Детермінанти нових випадків діабету серед 19 257 пацієнтів з гіпертензією, яких рандомізували в антигіпертензивну гілку дослідження ASCOT, і відносний вплив антигіпертензивних медикаментів

Скорочений виклад

K. Gupta, B. Dahlof, J. Dobson et al. від імені дослідників ASCOT.
Diabetes Care 2008, 31(5): 982-988

Обсерваційні дані свідчать, що гіпертензія є фактором ризику виникнення діабету 2 типу, тому ці два стани часто співіснують. Різні класи антигіпертензивних медикаментів чинять варіабельний вплив на підвищену схильність популяції пацієнтів з гіпертензією до розвитку діабету. Недавно було отримано результати великого метааналізу, в якому використали дані з 22 клінічних досліджень, в які загалом включили 143 153 учасників, що на момент рандомізації не мали діабету. Ці результати засвідчили, що асоціація між антигіпертензивними медикаментами і частотою виникнення діабету найнижча для блокаторів рецепторів ангіотензину та інгібіторів АПФ, за ними йшли блокатори кальцієвих каналів і плацебо, тоді як бета-блокатори і діуретики збільшували цей ризик. Діабетогенний потенціал бета-блокаторів і діуретиків випливає з їхнього негативного впливу на рівні глюкози у крові, про що повідомлялося протягом кількох десятиліть. На противагу негативному впливу бета-блокаторів і діуретиків на частоту нових випадків діабету (НВД) у рандомізованих дослідженнях, є велика кількість даних досліджень, які свідчать, що препарати, які блокують ренін-ангіотензинову систему, чинять захисний вплив проти розвитку НВД. Ці різні ефекти препаратів привели до того, що у Британських рекомендаціях з лікування гіпертензії пропонується послідовність добору антигіпертензивних ліків, однак у світі широко застосовуються бета-блокатори і діуретики, причому часто в комбінації. Частково це є наслідком того, що існують суперечливі думки стосовно того, чи нові випадки діабету, асоційовані з антигіпертензивними медикаментами, збільшують частоту серцево-судинних подій. Крім того, мало відомо про інші вихідні предиктори НВД в популяції пацієнтів з гіпертензією і важливість добору антигіпертензивних медикаментів щодо цих змінних величин.

Оскільки НВД були наперед визначеною третинною кінцевою точкою в антигіпертензивній гілці дослідження ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Blood-Pressure Lowering Arm; ASCOT-BPLA), база даних цього дослідження забезпечує чудову можливість оцінити вихідні предиктори розвитку НВД серед великої популяції пацієнтів з гіпертензією.

Дизайн дослідження і методи

Докладні дані про методи й основні результати дослідження ASCOT-BPLA вже опубліковано. Якщо коротко, то 19 257 пацієнтів з гіпертензією віком 40–79 років, які мали ≥ 3 серцево-судинних факторів ризику, але в яких не було анамнестичних даних про ІХС, рандомізовано розподілили на отримання однієї з двох схем антигіпертензивного лікування: атенолол з додаванням за необхідності тіазидного діуретика (схема на основі атенололу) або амлодипін* з додаванням за необхідності периндоприлу (схема лікування на основі амлодипіну) з метою досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ). За пацієнтами стежили в динаміці, аналізи крові натще отримували через 6 місяців, 12 місяців і після цього — раз на рік.

Визначення

Проводячи цей аналіз, вважали, що пацієнти потенційно мали діабет на момент включення в дослідження, якщо вони відповідали будь-якому з таких трьох критеріїв:

  1. Глюкоза у плазмі натще ≥ 7 ммоль/л або будь-який аналіз крові на глюкозу ≥ 11,1 ммоль/л на момент рандомізації чи під час скринінгових візитів.
  2. Анамнез діабету, отримання антидіабетичних препаратів чи дієтичних методів лікування з приводу діабету.
  3. Наявність одночасно рівня глюкози у крові натще > 6, але < 7 ммоль/л і глюкозурії на момент рандомізації чи скринінгових візитів.

Осіб, що відповідали вказаним критеріям, виключили з популяції, яку вважали популяцією ризику щодо виникнення НВД в нашому аналізі. Розвиток НВД під час спостереження в динаміці визначали на основі критеріїв ВООЗ 1999 року.

Результати

Із 19 257 пацієнтів з гіпертензією, яких рандомізували в дослідження ASCOT-BPLA, 14 120 вважали такими, що на момент включення в дослідження мають ризик розвитку нового випадку діабету (рис. 1). Із цих пацієнтів у 1366 врешті розвинулись НВД протягом акумульованого періоду спостереження в динаміці 73 425 років (медіана спостереження в динаміці 5,5 року; частота виникнення 18,6 на 1000 пацієнто-років).

img 1

Вихідні характеристики

Вихідні характеристики популяції, яка мала ризик виникнення НВД, не відрізнялися серед тих пацієнтів, що були рандомізовані на дві схеми антигіпертензивного лікування. У кожній з двох груп лікування ті пацієнти, в яких виник діабет, мали набагато більшу ймовірність бути молодшими, мати вищі індекс маси тіла (ІМТ), рівень глюкози у плазмі натще (ГПН), ЧСС, діастолічний АТ, рівні тригліцеридів у сироватці, а також нижчі рівні холестерину ЛПВГ порівняно з тими, в яких діабет не виник.

Фактори ризику розвитку діабету

При однофакторному аналізі в пацієнтів, які були рандомізовані на схему лікування на основі амлодипіну, була на 31% менша ймовірність виникнення НВД, ніж у пацієнтів, які були рандомізовані на схему лікування на основі атенололу (СР 0,69 [95% ДІ 0,62–0,77]), і для кожної одиниці зростання холестерину ЛПВГ чи загального холестерину ризик виникнення НВД знижувався відповідно на 61% і 8%. І навпаки, для кожного зростання ІМТ на 5 одиниць чи підвищення вихідного систолічного АТ на 10 мм рт. ст. ризик виникнення НВД зростав відповідно на 42 і 6%. Серед інших помітних і значущих факторів ризику виникнення НВД були наявність на момент рандомізації мікроальбумінурії, > 3 серцево-судинних факторів ризику, а також вищі рівні тригліцеридів сироватки, діастолічного АТ і ЧСС. Однак найбільший вплив на ризик виникнення НВД чинив рівень ГПН, який асоціювався із більш ніж 5-кратним підвищенням ризику на кожен 1 ммоль/л зростання ГПН.

При багатофакторному аналізі (модель 1; n = 12 692) виявили, що значущими вихідними факторами ризику виникнення НВД були вищі рівні ГПН, ІМТ, тригліцеридів сироватки, систолічного АТ і супутнє застосування несерцево-судинних медикаментів. І навпаки, було виявлено, що значущими захисними факторами були схема лікування на основі амлодипіну (СР 0,66 [95% ДІ 0,59–0,74]), вищі рівні загального холестерину і холестерину ЛПВГ, вживання алкоголю і вік > 55 років. Знову ж таки, рівень ГПН був найбільш потужним предиктором і ризик зростав у 5,8 разу (95% ДІ 5,23–6,43) на кожен 1 ммоль/л підвищення ГПН вище рівня 5 ммоль/л. Ризик зростав відповідно на 49 і 12% на кожне зростання ІМТ на 5 одиниць (до рівня 35 кг/м2) і зростання рівнів тригліцеридів сироватки на 1 ммоль/л, тоді як рандомізація на схему лікування на основі амлодипіну і зростання вихідного рівня холестерину ЛПВГ на 1 ммоль/л знижувало ризик відповідно на 34% і 28% (табл.).

Таблиця. Первинна багатофакторна регресійна модель пропорційного ризику Кокса щодо розвитку НВД (модель 1)
Вихідні
характеристики
СР (95% ДІ) Коефіцієнт β Бал z* Показник р Питома вага в загальному балі ризику
ГПН (на ммоль/л >5 ммоль/л) 5,8 (5,24–6,43) 1,758 33,55 < 0,001 Якщо ГПН ≤ 5 ммоль/л, додайте 8,79 до бала, якщо ГПН > 5 ммоль/л, помножте показник на коефіцієнт і додайте
ІМТ (на 5 одиниць) 1,49 (1,38–1,62) 0,399 9,73 < 0,001 Якщо ІМТ < 35 кг/м2, помножте β-коефіцієнт на ІМТ/5 і додайте, а для пацієнтів з ІМТ ≥ 35 кг/м2 додайте 2,814
Схема на основі амлодипіну§ 0,66 (0,59–0,74) –0,412 –7,05 < 0,001 Відніміть β-коефіцієнт, якщо так
Тригліцериди (на ммоль/л) 1,12 (1,07–1,17) 0,109 4,70 < 0,001 Помножте β-коефіцієнт на показник тригліцеридів і додайте
САТ (на 10 мм рт. ст.)¦ 1,07 (1,04–1,1) 0,067 4,19 < 0,001 Помножте коефіцієнт на САТ/10 і додайте
Загальний холестерин (на ммоль/л) 0,89 (0,84–0,94) –0,118 –3,97 < 0,001 Помножте коефіцієнт на показник загального холестерину і додайте
Застосування не-СС медикаменту (так/ні) 1,25 (1,11–1,40) 0,22 3,69 <0,001 Додайте β-коефіцієнт, якщо так
Холестерин ЛПВГ (на ммоль/л) 0,72 (0,58–0,89) –0,329 –3,07 0,002 Помножте β-коефіцієнт на показник ЛПВГ і відніміть
Вік понад 55 р. (на 5 років) 0,94 (0,90–0,98) –0,061 –2,77 0,006 Якщо вік ≤ 55, відніміть 0,671 від бала, а якщо вік > 55, помножте β-коефіцієнт на вік/11 і відніміть
Вживання алкоголю (одиниць/на тиждень) 0,99 (0,99–1,00) –0,006 –2,38 0,017 Помножте β-коефіцієнт на одиниці/тиждень і відніміть
Чоловіча стать 0,98 (0,84–1,14) –0,025 –0,31 0,75 Відніміть β-коефіцієнт, якщо так

* Незалежно від вихідної ознаки вказує на силу асоціації і відносний вплив. Якщо ознака має негативний показник, то це свідчить про захисний вплив у цій моделі.

 Вважали, що всі пацієнти з показником ГПН ≤ 5 ммоль/л мали той самий ризик; СР отримують для кожного наступного підвищення на 1 ммоль/л.

 Вважали, що всі пацієнти з ІМТ ≥ 35 кг/м2 мали той самий ризик, що й пацієнти з ІМТ = 35 кг/м2; СР отримують для кожного підвищення на 5 кг/м2 у пацієнтів, які мали вихідний ІМТ ≤ 35.

§ Порівняно з пацієнтами, що отримували схему лікування на основі атенололу.

¦ СР для кожного підвищення САТ на 10 мм рт. ст.

 Вважали, що всі пацієнти віком ≤ 55 років мали той самий ризик; СР для кожного наступного зростання на 5 років. СС — серцево-судинний.

При багатофакторному аналізі, який базувався на розподілі на різні схеми лікування, предиктори виникнення НВД серед пацієнтів, що були розподілені у схему на основі атенололу (модель 2) і схему амлодипіну, суттєво не відрізнялись від первинної моделі, однак були виявлені деякі відмінності. Наприклад, хоча ГПН, ІМТ, загальний холестерин, систолічний АТ і вік були значущими предикторами в обох групах лікування, підвищений рівень тригліцеридів у сироватці був значущим предиктором лише серед тих, кого рандомізували на схему лікування на основі атенололу (СР 1,24 [95% ДІ 1,17–1,32]). І навпаки, підвищений рівень холестерину ЛПВГ (0,55 [0,51–0,75), вживання алкоголю, вихідна ЧСС і куріння були значущими предикторами лише серед пацієнтів, яких рандомізували у групу лікування на основі амлодипіну.

Бали ризику

На рисунку 2А проілюстровано підвищення ризику розвитку НВД із зростанням ризику у квартилях ризику, використовуючи метод Каплана-Мейєра. Порівняно із квартилем найнижчого ризику, пацієнти у квартилі найвищого ризику мали 19-кратне підвищення ризику розвитку НВД (СР 19,04 [95% ДІ 14,27–25,41]). Не було виявлено доказів взаємодії між квартилем ризику і групою антигіпертензивного лікування, коли бал ризику визначали без урахування типу лікування. На рисунку 2Б засвідчено, що розподіл у групу лікування на основі амлодипіну знижував ризик практично однаковою мірою в кожному квартилі ризику.

img 2

Висновки

Ці аналізи вихідних параметрів, виконані серед більш ніж 14 000 пацієнтів з гіпертензією, в яких не було даних про діабет на момент включення в дослідження ASCOT-BPLA, свідчать, що важливими детермінантами розвитку НВД є рандомізація до певної схеми лікування, низький рівень холестерину ЛПВГ, а також підвищені ІМТ, тригліцериди сироватки, систолічний АТ і особливо рівні глюкози плазми натще. Модель ризику, яку вдалося розробити, дає змогу точно передбачати ризик розвитку НВД в кожного індивіда протягом 5-річного періоду.

Більш ніж 5-кратне зростання ризику розвитку НВД на кожний 1 ммоль/л зростання ГПН, повідомлене у цій статті, є більшим за те, про яке повідомлялось у більшості попередніх робіт. Виявлені ефекти ГПН були лінійними й очевидними від рівня 5 ммоль/л і вище — порога зростання ризику, який раніше вже було ідентифіковано. Ризик прогресивно знижувався протягом періоду дослідження — співвідношення ризику протягом першого року становило 9,78 (95% ДІ 8,06–11,72), а через 5 років і більше спостереження в динаміці зменшувалося до 1,88 (95% ДІ 1,25–2,83). Ця тенденція може відображати зменшення кількості суб’єктів, які мають схильність до розвитку НВД.

Ці результати збігаються з більшістю інших аналізів досліджень, в яких оцінювались антигіпертензивні препарати, стосовно тієї знахідки, що схема лікування на основі блокатора кальцієвих каналів, до якого додавали інгібітор АПФ, асоціювалась із суттєво меншою кількістю НВД, ніж схема на основі бета-блокатора, до якої додавали діуретик. Справді, рандомізація пацієнтів на схему лікування на основі амлодипіну виявилась найсильнішим захисним фактором з усіх вихідних параметрів, які оцінювались.

Більший вік був незалежним захисним фактором щодо розвитку діабету, що суперечить даним деяких досліджень, хоч і не всіх. Однак ці дані підтримані кількома обсерваційними дослідженнями. Ці дослідження засвідчили, що хоча поширеність діабету продовжує зростати з віком, частота діабету досягає плато у літніх осіб.

Результати нашого дослідження збігаються з даними, отриманими в кількох обсерваційних дослідженнях, стосовно того, що вживання алкоголю є захисним фактором, а підвищення рівня тригліцеридів — одним із факторів ризику розвитку НВД. Дещо суперечить прогнозам знахідка про те, що підвищення рівня загального холестерину виявилось захисним у наших аналізах, хоча про аналогічну знахідку також повідомляли і в інших дослідженнях. Підвищення ризику, асоційоване з супутнім застосуванням ≥1 несерцево-судинного медикаменту, включаючи деякі з них, що мають відомий діабетогенний потенціал, може відображати поганий загальний стан здоров’я або бути його маркером.

Методика проведення кількох попередніх аналізів, які стосувалися ризику розвитку НВД, піддавалася критиці, оскільки ці аналізи були апостеріорними, у них використовували різні визначення НВД і застосовували показники глюкози, отримані не натще або з цільної крові. Дизайну дослідження ASCOT і нашого аналізу ця критика не стосується. Це дослідження засвідчує відносну важливість вибору антигіпертензивних медикаментів, а також ГПН і ІМТ і дає змогу зробити припущення, що правильний їх вибір дасть користь усім пацієнтам незалежно від категорії ризику. Ці аналізи дали можливість розробити відносно простий бал ризику передбачення НВД. Він характеризується відмінною внутрішньою валідністю, й очікується його підтвердження в інших дослідженнях, він також може мати потенційну користь у рутинній клінічній практиці не лише при виборі антигіпертензивних препаратів, а й інших втручань, мета яких — запобігання НВД.

Враховуючи докази, отримані в попередніх дослідженнях, можна зробити виснвок: цілком імовірно, що різний ефект двох антигіпертензивних схем лікування, застосованих у дослідженні ASCOT-BPLA, на розвиток НВД є сукупним наслідком негативних ефектів на ризик, що чинять атенолол і тіазид, а також захисні ефекти периндоприлу, а амлодипін, імовірно, відіграє нейтральну роль. Однак недавній аналіз дослідження DREAM (the Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) на противагу дослідженню HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) не засвідчив суттєвого превентивного ефекту раміприлу щодо розвитку НВД. І все ж таки рівні глюкози через 2 години суттєво поліпшувались у пацієнтів, які отримували раміприл у дослідженні DREAM, що в поєднанні з 9% незначущим зниженням ризику розвитку НВД свідчить про те, що негативні знахідки в дослідженні DREAM можуть бути відображенням недостатньої потужності цього дослідження, щоб виявити ефект за короткий проміжок часу.

Отже, наші аналізи забезпечують серйозні докази того, що лікування пацієнтів з гіпертензією схемою на основі амлодипіну і периндоприлу порівняно зі схемою на основі атенололу та тіазидного діуретика суттєво знижує ризик розвитку нових випадків діабету; необхідно пролікувати 30 пацієнтів протягом періоду > 5 років, щоб запобігти одному новому випадку діабету (95% ДІ 23–42). Крім того, наші аналізи дали змогу створити надійну модель, яка допомагає точно визначити ризик розвитку НВД у пацієнтів з гіпертензією, і наголошують на відносній важливості різних інших незалежних предикторів, таких як ГПН, ІМТ, систолічний АТ, рівень холестерину ЛПВГ і тригліцеридів, у розвитку НВД. Ми вважаємо, що в пацієнтів із гіпертензією недоречно застосовувати комбінацію бета-блокатор плюс діуретик, крім тих ситуацій, коли для цього є переконливі показання, а перевагу слід віддавати іншим комбінаціям, таким як блокатор кальцієвих каналів плюс інгібітор АПФ.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою НОРВАСК.