспешных попыток лечения и метастатического колоректального рака с экспрессией РЭФР, после прогрессирования на фоне лечения иринотеканом и при монотерапии.
• В рандомизированном исследовании III фазы при местно-распространенном ПРГШ добавление цетуксимаба к лучевой терапии значительно улучшало показатели средней общей выживаемости (продление жизни практически на 20 месяцев, по сравнению с исключительно лучевой терапией: 49 месяцев в противовес 29,3 месяца), наряду со снижением риска смерти на 26% по сравнению с облучением в режиме монотерапии. При этом практически 20-месячное продление выживаемости подобно таковому при ХЛЛ по сравнению с исключительно лучевой терапией (как правило, 7–18 месяцев), однако достичь столь высокой эффективности можно без существенного возрастания частоты токсических эффектов лучевой терапии. Кроме того, было засвидетельствовано, что дополнение лучевой терапии цетуксимабом приводит к выраженному продлению местно-регионарного контроля практически на 10 месяцев, если сравнивать только с лучевой терапией (24,4 в противовес 14,9 месяца) и к снижению риска местно-регионарного прогрессирования на 32% в противовес облучению в режиме монотерапии.
• Были засвидетельствованы преимущества использования препарата в качестве первой линии лечения рецидивного и/или метастатического ПРГШ в комбинации с препаратами платины и 5-ФУ (результаты исследования Extreme). Исследование Extreme стало прорывом в лечении ПРГШ, так как впервые за 25 лет в рандомизированном исследовании ІІІ фазы благодаря комбинированной схеме терапии удалось продлить выживаемость таких пациентов с высокой достоверностью. Полученные показатели средней выживаемости (10,1 месяца) пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ стали максимальными (среди результатов исследований III фазы, опубликованных до настоящего времени).
• Монотерапия цетуксимабом является эффективным методом лечения рецидивного и/или метастатического ПРГШ после прогрессирования на фоне терапии препаратами платины. Добавление препаратов платины не повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией цетуксимабом.
• Цетуксимаб характеризуется низкой токсичностью, его применение не сопряжено со значительным возрастанием частоты побочных эффектов химиотерапии и лучевой терапии.

Подготовил Роман Шиян