МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Эффективность монотерапии моксифлоксацином
у пациентов, госпитализированных по поводу негоспитальной пневмонии: рандомизированное клиническое исследование MOTIV

Сокращенное изложение¹

Torres А., Garau J., Arvis P., Carlet J, Choudhri Sh, Kureishi А, Le Berre M.-A., Lode H., Winter J., Read R.C. для исследовательской группы MOTIV (MOxifloxacin Treatment IV)
Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1499–1509

Несмотря на современные рекомендации назначать респираторные фторхинолоны для лечения негоспитальной пневмонии (НП), общее согласованное мнение относительно того, при какой степени тяжести НП использовать данные препараты, отсутствует. Как известно, данная патология является основной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах. Во многих исследованиях подтвердилась эффективность моксифлоксацина в лечении НП легкой-умеренной степени тяжести, однако мало данных относительно его применения в более тяжелых случаях.

Основной целью данного исследования было доказать, что последовательная внутривенная и пероральная терапия моксифлоксацином (400 мг один раз в день) безопасна и эффективна у пациентов, госпитализированных по поводу НП, с показателем индекса тяжести пневмонии (ИТП; Pneumonia Severity Index, PSI) III–V и нуждающихся во внутривенной антимикробной терапии. Более, чем у половины пациентов, включенных в исследование, наблюдалась НП с ИТП IV–V. Исследование не было спланировано специально для оценки пациентов, нуждавшихся в лечении в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Терапия сравнения в данном исследовании, дизайн которого первично не предполагал менее эффективного лечения, представляла собой комбинацию антибиотиков (цефтриаксон 2 г один раз в день внутривенно плюс последовательная внутривенная и пероральная терапия левофлоксацином 500 мг два раза в день), выбранную после общего обсуждения и соответствовавшую требованиям регуляторных органов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования и схема лечения

Данное проспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование было спланировано в соответствии с рекомендациями Общих стандартов рапортирования исследований (Consolidating Standards Reporting Trials (CONSORT) и его дизайн первично не предусматривал менее эффективного либо не столь безопасного лечения. Последовательная внутривенная и пероральная терапия моксифлоксацином (400 мг один раз в день) сравнивалась с комбинированной схемой (цефтриаксон (2 г в день) внутривенно плюс последовательная внутривенная и пероральная терапия левофлоксацином (500 мг два раза в день). Срок лечения составлял 7–14 дней. В исследовании принимали участие пациенты, госпитализированные по поводу НП с ИТП III–V; более чем у 50% пациентов ИТП достигал IV/V. Исследование проводилось в 69 центрах 17 стран в период с января 2004 года по июль 2005 года. Распределение пациентов — 31% из Южной Европы, 37,6% — из Северной Европы, 31,4% — из Латинской Америки и Южной Африки.

Доза левофлоксацина подлежала коррекции у пациентов с почечной недостаточностью согласно рекомендациям производителя. Дозы моксифлоксацина и цефтриаксона корригировать не было необходимости. Через три дня внутривенной терапии моксифлоксацином или левофлоксацином пациенты переводились на пероральную терапию по решению исследователя, если не удалось достичь критериев улучшения (снижение степени тяжести и/или количества симптомов болезни).

Популяция испытуемых

В исследование включались пациенты (возраст ≥18 лет) с НП и ИТП III–V, нуждавшиеся в госпитализации и первичной внутривенной антибиотикотерапии. Критерии включения и исключения в исследование представлены в Дополнении.

Клиническое и бактериологическое обследование

Клинические проявления и симптомы оценивались до лечения (в пределах 24 часов до включения), в день перевода с внутривенной на пероральную терапию, во время лечения (3–5 дней после начала лечения, если в это время не было перевода на пероральную терапию), в конце лечения (7–14 дней после его начала), в период выздоровления (4–14 дней после завершения лечения, рис. 1) и в конце периода наблюдения (21–28 дней после окончания терапии). Производился забор мокроты и крови на микробиологическое исследование и чувствительность при включении и по клиническим показаниям — во время исследования, а также к моменту его завершения. Также производился забор сыворотки для выявления атипичных микроорганизмов посредством серологических проб.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Распределение пациентов и демографические характеристики

Из 738 пациентов, рандомизированных в исследование, 371 представлял группу моксифлоксацина, а 367 — группу сравнения. Причины исключения из анализа приведены на рисунке 2. Из ІТТ-популяции (intention-to-treat population) у 12 пациентов ИТП не превышал II (поэтому они были исключены из протокольного анализа), у 292 данный показатель достигал ІІІ, у 343 — IV, а у 86 — V. Популяция протокола состояла из 233 пациентов с ИТП ІІІ, 272 пациентов с ИТП IV и 64 пациентов с ИТП V. Поскольку целью исследования являлась оценка пациентов с “серьезной” НП (то есть пациентов, нуждавшихся во внутривенной терапии), в протокольную популяцию включались только пациенты с ИТП III–V. Нашей целью не являлось исследование пациентов с НП, тяжесть состояния которых требовала лечения в ОИТ (всего 9,6% пациентов было направлено в ОИТ).

Исходные демографические и медицинские характеристики клинически пригодной популяции были подобными в обеих группах (табл. 1). Как и предполагалось, в популяции пациентов, госпитализированных по поводу пневмонии, у большинства больных (89 [30,6%] в группе моксифлоксацина и 90 [32,4%] в группе сравнения) имелись сопутствующие сердечные заболевания.

Средние сроки внутривенной терапии составляли 5 дней в группе моксифлоксацина и 6 дней в группе сравнения. Средняя продолжительность пероральной терапии составляла 7,0 ± 2,5 дней в обеих группах. Средняя продолжительность лечения моксифлоксацином составляла 11 дней, антимикробная терапия продолжалась около 12 дней.

Частота клинического выздоровления и клинического успеха

При оценке в период выздоровления частота клинического успеха в клинически пригодной популяции составляла 86,9% в группе моксифлоксацина и 89,9% в группе сравнения. Субпопуляционный анализ, включавший пациентов, стратифицированных по ИТП, заболевших пневмонией, вызванной S. pneumoniae или атипичными микроорганизмами, засвидетельствовал подобные результаты клинического выздоровления в обеих группах лечения (табл. 2). Частота клинического успеха у пациентов с пневмонией, вызванной L. pneumophila, составляла 90,0% в группе моксифлоксацина и 75,0% в группе сравнения.

Клинического улучшения (уменьшение тяжести и/или количества признаков и симптомов болезни) удалось достичь 91,8% пациентам группы моксифлоксацина и 93,5% пациентам группы сравнения при оценке во время лечения (3–5 дней после начала терапии). На контрольном осмотре (21–28 дней после лечения) относительное число пациентов с клиническим успехом составляло 96,0% в группе моксифлоксацина и 97,2% в группе сравнения. В ІТТ популяции результаты лечения моксифлоксацином были не хуже.

Смертность

Не наблюдалось существенной разности показателей 30-дневной общей смертности и стратифицированной по ИТП смертности между двумя группами лечения: 18 пациентов (4,9%) умерло в группе моксифлоксацина и 12 пациентов (3,3%) — в группе сравнения. Среди умерших пациентов 6 больных группы моксифлоксацина и 2 пациента группы сравнения умерло в первые 72 часа лечения. По оценке исследовательского комитета смертность в период от 72 часов до 30 дней составляла 2,4 и 1,4% в группах моксифлоксацина и популяции сравнения, соответственно. Все летальные случаи (за исключением 1 в группе сравнения) касались пациентов с ИТП IV–V.

Бактериологические результаты

Исходные показатели у пациентов с микробиологически задокументированными и микробиологически пригодными НП представлены в табл. 4. S. pneumoniae являлся возбудителем НП у 11,0% (группа моксифлоксацина) и 16,2% (группа сравнения) больных. Частота микробиологического успеха (определена как эрадикация или вероятная эрадикация возбудителя) в популяции с микробиологически подтвержденной инфекцией в период выздоровления составляла 83,3% в группе моксифлоксацина и 85,1% в группе сравнения. Частота бактериологического успеха у пациентов с микробиологически подтвержденной НП, вызванной S. pneumoniae, была 84,4% в обеих группах.

Примечание. Микробиологически задокументированная НП — случаи, при которых микроорганизм выявлен в мокроте или крови и/или серологически или же путем определения антигенов в моче. Микробиологически пригодная НП — случаи, при которых микроорганизм выявлен в мокроте или крови.

Безопасность и переносимость

Что касается частоты побочных эффектов, досрочной отмены лечения и сроков госпитализации, значимой разности между группами моксифлоксацина и сравнения выявлено не было (табл. 5). В пригодной для анализа безопасности популяции у 208 больных (56,5%) группы моксифлоксацина и 193 пациентов (52,9%) группы сравнения развился ≥1 побочный эффект во время лечения. Наиболее частыми побочными эффектами в группах лечения являлись соответственно “изменения результатов анализов и обследований” (16,3 и 15,3%), “желудочно-кишечные расстройства” (15,5 и 15,1%), “инфекции и инвазия” (включая пневмонию как свидетельство безуспешных попыток лечения) (14,7 и 13,2%). Наиболее распространенным побочным эффектом являлась диарея (8,4% в группе моксифлоксацина и 4,1% в группе сравнения). Частота побочных эффектов, расценивающихся как следствие удлинения интервала QT (остановка сердца, вентрикулярная тахикардия и внезапная смерть), оказалась подобной в группах лечения — 2,2% (8 пациентов) в группе моксифлоксацина и 1,9% (7 пациентов). Частота побочных эффектов, повлекших за собой досрочную отмену лечения, являлась низкой и в той, и в другой группе — 29 пациентов (7,0%), получавших моксифлоксацин, и 17 пациентов (4,7%), получавших терапию сравнения.

Обсуждение

Данное проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование засвидетельствовало, что последовательная внутривенная и пероральная монотерапия моксифлоксацином (400 мг один раз в день) не уступает комбинированному лечению (внутривенный цефтриаксон один раз в день плюс последовательная внутривенная и пероральная терапия левофлоксацином два раза в день) госпитализированных пациентов с показаниями к внутривенной терапии при ИТП III–V. Данное исследование не было спланировано для оценки эффективности у пациентов, направленных в ОИТ, поэтому в отношении указанной подгруппы пациентов нельзя делать каких-либо определенных выводов. Серьезные сопутствующие заболевания способствовали высоким показателям ИТП у 40% пациентов моложе 65 лет, включенных в исследование.

Общие показатели клинического выздоровления, бактериологического успеха и смертности оказались подобными между двумя группами лечения. Не прослеживалось статистически значимой разности по частоте побочных эффектов между группами, включая клинически значимые последствия удлинения интервала QT, за исключением диареи, возникшей у 31 пациента (8,4%) в группе моксифлоксацина и 15 пациентов (4,1%) группы сравнения. Частота диареи была подобной таковой в предыдущих исследованиях пациентов, лечившихся моксифлоксацином.

Схема лечения, применявшаяся в данном исследовании, была избрана по запросу регуляторных органов после оценки предыдущих исследований моксифлоксацина у пациентов, госпитализированных по поводу НП. Комбинация непсевдомонадного цефалоспорина третьего поколения с левофлоксацином рекомендуется Европейским респираторным обществом для лечения пациентов с тяжелой НП в качестве альтернативы.

Существует необходимость в проведении хорошо спланированного проспективного рандомизированного исследования, в котором сравнивалась бы эффективность комбинированной терапии широкого спектра с монотерапией фторхинолонами у пациентов, госпитализированных по поводу НП. В нескольких исследованиях такое лечение оценивалось по сравнению с другими фторхинолонами, однако методологические ошибки ограничивают информативность подобных исследований для оценки эффективности такого лечения у тяжело больных пациентов.

Моксифлоксацин ранее изучался в качестве монотерапии у пациентов, госпитализированных по поводу НП, при этом была засвидетельствована его высокая эффективность у лиц, инфицированных макролидо-, пенициллино- и полимедикаментозно резистентными пневмококками. В нашем исследовании изучалась эффективность у пациентов, госпитализированных по поводу тяжелой пневмонии, однако следует отметить, что направление в ОИТ не являлось критерием включения в данное исследование.

У пациентов с пневмонией, умерших в пределах 3 дней после начала антибиотикотерапии, причиной смерти считалось тяжелое течение НП или сопутствующих заболеваний, а не неэффективность антимикробного лечения. Поэтому более адекватным является сравнение показателей смертности в разных группах лечения в период от 72 часов до 30 дней после начала лечения. Смертность в обеих группах лечения незначительно отличалась в подгруппах, сформированных по степени тяжести. Показатели смертности у всех пациентов каждой группы в данном исследовании оказались ниже таковых в большом наблюдательном исследовании Pneumonia Patient Outcome Research Team (PORT) и сравнимы с результатами современного исследования Community-Acquired Pneumonia Recovery in Elderly (CAPRIE). Причинами этого, вероятно, являются высокая эффективность обоих видов лечения, отбор пациентов согласно четко определенным критериям (не включались пациенты с известными сопутствующими, потенциально летальными заболеваниями).

Следовательно, последовательная внутривенная и пероральная монотерапия моксифлоксацином (400 мг один раз в день) не уступала по эффективности комбинированной схеме (внутривенный цефтриаксон один раз в день плюс последовательная внутривенная и пероральная терапия левофлоксацином два раза в день) при лечении пациентов, госпитализированных по поводу тяжелой НП (ИТП III–V). Прослеживалась четкая корреляция между клиническим выздоровлением и бактериологическим успехом. Оба вида лечения характеризовались высокой безопасностью и хорошей переносимостью.

ДОПОЛНЕНИЕ
Критерии включения

• Радиологическое подтверждение наличия инфильтратов в легких, связанных с бактериальной пневмонией
• Все признаки и симптомы пневмонии:
  • Лихорадка или гипотермия
  • Лейкоцитоз
  • Наличие двух и более из перечисленных признаков: кашель, отхождение гнойной мокроты, одышка и тахипноэ, тремор и озноб, боль в грудной клетке; аускультативно: хрипы/крепитация, аускультативные/перкуторные признаки уплотнения легочной ткани

Критерии исключения

• Период беременности и лактации
• Госпитализация за предыдущие < 48 часов до появления пневмонии или выписка из больницы > 30 дней до включения в исследование
• Получение системной антимикробной терапии на протяжении ≥ 24 часов за 7 дней до включения в исследование
• Необходимость получения дополнительных сопутствующих антимикробных препаратов
• Туберкулез или эндемические грибковые инфекции
• Задокументированные сопутствующие, потенциально летальные заболевания (летальный исход предполагается в пределах 6 месяцев)
• Структурное поражение легких (например муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь, рак легких и другие состояния, способствующие нозокомиальной инфекции) либо абсцесс легких
• Эмпиема плевры и наличие факторов риска аспирационной пневмонии (например недавний инсульт, травма головы или деменция)
• Нейтропения вследствие иммуносупрессивной терапии или онкопатологии
• СПИД
• Тяжелые заболевания печени
• Почечная недостаточность или необходимость гемодиализа
• Анамнез эпилепсии
• Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
• Некорригированная гипокалиемия
• Известное врожденное или приобретенное удлинение интервала QT
• Сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам
• Клинически значимая брадикардия
• Клинически значимая сердечная недостаточность со снижением фракции выброса
• Анамнез симптоматических аритмий

Сокращенное изложение Федора Юрочко

• ¹ Список литературы находится в редакции журнала “Медицина світу”.