У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Цетуксимаб у лікуванні раку голови і шиї

Скорочений виклад

Jacques Bernier
Expert Rev. Anticancer Ther. 6(11), 1539–1552 (2006)

Рак голови і шиї (до якого зараховують рак ротової порожнини, глотки і гортані) становить понад 5% усіх злоякісних пухлин у всьому світі. У 2002 році було зареєстровано понад 500 000 нових випадків захворювання на рак голови і шиї і 300 000 випадків смерті від цього захворювання. Найпоширенішим типом цих пухлин є плоскоклітинний рак (ПР). Променева терапія є невід’ємною частиною лікування ПР на ранніх стадіях та місцево-поширеного ПР голови і шиї (ПРГШ). Уведення у клінічну практику модифікованих схем фракціонування, таких як прискорені або гіперфракціоновані схеми променевої терапії, дає змогу поліпшити відповідь пухлин на лікування, однак ці схеми також збільшують частоту гострих токсичних ефектів. Одночасне застосування променевої терапії і хіміотерапії (тобто хіміопроменеве лікування [ХПЛ]) з переважним використанням хіміотерапії на основі цисплатину є стандартом нехірургічного підходу до лікування місцево-поширеного ПРГШ в пацієнтів, які є відповідними кандидатами для хіміотерапії, і воно дає змогу поліпшити виживання в деяких групах пацієнтів. Така користь від додавання хіміотерапії до променевої терапії зменшується зі збільшенням віку пацієнта. Ефективність ХПЛ може бути більша при застосуванні модифікованих схем фракціонування порівняно зі звичайними схемами променевої терапії, однак супроводжується важкими гострими токсичними ефектами, такими як мукозит. У деяких пацієнтів токсичні ефекти можуть бути дуже важкими і навіть загрожувати життю. Важкі віддалені токсичні ефекти також часто спостерігаються при застосуванні ХПЛ, і вони розвиваються частіше в пацієнтів похилого віку, пацієнтів із пухлинами у місцево-поширених стадіях Т і локалізацією первинних пухлин в гортані і нижніх відділах глотки (підглотки).

Хіміотерапія залишається основним компонентом лікування пацієнтів з рецидивом і/або метастатичним ПРГШ, в якому все ще широко застосовують цисплатин. Токсичні ефекти цисплатину (включно з гематологічною, нирковою, неврологічною та ототоксичністю) добре відомі і обмежують спроби застосування більших доз препарату або схем з інтенсифікацією дози. Комбінація цисплатину з іншими активними препаратами, особливо 5-фторурацилом (5-ФУ), є основою найпоширенішого підходу до лікування рецидивного і/або метастатичного захворювання. Виживання при застосуванні хіміотерапії першої лінії на основі цисплатину лежить у межах від 6 до 9 місяців. У цій клінічній ситуації також часто використовують препарат із групи таксанів. Прогноз у пацієнтів з рецидивним і/або метастатичним ПРГШ з прогресуванням на фоні хіміотерапії з препаратами платини поганий. Серед 151 пацієнтів, в яких застосовували різні підходи до лікування після прогресування на фоні хіміотерапії з препаратами платини, виживання становить тільки 3,4 місяця. Нині немає стандартного підходу до лікування пацієнтів із прогресуванням на фоні хіміотерапії з цисплатином/карбоплатином і 5-ФУ, і багато з цих пацієнтів після використання різних методів лікування отримують на цій стадії лише найліпше симптоматичне лікування.

Враховуючи обмежений вибір методів лікування у пацієнтів з ПРГШ, стає очевидною потреба в ефективних і добре переносимих підходах до лікування.

Протягом останніх 20 років таргетна (цільова) терапія раку перетворилася з цікавої концепції на клінічний інструмент для лікування низки солідних пухлин і гематологічних новотворів. Рецептори епідермального фактору росту (РЕФР) відіграють центральну роль у процесах розвитку і дотримання гомеостазу нормальних тканин, однак активність рецептора також відіграє ключову роль у рості і метастазуванні солідних пухлин. Унаслідок цього багато уваги зосереджують на препаратах, які дають змогу заблокувати сигнальний шлях РЕФР.

РЕФР розміщений на клітинних мембранах у формі мономеру, який активують ліганди, що прикріпляються до позаклітинного домену; унаслідок цього відбувається димеризація з іншим мономером рецептора. Це приводить до активації тирозинкіназної функції рецептора, що спричиняє автофосфорилювання рецептора та активацію сигнальної системи (до якої належать, зокрема, міоген-активована протеїнкіназа [МАПК], Akt і фактор передачі сигналу і активації транскрипції [STAT]), яка регулює проліферацію і виживання клітин (рисунок 1). Негативне регулювання сигнальної системи РЕФР відіграє важливу роль у рості і метастазуванні багатьох пухлин.

img 1

РЕФР присутній практично у всіх пухлинах голови і шиї майже у 100% випадків, і його експресія переважно пов’язана зі зменшенням безрецидивного і загального виживання. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано, що високий рівень експресії РЕФР асоційований зі збільшенням резистентності пухлинних клітин до променевої терапії і зменшенням відповіді карцином променеву терапію. Отже, роль РЕФР у розвитку і прогресуванні солідних пухлин робить його логічною ціллю в лікуванні ПРГШ.

Інгібування РЕФР при ПРГШ

У лікуванні раків голови і шиї досліджували низку інгібіторів РЕФР. З цих препаратів, згідно з оглядом літератури під авторством Чунга і Кохена (Choong and Cohen), цетуксимаб (препарат Ербітукс компанії Merck KGaA, Дармштадт, Німеччина) пройшов найбільше стадій клінічної розробки, це єдиний тергетний препарат, для якого відомі дані виживання при ПРГШ в дослідженні III фази.

Низькомолекулярні внутрішньоклітинні інгібітори тирозинкінази РЕФР (ІТК) гефітиніб і ерлотиніб, що перебувають на більш ранніх стадіях розробки щодо лікування раку голови і шиї порівняно з цетуксимабом, продемонстрували певну активність у дослідженнях I–II фаз при місцево-поширеному раку. У малому дослідженні II фази на матеріалі 42 пацієнтів застосування гефітинібу в комбінації з 5-ФУ, гідроксисечовиною і променевою терапією приводило до частоти відповіді на рівні 88%. Активність також було засвідчено в дослідженні I фази з застосуванням ерлотинібу, цисплатину і променевої терапії при місцево-поширеному раку.

Є більше даних щодо інгібіторів РЕФР у лікуванні рецидивного і/або метастатичного раку. У дослідженнях II фази було продемонстровано, що монотерапія гефітинібом у дозі 500 мг/день є ефективною в цій клінічній ситуації (частота відповіді 11%), однак не в дозі 250 мг/день (частота відповіді 1%). Та при застосуванні гефітинібу в дозі 500 мг/день спостерігали проноси (токсичність 3 ступеня). У дослідженні II фази було засвідчено активність монотерапії гефітинібом у пацієнтів з рецидивом захворювання, які до того не отримували лікування, однак не спостерігали відповіді у пацієнтів, які до того отримували лікування з приводу цієї хвороби. Є свідчення з іншого дослідження I фази про те, що целекоксиб може підвищувати активність гефітинібу при рецидивному і/або метастатичному захворюванні. У дослідженні II фази на матеріалі 115 пацієнтів монотерапія ерлотинібом (у початковій дозі 150 мг/день) дала змогу досягти частоти відповіді на рівні 4,3% у пацієнтів з поширеним рецидивним і/або метастатичним ПРГШ. Висипка і пронос були найпоширенішими побічними ефектами лікування.

Цетуксимаб

Цетуксимаб це мАтт класу IgG1, яке специфічно націлене на позаклітинний домен РЕФР з високим ступенем афінності. Ця сполука є 152-кілодальтонним людським/мишачим моноклональним антитілом, яке складається з чотирьох поліпептидних ланцюгів: двох ідентичних важких ланцюгів і двох ідентичних легких ланцюгів.

Механізм дії

Цетуксимаб зумовлює свої ефекти різними шляхами. Він зв’язується з РЕФР з вищим ступенем афінності, ніж ендогенні ліганди (наприклад трансформуючий фактор росту [ТФР]α і ЕФР), що приводить до конкурентного інгібування зв’язування цих лігандів і, відповідно, подальшої активації тирозинкінази рецептора. Цетуксимаб також стимулює інтерналізацію і деградацію РЕФР, що призводить до негативного регулювання рецептора. Крім блокування домену зв’язування ліганда, взаємодія цетуксимабу з рецептором перешкоджає формуванню видовженої конфігурації РЕФР, яка необхідна для димеризації рецептора і, відповідно, його активної сигнальної функції.

Доклінічні дослідження

У доклінічних дослідженнях було продемонстровано, що інгібування РЕФР цетуксимабом приводить до пригнічення проліферації, індукції апоптозу і пригнічення ангіогенезу. Цетуксимаб також проявляє безпосередню, залежну від антитіла клітинно-опосередковану цитотоксичність. Крім впливу монотерапії цетуксимабом на пухлинні клітини, результати досліджень in vivo та in vitro продемонстрували, що цетуксимаб має синергізм дії з хіміотерапією, зокрема препаратами платини, іринотеканом, доксорубіцином і оксаліплатином. Для цетуксимабу також характерний синергізм із променевою терапією при низці клітинних ліній пухлин і моделей пухлин. Дослідження з застосуванням ксенографтів ПРГШ людини засвідчили, що комбіноване лікування з застосуванням одночасно цетуксимабу і променевої терапії приводило до повної регресії недавно створених і давно існуючих ксенографтів, тоді як застосування цетуксимабу і променевої терапії окремо приводило лише до часткового пригнічення росту пухлин (рисунок 2). Подібний вплив на ксенографти пухлин підтвердили Мілас і співавтори. Здатність цетуксимабу збільшувати відповідь пухлини на променеву терапію може бути зумовлена низкою механізмів, включно з посиленням впливу променевої терапії на апоптоз пухлинних клітин, сповільненою проліферацією клітин і збільшенням чутливості пухлинних клітин до опромінення. Цетуксимаб також сильно інгібує репарацію променевих пошкоджень ДНК унаслідок, принаймні частково, блокування транспорту РЕФР у ядро під впливом опромінення, що призводить до порушення ДНК-білкової кіназної активності і стимулює накопичення клітин у радіочутливих фазах клітинного циклу. Цетуксимаб також сповільнює репопуляцію під час фракціонованого опромінення.

img 2

Незважаючи на наявність великого обсягу доклінічної інформації щодо механізмів дії цетуксимабу, залишається нез’ясованим, який з низки механізмів дії відіграє найбільшу роль у клінічній протипухлинній активності. Значення різних механізмів, ймовірно, відрізняється в різних типів пухлин, і на них також можна буде вплинути шляхом застосування супутніх лікувальних підходів.

Клінічні дослідження цетуксимабу в лікуванні місцево-поширеного ПРГШ

Цетуксимаб у комбінації з променевою терапією продемонстрував суттєві переваги в активності порівняно з самою променевою терапією при місцево-поширеному ПРГШ. Перші докази такої активності походять з дослідження I фази, в якому поєднання цетуксимабу і звичайного або гіперфракціонованого опромінення привело до відповіді на лікування в усіх пацієнтів, з них 13 випадків повної відповіді і два випадки часткової відповіді. Підтвердження користі цетуксимабу було отримано в кооперованому рандомізованому дослідженні III фази на матеріалі 400 пацієнтів з місцево-поширеним ПРГШ. У дослідження включали пацієнтів з неметастатичним ПР ротоглотки, підглоткової ділянки або глотки, які не отримували хіміотерапії за останні 3 роки і не мали операцій чи променевої терапії з приводу раку голови і шиї. Пацієнтів розподіляли за принципом рандомізації у групи лише променевої терапії або її комбінації з цетуксимабом (початкова доза 400 мг/м2 з подальшим застосуванням щотижневої дози 250 мг/м2), причому першу дозу препарату вводили за 1 тиждень до початку опромінення. Пропонували застосовувати одну з трьох схем променевої терапії на вибір дослідника: раз на день (70 Гр за 35 фракцій), два рази на день (72–76,8 Гр за 60–64 фракції) або супровідні ударні (бустерні) дози (72 Гр за 42 фракції). Пацієнтів групували за показником загального стану за шкалою Карновського (60–80 на противагу 90–100), залученням лімфатичних вузлів (N0 на противагу N+), стадією пухлини (Т1–Т3 на противагу Т4) і схемою фракціонування променевої терапії (супровідні бустерні дози на противагу сеансам опромінення раз чи два рази на день). Із 208 пацієнтів у групі лікування цетуксимабом 90% отримали всі заплановані дози.

Додавання цетуксимабу до променевої терапії привело до суттєвого поліпшення тривалості місцево-регіонарного контролю пухлин практично на 10 місяців порівняно з лише променевою терапією (24,4 на противагу 14,9 місяця). Спостерігали 32-процентне зменшення ризику місцево-регіонарного прогресування при застосуванні цетуксимабу в комбінації з променевою терапією порівняно з лише променевою терапією (рисунок 3). Для комбінації цетуксимабу з променевою терапією було продемонстровано суттєве поліпшення медіани загального виживання майже на 20 місяців порівняно з лише променевою терапією (таблиця 1). При медіані контрольного спостереження 54 місяці медіана виживання при лікуванні комбінацією цетуксимабу з променевою терапією становила 49 місяців на противагу 29,3 місяця у пацієнтів, які отримували лише променеву терапію. Спостерігали 26-процентне зменшення ризику смерті при застосуванні цетуксимабу разом з променевою терапією порівняно з лише променевою терапією (рисунок 4). Ризик прогресування хвороби був на 30% меншим при застосуванні цетуксимабу в комбінації з променевою терапією порівняно з лише променевою терапією. Трирічне загальне виживання (р = 0,05), місцево-регіонарний контроль захворювання (р < 0,01) і виживання без прогресування хвороби (р = 0,04) чітко свідчили на користь комбінації променевої терапії з цетуксимабом.

img 3 img 4
Таблиця 1. Ефективність цетуксимабу в комбінації з променевою терапією порівняно з лише променевою терапією в лікуванні місцево-поширеного ПРГШ
Параметр ефективності Лише променева терапія (n = 213) Цетуксимаб + променева терапія
(n = 211)
Порівняння методів лікування
Коефіцієнт Р Коефіцієнт ризику (95% ДІ)
Місцево-регіонарний контроль
Медіана тривалості (місяці) 14,9 24,4 0,005 0,68 (0,52–0,89)
3-річне виживання (%) 34 47 <0,01
Загальне виживання
Медіана тривалості (місяці) 29,3 49,0 0,03 0,74 (0,57–0,97)
3-річне виживання (%) 45 55 0,05
Виживання без прогресування
Медіана тривалості (місяці) 12,4 17,1 0,006 0,70 (0,54-0,90)
3-річне виживання (%) 31 42 0,04
ДІ — довірчий інтервал; ПРГШ — плоскоклітиний рак голови і шиї.
Адаптовано з Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al., 2006.

Це було перше дослідження, яке засвідчило, що при ПРГШ таргетна терапія може поліпшити результати лікування в комбінації з променевою терапією, і результати є відображенням суттєвої клінічної користі в цій клінічній ситуації. Варто зазначити, що ефективність цетуксимабу досягається без значного збільшення частоти побічних ефектів променевої терапії при раку голови і шиї, включно з мукозитом, ксеростомією, дисфагією і болем.

У дослідженні II фази було продемонстровано активність поєднання цетуксимабу з ХПТ при місцево-поширеному раку. У цьому дослідженні цетуксимаб поєднували з комбінацією цисплатину (100 мг/м2 в 1 і 4 тижні) і супровідної бустерної променевої терапії. Серед 22 пацієнтів при медіані контрольного спостереження 52 місяці показники трирічного загального виживання і місцево-регіонарного контролю становили відповідно 76 і 71%. У цілому важкість гострих очікуваних токсичних подій відповідала методам лікування, і основними токсичними ефектами 3–4 ступеня були метаболічні (52%) розлади, зміни з боку слизових оболонок (38%), зневоднення (33%), шкірні реакції і нудота/блювання (по 24% для кожного). Було зареєстровано п’ять випадків побічних подій 3–4 ступеня (один випадок бактеріємії, один інфаркт міокарда та один випадок фібриляції передсердь), включно з двома смертельними випадками (один від пневмонії та один від нез’ясованої причини). Ці ефекти не мали чіткого патофізіологічного зв’язку, що свідчив би про роль цетуксимабу як причинного фактору. Однак, враховуючи ефективність комбінації таргетної терапії з ХПТ, необхідно вивчити шляхи інтеграції цетуксимабу у схеми ХПТ з ліпшою переносимістю. Зокрема, нині триває дослідження Онкологічної групи променевої терапії США (RTOG), в якому вивчають застосування цисплатину і прискореної фракціонованої променевої терапії з цетуксимабом або без нього в пацієнтів з ПРГШ III і IV стадій. Крім того, заміну цисплатину доцетакселом для використання в комбінації з цетуксимабом і променевою терапією нині вивчають у рандомізованому дослідженні RTOG II фази в повторно дібраних пацієнтів з ПРГШ III і IV стадій.

Мало того, було продемонстровано, що застосування цетуксимабу як компонента індукційної терапії з паклітакселом або карбоплатином до хірургічного лікування (з променевою терапією або без неї), з променевою терапією або ХПТ є практичним і ефективним методом лікування в пацієнтів з місцево-поширеним раком, які до того не отримували лікування.

Рецидивний і/або метастатичний ПРГШ

Застосування цетуксимабу в комбінації з цисплатином у схемах першої лінії лікування рецидивного і/або метастатичного ПРГШ вивчали в рандомізованому дослідженні III фази Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG). Пацієнти з нелікованим рецидивним і/або метастатичним раком отримували цисплатин (100 мг/м2) кожні 4 тижні разом із плацебо щотижня або з цетуксимабом щотижня. Серед 117 пролікованих пацієнтів додавання цетуксимабу до цисплатину приводило до суттєвого поліпшення частоти відповіді порівняно з комбінацією плацебо і цисплатину (26% на противагу 10%; р = 0,03). Спостерігали тенденцію до поліпшення медіани виживання без прогресування хвороби — первинного кінцевого результату дослідження (4,2 на противагу 2,7 місяця), і коефіцієнт ризику (КР) становив 0,78 (95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,54–1,12). Додавання цетуксимабу до цисплатину також було пов’язане з тенденцією до збільшення медіани загального виживання (9,2 на противагу 8,0 місяця) і практично подвоєння 2-річного виживання (16% на противагу 9%) порівняно з плацебо, хоча дослідження не було достатньо сильним для виявлення різниці в загальному виживанні у двох групах дослідження. Варто зазначити, що розвиток шкірних токсичних ефектів був суттєво пов’язаний зі зменшенням ризику смерті: орієнтовний КР виживання при розвитку шкірних токсичних ефектів становив 0,42 (95% ДІ: 0,21–0,86; р = 0,01).

Нещодавно було закінчено дослідження EXTREME (The Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent Metastatic Head and Neck Cancer Препарат ербітукс у першій лінії лікування рецидивного метастатичного раку голови і шиї). Дослідження EXTREME є рандомізованим дослідженням III фази на матеріалі 442 пацієнтів з рецидивним або метастатичним плоскоклітинним раком голови і шиї, для лікування яких не показане місцеве лікування. Медіана виживання в цій популяції пацієнтів переважно становить від 6 до 7 місяців. Експресія рецептора епідермального фактору росту (РЕФР) при цьому типі раку висока, тому тестування експресії РЕФР не було вимогою для участі в цьому клінічному дослідженні. Пацієнтів розподіляли за принципом рандомізації в групу A: цетуксимаб (початкова доза 400 мг/м2, надалі — 250 мг/м2 щотижня) плюс максимально 6 тритижневих циклів цисплатину (100 мг/м2 в/в в 1 день) або карбоплатину (ППК 5, день 1) і 5-ФУ (1000 мг/м2/день постійною інфузією протягом перших 4 днів кожного циклу) або в групу B: цисплатин або карбоплатин з 5-ФУ, аналогічно як у групі A. Цетуксимаб застосовували до прогресування хвороби або розвитку непереносимих токсичних ефектів. Первинним кінцевим результатом було загальне виживання (ЗВ); вторинними кінцевими результатами були виживання без прогресування хвороби, частота відповіді, частота контролю захворювання, безпека лікування і якість життя. Факторами розподілу при рандомізації були попередня хіміотерапія (дозволяли для місцево-поширеного ПРГШ, якщо вона закінчувалась як мінімум за 6 місяців до включення в дослідження) і статус за шкалою Карновського (СШК) < 80 і ≥ 80.

Результати: 442 пацієнти були рандомізовані протягом одного року в 35 європейських країнах: 222 — у групу A і 220 — у групу B. Вихідними характеристиками були: ч/ж 399/43 , медіана віку — 57 років [діапазон 33–80], медіана СШК — 80 [діапазон 50–100]. Попередніми методами лікування були хірургічний метод, променева терапія (ПТ), індукційна ХТ або комбінація ХТ з ПТ. Найчастішими первинними локалізаціями пухлин були глотка (47%) і гортань (25%). Аналіз виживання виконували після реєстрації 340 подій, що було обумовлено протоколом. Медіана виживання становила 7,4 місяця у групі хіміотерапії на противагу 10,1 місяця у групі застосування ХТ з цетуксимабом (p = 0,036; 95% ДІ: 0,644–0,986). Відомий професор Ян Верморкен з Університету Антверпена в Бельгії, коментуючи результати дослідження EXTREME на останньому конгресі ASCO (2007), зазначив, що в цьому дослідженні продемонстровано прорив у лікуванні ПРГШ, тому що вперше за останні 25 років системне лікування привело до поліпшення виживання в цій популяції пацієнтів. Медіана виживання 10,1 місяця в таких пацієнтів є найдовшою з усіх на сьогодні опублікованих досліджень III фази.

Аналіз безпеки засвідчив, що “цетуксимаб не погіршує профіль токсичності хіміотерапії на основі препаратів платини”, відзначив доктор Верморкен. Лікування припинили при розвитку побічних ефектів у 9% пацієнтів у групі комбінованого лікування і 6% пацієнтів у контрольній групі. Побічні ефекти 3 і 4 ступеня важкості розвивались у 72% пацієнтів у групі лікування цетуксимабом і в 69% пацієнтів у групі порівняння. Профіль побічних ефектів був подібний у двох групах лікування, за винятком висипки та інфузійних реакцій, які спостерігали лише у групі застосування цетуксимабу. Підгруповий аналіз із застосуванням низки факторів не дав змоги ідентифікувати прогностичних факторів поганої відповіді на лікування цетуксимабом. Однак доктор Верморкен пояснив, що було “більше переконливих доказів користі” в пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі цисплатину, ніж у пацієнтів, які отримували карбоплатин.

Застосування цетуксимабу у схемах лікування другої лінії при лікуванні рецидивного і/або метастатичного ПРГШ після прогресування на фоні лікування препаратами платини вивчали у трьох дослідженнях III фази. У двох із цих досліджень факт прогресування на фоні лікування препаратами платини підтверджував незалежний спостережний комітет, що спричиняло включення в дослідження лише пацієнтів з дійсною резистентністю. У двох цих дослідженнях цетуксимаб поєднували з цисплатином або карбоплатином. У першому дослідженні серед 79 пацієнтів, які отримували цисплатин (75 або 100 мг/м2 кожні 3 тижні) і цетуксимаб щотижня, частота відповіді на лікування становила 10%, а 1-річне виживання — 13%. У другому дослідженні, в якому 96 пацієнтів отримували цисплатин або карбоплатин (обидва препарати в такій же дозі, яку вони отримували до прогресування) у поєднанні з цетуксимабом щотижня, частота відповіді становила також 10%. У третьому дослідженні монотерапією цетуксимабом було проліковано 103 пацієнтів з прогресуванням хвороби. Частота відповіді становила 13%, медіана загального виживання — 5,9 місяця. Однорічне виживання становило 13%. Верморкен і співавтори порівняли дані цих трьох досліджень з даними ретроспективного дослідження на матеріалі 151 пацієнта з рецидивним і/або метастатичним захворюванням, з прогресуванням на фоні лікування препаратами платини, які отримували різні методи лікування, у тому числі хіміотерапію, променеву терапію або лише найліпше симптоматичне лікування. Згідно з результатами цього порівняння, монотерапія цетуксимабом давала змогу досягти абсолютного збільшення медіани загального виживання на 2,5 місяця (5,9 на противагу 3,4 місяця) порівняно з пацієнтами з комбінованими методами лікування в ретроспективному дослідженні (таблиця 2). Навіть коли монотерапію цетуксимабом порівнювали з підгрупою 43 пацієнтів з ретроспективного дослідження, які отримували лише хіміотерапію, перевага у виживанні становила 2,3 місяця на користь цетуксимабу. Аналіз також підтвердив той факт, що додавання препаратів платини до цетуксимабу додатково не поліпшувало виживання порівняно з монотерапією цетуксимабом.

Таблиця 2. Медіана виживання і ЧДП в пацієнтів, які отримували цетуксимаб з препаратами платини або без них у різних схемах лікування другої лінії
Лікування Кількість пацієнтів Медіана виживання (місяці) (95% ДІ) Медіана ЧДП (місяці) (95% ДІ)
Монотерапія цетуксимабом 103 5,9 (4,9–7,1) 2,3 (1,6–3,1)
Цетуксимаб + цисплатин або карбоплатин 96 6,1 (4,9–7,0) 2,8 (2,2–3,8)
Цетуксимаб + цисплатин 79 5,2 (3,1–6,0) 2,2 (1,9–3,0)
Ретроспективне дослідження
Усі пацієнти 151 3,4 (2,6–4,2) НД
Пацієнти, ліковані лише хіміотерапією 43 3,6 (2,7–4,4) НД
ДІ — довірчий інтервал; НД — немає даних; ЧДП — час до прогресування.

Назофарингеальна карцинома

Застосування комбінації цетуксимабу з карбоплатином дає важливу клінічну користь у пацієнтів з рецидивною і/або метастатичною карциномою, застосування хіміотерапії в яких користі не дає. У дослідженні II фази в 60 пацієнтів з прогресуванням хвороби на фоні лікування препаратами платини було продемонстровано загальну частоту відповіді 12% і медіану загального виживання 233 дні (еквівалент 7,66 місяця).

Профіль безпеки

Однією з переваг таргетної терапії є те, що її профіль безпеки переважно не перекривається з профілями безпеки хіміотерапії і променевої терапії. Наявні для цетуксимабу дані підтверджують, що препарат добре переноситься у схемах монотерапії і суттєво не збільшує частоту розвитку побічних ефектів хіміотерапії або променевої терапії.

Найбільший обсяг даних безпеки для цетуксимабу було отримано з аналізу 633 пацієнтів з КРР в чотирьох дослідженнях II фази, які отримували монотерапію цетуксимабом (n = 279) або його комбінацію з іринотеканом (n = 354). У цьому аналізі основними побічними ефектами були вугреподібна висипка, астенія/загальна слабість і підвищення температури тіла. Шкірні реакції, особливо вугреподібну висипку, часто спостерігають при застосуванні різних інгібіторів РЕФР (ІТК і мАтт), цю висипку вважають безпосереднім наслідком блокади РЕФР, що збільшує експресію негативного регулятора росту р27Кір1, прискорює апоптоз і стимулює диференціацію кератиноцитів. Шкірні реакції можна спостерігати в понад 80% пацієнтів, пролікованих цетуксимабом, і вони переважно мають вугреподібний характер або проявляються свербінням шкіри, її сухістю і змінами нігтів, що трапляється рідше. Приблизно 85% шкірних реакцій легкі або середньої тяжкості, вони в цілому добре піддаються лікуванню. Іншими побічними ефектами є розлади дихання, кон’юнктивіт, підвищення рівня печінкових ферментів, інфузійні реакції, легкий або середньої тяжкості мукозит і гіпомагнезіємія.

Клінічні дослідження при раку голови і шиї продемонстрували, що цетуксимаб також добре переноситься як препарат монотерапії і не збільшує частоту побічних ефектів хіміотерапії і променевої терапії. Найпоширенішими побічними ефектами монотерапії цетуксимабом 3 і 4 ступеня важкості при рецидивному і/або метастатичному ПРГШ є загальна слабість (4%), нудота і блювання (3%), лихоманка/озноб (2%), вугреподібна висипка і пронос (по 1%) (таблиця 3). Додавання цетуксимабу до препаратів платини не призводило до клінічно важливого збільшення частоти побічних ефектів окремих методів лікування (таблиця 3). При місцево-поширеному ПРГШ додавання цетуксимабу до променевої терапії статистично не збільшувало частоту гострих ефектів променевої терапії, таких як мукозит, ксеростомія і дисфагія (таблиця 4). Також додавання цетуксимабу до променевої терапії не мало негативного впливу на загоєння хірургічних ран у пацієнтів після операцій на шиї з приводу місцево-поширеного ПРГШ порівняно з лише променевою терапією.

Таблиця 3. Побічні ефекти 3–4 ступеня важкості при монотерапії цетуксимабом або в комбінації з препаратами платини в лікуванні рецидивного і/або метастатичного ПРГШ після прогресування на фоні препаратів платини
Монотерапія цетуксимабом
(n = 103)
Цетуксимаб плюс цисплатин або карбоплатин (n = 96) Цетуксимаб плюс цисплатин (n = 131)
Вугроподібна висипка 1 (1%) 3 (3%) 5 (4%)*
Загальна слабість/астенія 4 (4%) 18 (19%) 22 (17%)
Лихоманка/озноб 2 (2%) 3 (3%) НД
Зміна нігтів 0 (0%) НД 1 (1%)
Нудота/блювання 3 (3%) 6 (6%) 10 (8%)
Пронос 1 (1%) 0 (0%) 2 (2%)
Інфузійні реакції 1 (1%) 0 (0%) 7 (5%)
Стоматит/мукозит 0 (0%) 2 (2%) 1 (1%)
Дані наведено як кількість (%). Категорії побічних ефектів базуються на критеріях, визначених у статті про монотерапію цетуксимабом, де вони визначені як “побічні ефекти, пов’язані з цетуксимабом”.
* Включно зі всіма категоріями висипки.
Одна смерть, пов’язана з лікуванням, була спричинена анафілактичним шоком.
НД — немає даних; ПРГШ — плоскоклітинний рак голови і шиї.
Таблиця 4. Вибрані або важливі побічні ефекти 3–4 ступеня важкості
при променевій терапії або її поєднанні з цетуксимабом
Побічний ефект (%) Променева терапія (n = 212) Цетуксимаб + променева терапія (n = 208) Критерій Р (точний тест Фішера)
Мукозит 52 56 0,44
Дисфагія 30 26 0,45
Поменевий дерматит 18 23 0,27
Астенія 5 4 0,64
Ксеростомія 3 5 0,32
Вугроподібна висипка 1 17 <0,001
Інфузійні реакції 0 3 0,01
Адаптовано з Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al., 2006

Офіційні питання

Цетуксимаб був першим мАтт проти РЕФР, що отримав офіційну ліцензію на застосування. Нині на препарат офіційно видано ліцензію в 56 країнах, включно з ЄС і США. Цетуксимаб був спочатку офіційно затверджений для лікування пацієнтів із метастатичним КРР з експресією РЕФР після невдачі цитотоксичної терапії з іринотеканом. В Європейському Союзі і низці інших країн Європи цетуксимаб затверджений для застосування в комбінації з іринотеканом. У США, Латинській Америці та азійсько-тихоокеанському регіоні препарат затверджений для застосування як у монотерапї, так і в комбінації з іринотеканом.

Недавно було отримано ліцензію на застосування цетуксимабу в комбінації з променевою терапією в лікуванні пацієнтів з місцево-поширеним ПРГШ. Монотерапія цетуксимабом також офіційно затверджена в США у лікування рецидивного і/або метастатичного ПРГШ після прогресування на фоні лікування препаратами платини.

Коментар експертів і п’ятирічний прогноз

Роль таргетних препаратів у лікуванні ПРГШ буде збільшуватися протягом наступних років у міру того, як будуть поглиблюватися наші знання про ці препарати і буде досягнуто межі поліпшення результатів унаслідок модуляції нинішніх стандартних підходів із залученням хіміотерапії і променевої терапії.

При місцево-поширеному захворюванні застосування високодозового ХПЛ обмежене токсичними ефектами у значної кількості пацієнтів. Результати дослідження під керівництвом Боннера переконливо засвідчили, що додавання цетуксимабу до променевої терапії дає змогу суттєво поліпшити місцево-регіонарний контроль захворювання і загальне виживання порівняно з лише променевою терапією. Слід зазначити, що це дослідження було розпочато до запровадження у клінічну практику ХПЛ як нехірургічного підходу до лікування місцево-поширеного захворювання, у зв’язку з чим у групі порівняння пацієнти отримували променеву терапію, а не ХПЛ. Однак слід зазначити, що практично 20-місячна перевага у виживанні при додаванні цетуксимабу до променевої терапії подібна до різниці у виживанні при застосуванні ХПЛ порівняно з лише променевою терапією (7–18 місяців) у великих рандомізованих дослідженнях (з залученням понад 100 пацієнтів у кожній групі). Важливо, що переваги використання цетуксимабу було досягнуто без суттєвого збільшення частоти розвитку побічних ефектів променевої терапії. Очевидно, додавання цетуксимабу до променевої терапії є альтернативою ХПЛ в пацієнтів з місцево-поширеним ПРГШ. Потреба в такій альтернативі стає більш вираженою у зв’язку з розумінням того, що ХПЛ не можна застосовувати в усіх пацієнтів, і негативний вплив токсичних ефектів ХПЛ, особливо хронічних ефектів, може бути більший, ніж вважали раніше. Як уже було зазначено у вступі, до груп особливо високого ризику розвитку хронічних токсичних ефектів ХПЛ належать пацієнти з поширеною стадією Т пухлин, пацієнти з первинною локалізацією в гортані/підглотці та особи похилого віку, в яких переваги від застосування такого підходу до лікування менші, ніж у молодших пацієнтів. Таким чином, комбінація цетуксимабу з променевою терапією є новою основою для лікування цих груп пацієнтів.

Враховуючи складність сигнальної системи РЕФР і різний механізм дії мАтт і ІТК, поєднання таргетних препаратів, націлених на ці окремі цілі, може привести до більшої протипухлинної ефективності порівняно з лікуванням кожним із цих препаратів окремо. У дослідженнях in vitro та in vivo було продемонстровано, що комбінація цетуксимабу з гефітинібом або ерлотинібом посилює інгібування росту пухлинних клітин і апоптоз клітин раку голови і шиї порівняно з кожним з цих препаратів окремо. Нині досліджують застосування комбінації цетуксимабу з гефітинібом при поширеному недрібноклітинному раку легень. Застосування інгібіторів РЕФР з інгібіторами інших молекулярних цілей, залучених у процес росту і прогресування пухлин (наприклад СЕФР і рецептор людського епідермального фактору росту [HER]-2), також є перспективним напрямком.

У лікуванні рецидивного і/або метастатичного раку першої лінії додавання цетуксимабу до стандартної хіміотерапії (цисплатин або карбоплатин з 5-ФУ) приводить до клінічно важливого збільшення виживання майже на 3 місяці (дослідження EXTREME). Медіана виживання 10,1 місяця в таких пацієнтів є найдовшою з усіх на сьогодні опублікованих досліджень III фази. Триває аналіз вторинних кінцевих результатів.

Доктор Маршал Позер з Онкологічного інституту Дана-Фабер назвав дослідження “першою демонстрацією поліпшення виживання в паліативному лікуванні раку голови і шиї”. Він вважає, що результати потребують додаткового вивчення в дослідженнях паліативного лікування, наприклад, з переводом пацієнтів із групи комбінації препаратів у групи монотерапії цетуксимабом або застосування інших перспективних комбінацій препаратів.

Також цікавим напрямком є застосування цетуксимабу в пацієнтів з рецидивним і/або метастатичним ПРГШ з прогресуванням хвороби на фоні препаратів платини, прогноз в яких є особливо поганий. У цій клінічній ситуації монотерапія цетуксимабом приводить до збільшення виживання на 2,5 місяця порівняно зі стандартними підходами до лікування в пацієнтів після невдачі застосування препаратів платини. Хоча ці дані є результатом порівняння з ретроспективним аналізом, вони означають, що цетуксимаб дає можливість збільшити виживання в пацієнтів з невеликим вибором методів лікування. Дані про те, що монотерапія цетуксимабом є такою ж ефективною, як і комбінація його з цисплатином, особливо важливі для таких пацієнтів.

Цікавим напрямком наукових досліджень є ідентифікація молекулярних і/або клінічних маркерів, які дали б змогу встановлювати оптимальну схему дозування таргетних препаратів і виявляти пацієнтів, у яких лікування інгібіторами РЕФР, наприклад цетуксимабом, найімовірніше давало б користь. Можливим маркером для застосування цетуксимабу є сам РЕФР. Логічно припустити, що запорукою успіху лікування таргетними препаратами є наявність самої цілі в пухлині. Дослідження на зразках тканини при КРР засвідчили, що іншими факторами, що перешкоджають застосуванню РЕФР як фактору прогнозу відповіді на лікування, є відмінності в експресії РЕФР між первинними пухлинами і метастазами в одного і того ж пацієнта, а також гетерогенність експресії РЕФР у товщі самої пухлини (важливо підкреслити, що при плоскоклітинному раку голови та шиї спостерігається більш рівномірний розподіл РЕФР у первинних пухлинах та метастазах). Крім того, при застосуванні цетуксимабу спостерігали відповідь на лікування в пацієнтів без експресії РЕФР за результатами імуногістохімічного аналізу. Альтернативними факторами прогнозу відповіді на лікування є активований РЕФР і активовані сигнальні шляхи (наприклад фосфорильований [р]МАРК і pAkt). Дослідження з застосуванням гефітинібу продемонстрували суперечливі результати щодо відповіді та рівнів активованого [р]МАРК і pAkt, і доклінічні дослідження з застосуванням цетуксимабу в моделях людських ксенографтів продемонстрували відсутність кореляції між відповіддю пухлин і вихідним рівнем активованого РЕФР пухлини. Застосування методики флюоресцентної гібридизації in situ (FISH) для визначення кількості копій гена може бути чутливішим методом оцінки статусу РЕФР, однак цей метод потребує спеціального обладнання. У недавньому дослідженні було продемонстровано, що збільшення кількості копій гена при визначенні за методикою FISH є поширеним явищем у пацієнтів з ПРГШ, і це може бути фактором поганого прогнозу. Цікаво, що не було виявлено кореляції між кількістю копій гена РЕФР і експресією білка.

Виявилось, що незначні делеції або точкові мутації в регіоні РЕФР, що кодує ділянку зв’язування трифосфату аденозину на домені тирозинкінази, дають змогу передбачити чутливість раку легень до ІТК. У сукупності з типами експресії РЕФР у низці солідних пухлин такі дані щодо мутацій є переконливим свідченням того, що порушення регуляції сигнальних шляхів РЕФР відіграють ключову роль у формуванні фенотипу значної частини деяких пухлин людини. Мутації РЕФР було виявлено в ПРГШ, однак їх спостерігають рідко і вони не корелюють з відповіддю на лікування ІТК. Також було продемонстровано, що мутації РЕФР трапляються дуже рідко в КРР і гліобластомах.

Одним із цікавих аспектів шкірних реакцій, характерних для лікування багатьма інгібіторами РЕФР, є їх використання як сурогатних маркерів протипухлинної активності. Аналіз результатів низки клінічних досліджень застосування цетуксимабу при різних типах солідних пухлин, включно з ПРГШ, метастатичним КРР і раком підшлункової залози, продемонстрували кореляцію між важкістю шкірних реакцій і збільшенням виживання (таблиця 5). Однак відповідь на лікування спостерігають у пацієнтів без розвитку шкірних реакцій, і зв’язок між висипкою і відповіддю продовжують досліджувати. Докладніше вивчити цей зв’язок дадуть змогу результати рандомізованого дослідження з підвищенням дози в пацієнтів з метастатичним КРР.

Таблиця 5. Кореляція тяжкості висипки і виживання після лікування цетуксимабом
Тип пухлини N Медіана виживання за ступенем тяжкості висипки (місяці) Критерій Р Джерело
0 1 2 3
мКРР* 57 1,9 6,4
(ступені 1 і 2)
9,5 0,02
(ступінь 0 на противагу 1–3)
Chung CH, Ely K, Carter J et al., 2006
мКРР* 218 5,8 10,8
(ступені ≥ 2)
НД Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al., 2003
мКРР 346 2,1 4,9 8,9
13,0
<0,001
(ступені 0–1 на противагу 2–3)
Van Cutsem E, Mayer E, Gold P et al., 2004
ПРГШ§ 79 2,2 5,4 7,1
(ступені 2 і 3)
НД Herbst RS, Arquette M, Shin DM et al., 2005
Підшлункова залоза 41 2,3 5,7 8,0 13,9 0,0007
(відмінності між групами)
Xiong HQ, Rosenberg A, LoBuglio A et al. 2004
* Прогресування на фоні лікування іринотеканом.
 Прогресування на фоні лікування іринотеканом або оксаліплатином.
§ Рецидивний і/або метастатичний рак після прогресування на фоні лікування цисплатином.
 До того не лікований місцево-поширений або метастатичний рак.
мКРР — метастатичний колоректальний рак; НД — немає даних; ПРГШ — плоскоклітинний рак голови і шиї.

Отже, цетуксимаб дає важливу клінічну користь пацієнтам із місцево-поширеним і рецидивним і/або метастатичним ПРГШ.

Ключові факти

  • Є значна потреба в нових методах лікування плоскоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ). При місцево-поширеному раку застосування модуляції променевої терапії і хіміопроменевого лікування (ХПЛ) обмежене токсичністю. Пацієнти з рецидивним і/або метастатичним раком, лікування яких препаратами платини було невдалим, мають дуже поганий прогноз, і для них не існує стандарту подальшого лікування.
  • Рецептор епідермального фактору росту (РЕФР) бере участь у розвитку і прогресуванні солідних пухлин, його експресія висока (100%) в ПРГШ, при якому він пов’язаний з поганим прогнозом.
  • Цетуксимаб — це моноклональне антитіло класу імуноглобулінів G1, яке націлене на РЕФР з високим ступенем специфічності і конкурентно пригнічує зв’язування ліганда.
  • Цетуксимаб офіційно затверджений для застосування в лікуванні місцево-поширеного ПРГШ у комбінації з променевою терапією, рецидивного і/або метастатичного ПРГШ після невдачі попереднього лікування і метастатичного колоректального раку з експресією РЕФР після прогресування на фоні лікування іринотеканом та в монотерапії.
  • У рандомізованому дослідженні III фази при місцево-поширеному ПРГШ додавання цетуксимабу до променевої терапії приводило до суттєвого поліпшення медіани загального виживання на майже 20 місяців порівняно з лише променевою терапією (49 місяців на противагу 29,3 місяця) і до зменшення ризику смерті на 26% порівняно з лише променевою терапією. Майже 20-місячне поліпшення виживання порівняно з лише променевою терапією подібне до поліпшення при застосуванні ХПЛ порівняно з променевою терапією (переважно 7–18 місяців), однак досягти його можна без суттєвого збільшення частоти розвитку токсичних ефектів променевої терапії. Було також засвідчено, що додавання цетуксимабу до променевої терапії приводить до суттєвого поліпшення тривалості місцево-регіонарного контролю на майже 10 місяців порівняно з лише променевою терапією (24,4 на противагу 14,9 місяця) і до зниження ризику місцево-регіонарного прогресування на 32% порівняно з лише променевою терапією.
  • Продемонстровано переваги використання препарату в першій лінії лікування рецидивного і/або метастатичного ПРГШ в комбінації з препаратами платини та 5-ФУ (результати дослідження Extreme). Дослідження Extreme здійснило прорив у лікуванні ПРГШ, тому що вперше за 25 років у рандомізованому дослідженні ІІІ фази комбінована схема терапії збільшила виживання таких пацієнтів з високою достовірністю. Медіана виживання 10,1 місяця в таких пацієнтів з рецидивним і/або метастатичним ПРГШ є найдовшою з усіх на сьогодні опублікованих досліджень III фази.
  • Монотерапія цетуксимабом — ефективне лікування рецидивного і/або метастатичного ПРГШ після прогресування на фоні лікування препаратами платини. Додавання препаратів платини не приводить до збільшення ефективності лікування порівняно з монотерапією цетуксимабом.
  • Цетуксимаб має добрий профіль токсичності і суттєво не підвищує частоту побічних ефектів хіміотерапії і променевої терапії.

Підготував Роман Шиян