РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Скорость разрешения симптоматики
у взрослых с острым бактериальным риносинуситом, лечившихся азитромицином
с замедленным высвобождением активного вещества в однократной дозе по сравнению
с 10-дневным курсом левофлоксацина: ретроспективный анализ рандомизированного, двойного слепого исследования с двойной имитацией

Сокращенное изложение

B. F. Marple, C. S. Roberts, P. J. de Caprariis, А. Reisman
Clin Ther. 2007;29:2690–2698

Введение

Острый бактериальный риносинусит (ОБРС) — распространенное заболевание, только в США ежегодно диагностируется ~ 20 миллионов случаев ОБРС. ОБРС занимает пятое место среди наиболее частых показаний для антибиотикотерапии (Anon J. B. et al., 2004); в 2002 г. по поводу ОБРС было выписано 9% всех детских и 21% взрослых рецептов на антибиотики (Scott Levin Prescription Audit from Verispan, 2002).

ОБРС, как правило, развивается после вирусной инфекции верхних дыхательных путей (ВИВДП); большинство случаев ВИВДП включает поражение параназальных синусов или развитие вирусного риносинусита. Считается, что 0,5–2,0% случаев вирусного риносинусита осложняется ОБРС (Gwaltney J. M., 1996; Berg О. et al., 1986). В 2004 р. Общество по проблемам аллергии и патологии синусов — независимая совместная инициатива профессиональных отоларингологических обществ — опубликовало рекомендации по антибиотикотерапии при ОБРС (Anon J. B. et al., 2004). В них утверждается, что первичная цель лечения антибиотиками заключается в эрадикации бактериальных возбудителей в области локализации инфекции для достижения следующих результатов: сокращение продолжительности заболевания, чтобы пациенты могли быстро вернуться к своей повседневной активности; нормализация состояния синусов; профилактика грозных осложнений, таких как менингит и абсцесс мозга; снижение риска хронизации.

Антибиотики помогают ликвидировать симптомы ОБРС. Williams et al. (2003) проанализировали 49 клинических исследований, посвященных антибиотикотерапии острого максиллярного синусита, при участии 13 660 пациентов. Согласно результатам 5 исследований, в рамках которых антибиотики пенициллинового ряда сравнивались с плацебо, антибиотикотерапия сопровождалась улучшением показателей клинического выздоровления и результатов рентгенологического обследования. При сравнении различных классов антибиотиков не прослеживалось значимой разности между новыми антибиотиками непенициллинового ряда и пенициллинами, так же как и между новыми антибиотиками непенициллинового ряда и амоксициллина клавуланатом.

Результаты большого международного, рандомизированного, двойного слепого сравнительного исследования с двойной имитацией Murray J. J. et al. (2005) продемонстрировали, что у взрослых с ОБРС однократный прием азитромицина с замедленным высвобождением активного вещества (АЗВАВ) в дозе 2 г может быть так же эффективен, как и 10-дневный курс левофлоксацина (ЛФ) по 500 мг один раз в день. Однако во время данного исследования не изучалась скорость разрешения симптоматики ОБРС. Учитывая прием высокой дозы (2 г) АЗВАВ в первый день лечения и положительную взаимосвязь между дозой и скоростью эрадикации бактерий согласно результатам исследований на животных (Girard D. et al., 2005), было предложено гипотезу, что АЗВАВ может обладать преимуществами перед другими антибиотиками, такими как ЛФ, относительно раннего разрешения симптоматики у пациентов с ОБРС. Поэтому был проведен ретроспективный анализ результатов международного исследования лечения ОБРС с целью сравнения влияния АЗВАВ и ЛФ на скорость купирования симптоматики ОБРС на ранних этапах лечения (3–5 день).

Популяция и методы исследования

Дизайн исследования

Был проведен ретроспективный анализ данных рандомизированного, двойного слепого сравнительного исследования с двойной имитацией (Murray J. J. et al., 2005), проводившегося в 81 амбулаторном центре США, Европы, Индии и Латинской Америки в 2003–2004 гг. Пациенты подлежали рандомизации в соотношении 1:1 на однократный прием 2 г АЗВАВ в форме оральной суспензии плюс плацебо один раз в день на протяжении 10 дней или ЛФ 500 мг реr os один раз в день на протяжении 10 дней плюс однократный прием плацебо. Больным разрешалось принимать другие препараты (за исключением антибиотиков) для симптоматической терапии.

Критерии включения и исключения

В исследование включались амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте 18 лет и старше с клиническими и рентгенологическими симптомами ОБРС, диагноз должен был быть подтвержден рентгенографией максиллярного синуса. К основным симптомам ОБРС относились гнойные выделения из носа, боли и ощущение давления в проекции синуса, болезненность при пальпации в проекции синуса. Для включения в исследование у больных должны были присутствовать гнойные выделения из носа, стекание гноя в носоглотку или гнойные выделения из отверстия максиллярного синуса и, как минимум, один из 3 других основных симптомов ОБРС на протяжении ≥ 7 дней. Кроме того, на момент включения в исследование у больных должны были присутствовать, как минимум, два из следующих 6 дополнительных симптомов: кашель, лихорадка, головная боль, заложенность носа, лейкоцитоз и наличие выделений в носоглотке. Пациенты не включались в исследование, если симптоматика продолжалась > 28 дней, в случае рецидивирующего синусита (> 4 эпизодов за последние 12 месяцев), осложненного или нозокомиального синусита, если проводились операции на пазухах или носу на протяжении предшествующих 3 месяцев.

Анализ результатов исследования

Скорость разрешения симптоматики изучалась с учетом данных всех пациентов, завершивших визит в рамках протокола на 3–5 день после начала лечения, во время которого изменение симптоматики оценивалось по следующей шкале: исчезновение, улучшение, сохранение симптоматики, появление новых симптомов или ухудшение симптоматики. Исчезновение основных симптомов рассчитывалось для каждой группы лечения как соотношение пациентов с 3–4 симптомами, которые на момент визита исчезли (но присутствовали в начале исследования) или не были новыми (при отсутствии в начале исследования). Для сравнения разности разрешения симптоматики применялся критерий χ2. Данные считались статистически достоверными при Р ≤ 0,05.

Процент случаев полного купирования симптоматики (основной и дополнительной) для каждой группы лечения вычислялся в виде соотношения пациентов, у которых как минимум 6, 7 или 8 из 9 симптомов исчезли или не усугубились на момент визита, и всех больных, завершивших процедуры данного визита. Пациенты проходили обследование в начале исследования (1 день), на протяжении лечения (3–5 день), к моменту его завершения (11–13 день), а также во время визита с целью пробы на излечение (17–24 дня после приема первой дозы).

Результаты

534 пациента с ОБРС прошли рандомизацию и получили как минимум 1 дозу исследуемого препарата (270 в группе АЗВАВ и 264 в группе ЛФ). Трое больных из группы ЛФ не явилось на визит через 3–5 дней лечения, поэтому их данные были исключены из анализа. Большинство демографических и клинических характеристик в начале лечения было подобным между группами. В обеих группах лечебный визит происходил в среднем через 4,3 дня после начала лечения. Во время рентгенологического обследования в группе АЗВАВ уровень жидкости выявлен у 17,0%, затемнение — у 63,7%, оба симптома — у 19,3% пациентов; в группе ЛФ данные показатели были аналогичными: соответственно 19,0, 59,7 и 20,9% пациентов. В начале исследования у 41,9% (224/534) пациентов были идентифицированы возбудители из аспиратов синусов, включая 107 (40,0%) пациентов группы АЗВАВ и 117 (44,3%) группы ЛФ.

В начале исследования распределение симптомов ОБРС между обеими группами было подобным (таблица 1). У 100% пациентов присутствовали гнойные выделения из носа, а как минимум у 90% из обеих групп — боль или ощущение давления в проекции синуса. Из дополнительных симптомов чаще всего присутствовали: заложенность носа, головная боль и выделения в носоглотку. В начале исследования более чем у 90% пациентов обеих групп отмечалось 3 и более основных симптомов ОБРС.

Таблица 1. Исходная симптоматика у пациентов с острым риносинуситом, получавших азитромицин с замедленным высвобождением активного вещества (АЗВАВ)
или левофлоксацин (ЛФ)
Симптомы Группа АЗВАВ
(n = 270)
Группа ЛФ
(n = 264)
Основные симптомы, n (%)
Гнойные выделения 270 (100%) 264 (100%)
Боль в проекции синуса 253 (93,7%) 251 (95,1%)
Ощущение давления в проекции синуса 243 (90,0%) 244 (92,4%)
Боль при пальпации в проекции синуса 218 (80,7%) 214 (81,1%)
Дополнительные симптомы, n (%)
Кашель 153 (56,7%) 155 (58,7%)
Лихорадка 36 (13,3%) 57 (21,6%)
Головная боль 238 (88,1%) 244 (92,4%)
Заложенность носа 265 (98,1%) 256 (97,0%)
Выделения в носоглотку 240 (88,9%) 242 (91,7%)

На момент лечебного визита (3–5 день) исчезновение 3 и более основных симптомов чаще наблюдалось в группе АЗВАВ, чем в группе ЛФ (32,6% [88/270] в противовес 23,4% [61/261]; P = 0,018) (рис. 2). Все 4 основных симптома исчезали с подобной частотой у пациентов групп АЗВАВ и ЛФ (8,5% [23/270] и 6,9% [18/261]). В подгруппе пациентов, у которых удалось выявить возбудитель в аспирате в начале исследования, ≥ 3 симптомов исчезло у 25,2% (27/107) пациентов из группы АЗВАВ и у 18,3% (21/115) больных из группы ЛФ, все 4 симптома исчезли у 2,8% (3/107) и 2,6% (3/115) больных из соответствующих групп.

img 1 img 2

Количественно больше пациентов из группы АЗВАВ, у которых в начале лечения присутствовал один из основных симптомов, отметило его исчезновение во время лечебного визита, чем из группы ЛФ (рис. 3). Однако разность между обеими группами лечения достигла статистической значимости только относительно ощущения давления в проекции синуса, исчезнувшего до 3–5 дня у 39,9% (97/243) больных из группы АЗВАВ и у 27,9% (68/244) пациентов группы ЛФ (P = 0,005). Среди пациентов, у которых в начале исследования удалось идентифицировать бактериальный возбудитель и у которых присутствовал определенный основной симптом, исчезновение данного симптома на момент лечебного визита достигалось со следующей частотой: боль в проекции синуса — 34,6% (36/104) в группе АЗВАВ в противовес 29,8% (34/114) в группе ЛФ, ощущение давления в проекции синуса — соответственно 33,0% (31/94) в противовес 28,0% (30/107), боль при пальпации в проекции синуса — 28,1% (25/89) в противовес 27,8% (27/97), выделения из носа — 14,0% (15/107) в противовес 12,0% (14/117).

img 3-4

Согласно результатам лечебного визита, лечение АЗВАВ сопровождалось более выраженным уменьшением всей симптоматики (≥ 6, ≥ 7, ≥ 8 симптомов), чем терапия ЛФ, хотя разность не была достоверной (рис. 4). Например, до проведения лечебного визита ≥ 6 симптомов ОБРС исчезло у 27,8% (75/270) пациентов из группы АЗВАВ в противовес 22,2% (58/261) пациентов из группы ЛФ.

Побочные явления, связанные с лечением, задокументированы у 23,3% (63/270) пациентов из группы АЗВАВ и у 15,3% (41/268) из группы ЛФ. Чаще всего встречались расстройства ЖКТ, частота которых в обеих группах была подобной: тошнота соответственно у 4,4 и 3,4% пациентов, боли в животе — у 2,6 и 0,4% пациентов. Диарея или жидкий стул чаще наблюдались в группе АЗВАВ (11,2%), чем в группе ЛФ (1,9%).

Обсуждение

Разрешение симптоматики — основное преимущество антибиотикотерапии при ОБРС (Marple B. F., 2005), раннее купирование симптоматики помогает больным быстрее вернуться к повседневной активности. Изучая скорость разрешения симптоматики в ранние сроки лечения, следует отметить, что результаты данного ретроспективного анализа свидетельствуют о разности между АЗВАВ и ЛФ, особенно учитывая значительно большую частоту купирования 3 и более основных симптомов в группе АЗВАВ (P = 0,018). Помимо разрешения симптоматики, АЗВАВ также оказывал подобное ЛФ влияние на профилактику рецидивов синусита.

Дизайн данного исследования позволил сравнить частоту раннего купирования симптоматики в популяции пациентов, заболевание у которых с высокой вероятностью было вызвано бактериями. Критериями включения в исследование являлись клинические и рентгенологические симптомы ОБРС (наличие уровня жидкости, затемнения или обоих симптомов). Возбудители были идентифицированы у 42% пациентов, хотя в других исследованиях (Hansen J. G. et al., 1995; Klapan И. et al., 1999; Talbot G. H. et al., 2001; Roos K. et al. 2005), при которых проводилась аспирация содержимого синусов, данный показатель был выше (46–71%). Однако в данном исследовании прослеживалась подобная тенденция к разрешению симптоматики в общей популяции и в субпопуляции пациентов, у которых были высеяны бактерии. Поэтому результаты нашего исследования касаются всех пациентов с ОБРС, на них не влияло наличие другой патологии дыхательных путей, такой как насморк или аллергический синусит.

Выводы

Результаты данного исследования доказывают, что при однократном приеме азитромицина с замедленным высвобождением симптоматика ОБРС (исчезновение ≥ 3 симптомов) разрешалась значительно быстрее, чем при лечении 10-дневным курсом ЛФ.

Подготовил Богдан Борис