Медикаментозная нефротоксичность

Около 20% случаев негоспитальной и госпитальной ОПН вызваны лекарственными препаратами. Среди пациентов пожилого возраста частота медикаментозной нефротоксичности достигает 66%. Сегодня больные, в отличие от пациентов 30 лет назад, старше, они чаще страдают диабетом и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, принимают больше лекарств, чаще подвергаются диагностическим и лечебным процедурам, потенциально ухудшающим функцию почек. Несмотря на то, что почечная недостаточность часто исчезает после отмены этиотропных препаратов, данное осложнение может потребовать дорогостоящего лечения и различных вмешательств, включая госпитализацию.

В данной статье будут рассмотрены патофизиологические механизмы нефротоксичности, вызванной лекарственными препаратами, а также мероприятия по профилактике подобных осложнений.

Патофизиологические механизмы нефротоксичности

Среди наиболее распространенных патофизиологических механизмов, посредством которых проявляется лекарственная нефротоксичность, следует упомянуть нарушения гемодинамики в клубочках, токсическое влияние на эпителий канальцев, воспаление, нефропатию, обусловленную выпадением кристаллов, рабдомиолиз и тромботическую микроангиопатию. Для того чтобы распознать и предотвратить ятрогенную почечную недостаточность, важно знать о препаратах группы риска и механизмах повреждающего действия на почки (табл. 1).

Нарушение гемодинамики в клубочках

У здоровых лиц молодого возраста за 1 минуту через клубочек фильтруется приблизительно 120 мл плазмы крови (данный показатель называется скоростью клубочковой фильтрации — СКФ). Для поддержания адекватной СКФ и скорости фильтрации мочи почки регулируют внутриклубочковое давление посредством изменений тонуса афферентных и эфферентных артериол. Например, у пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК) почечный кровоток зависит от циркулирующих в крови простагландинов, которые благодаря вазодилатации афферентных артериол активируют кровообращение в клубочках.

В то же время, внутриклубочковое давление поддерживается с помощью ангиотензина ІІ, вызывающего вазоконстрикцию эфферентных артериол. Препараты, угнетающие синтез простагландинов (например, НСПВП) или подавляющие активность ангиотензина ІІ (например, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), могут оказывать отрицательное влияние на способность почек к ауторегуляции клубочкового давления и приводить к снижению СКФ. Другие лекарственные средства, в частности ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус), вызывают дозозависимую вазоконстрикцию афферентных артериол, приводя к почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Токсическое влияние на эпителий канальцев

Клетки почечных канальцев, особенно проксимальных, чувствительны к токсическому воздействию лекарств, поскольку, будучи задействованными в процессах реабсорбции фильтрата клубочков и концентрации мочи, данные структуры контактируют с циркулирующими токсинами в высоких концентрациях. Токсические эффекты лекарств на эпителий клубочков обусловлены нарушением функции митохондрий, транспорта через стенку канальцев, повышением оксидативного стресса и образованием свободных радикалов. Среди медикаментов, для которых характерен именно такой механизм повреждения почек, следует упомянуть аминогликозиды, амфотерицин B, антиретровирусные препараты (аденовир, цидифовир, тенофовир), цисплатин, контрасты, фоскарнет и золедронатовую кислоту.

Воспаление

Лекарственные средства могут вызывать воспалительные изменения в клубочках, эпителии канальцев почек и окружающей интерстициальной ткани, приводя к фиброзу и рубцеванию почки. Гломерулонефрит — заболевание воспалительной этиологии, связанное, как правило, с иммунными механизмами и часто сопровождающееся протеинурией, тяжесть которой соответствует нефротическому синдрому. Опубликован случай поражения почек вследствие терапии препаратами золота, гидралазином, α-интерфероном, литием, НСПВП, пропилтиоурацилом и памидронатом (Аредия; при использовании высоких доз или после длительного лечения).

Острый интерстициальный нефрит вследствие аллергической реакции на медикаменты развивается идиосинкратично, независимо от величины введенной дозы препарата. Считается, что медикаменты связываются с антигенами в почке или воздействуют как антигены, впоследствии откладывающиеся в интерстиции и вызывающие иммунную реакцию; однако классические симптомы реакции гиперчувствительности (лихорадка, сыпь и эозинофилия) наблюдаются не всегда. Острый интерстициальный нефрит может быть вызван различными препаратами, включая аллопуринол, антибиотики (особенно β-лактамы, хинолоны, рифампицин, сульфаниламиды и ванкомицин); противовирусные препараты (особенно ацикловир и индинавир); диуретики (петлевые, тиазиды); НСПВП; фенитоин; ингибиторы протонной помпы (особенно омепразол, пантопразол и ланзопразол); ранитидин.

Хронический интерстициальный нефрит, обусловленный медикаментами, встречается гораздо реже, чем острый; он начинается незаметно, зачастую без признаков реакции гиперчувствительности. К препаратам, связанным с данным механизмом нефротоксичности, относятся ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус), отдельные химиопрепараты, китайские травы, содержащие аристохолевую кислоту, и литий. Известны случаи развития хронического интерстициального нефрита под воздействием анальгетиков (парацетамола, аспирина), НСПВП, при постоянном приеме в высоких дозах (свыше 1 г в день дольше 2 лет) или у пациентов с уже имеющимся заболеванием почек. Важно как можно раньше диагностировать данное осложнение, поскольку хронический интерстициальный нефрит может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности. Диагностика данной патологии сложная, так как большинство пациентов не считает препараты, отпускаемые без рецепта, медикаментами и, как правило, недооценивает частоту приема лекарств.

Кристаллическая нефропатия

Почечная недостаточность может развиваться вследствие приема препаратов, образующих кристаллы, нерастворимые в моче. Данные образования выпадают в осадок, как правило, в просвете дистальных извитых канальцев, вызывая обтурацию их просвета и реакцию со стороны интерстиция. Формирование кристаллов возможно при лечении антибиотиками (например, ампициллином, ципрофлоксацином, сульфаниламидами); противовирусными средствами (например, ацикловиром, фоскарнетом, ганцикловиром); индинавиром; метотрексатом и триамтереном. Вероятность выпадения кристаллов в осадок зависит от концентрации препарата в моче и ее pH. Риск кристаллической нефропатии у пациентов с дефицитом ОЦК и уже имеющейся почечной недостаточностью является максимальным.

Почечная недостаточность также может развиваться на фоне химиотерапии по поводу лимфопролиферативного заболевания, которая привела к синдрому лизиса опухоли с отложением кристаллов мочевой кислоты и фосфата кальция в тканях.

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз — синдром, при котором поражение скелетных мышц приводит к лизису миоцитов, в результате происходит выброс содержимого клетки (включая миоглобин и креатинкиназу) в плазму крови. Миоглобин оказывает прямое токсическое воздействие на почки, приводя к обструкции канальцев и снижению СКФ. Лекарственные средства могут вызывать рабдомиолиз путем прямого токсического воздействия на миоциты или косвенно — способствуя повреждению миоцитов. Рабдомиолиз клинически проявляется слабостью, миальгией и выделением мочи чайного цвета.

Рабдомиолиз чаще всего вызывают статины, однако известно более 150 препаратов и токсинов, также способных привести к данному осложнению. Рабдомиолиз на фоне монотерапии статинами развивается редко: его частота в среднем составляет 0,44 случая на 10 000 пациенто-лет терапии. Большинство наркотиков, таких как кокаин, героин, кетамин, метадон и метамфетамин, также могут вызывать рабдомиолиз. До 81% случаев рабдомиолиза обусловлено воздействием медикаментов и алкоголя, а частота развития ОПН достигает 50%.

Тромботическая микроангиопатия

При тромботической микроангиопатии поражение почек происходит вследствие формирования тромбоцитарных тромбов в микроциркуляторном русле, как при тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Механизмы поражения почек при указанном типе микроангиопатии включают иммунную реакцию и прямое токсическое воздействие на эндотелий. С данным патогенетическим механизмом нефротоксичности чаще всего связаны антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель, тиклопидин), а также циклоспорин, митомицин C и хинидин.

Профилактика почечной недостаточности лекарственного генеза

Нефротоксичность, обусловленная медикаментами, чаще наблюдается у пациентов группы риска и в определенных клинических ситуациях. Поэтому для успешной профилактики данного осложнения необходимо знать о факторах риска со стороны как пациента, так и препарата, способы их устранения и при необходимости — проведение ранних вмешательств для купирования возникшей патологии. Стратегия профилактики осложнений должна быть сфокусирована на том, какие потенциальные нефротоксины назначаются пациентам группы риска, и на контроле их состояния. По возможности следует проводить коррекцию факторов риска до назначения потенциально нефротоксичных лекарственных средств.

Факторы риска со стороны пациента

Факторы риска, связанные с пациентами, зависят от конкретного препарата. К общим факторам риска при воздействии всех нефротоксинов, относятся возраст старше 60 лет, наличие почечной недостаточности до назначения препарата (например, СКФ <  60 мл/мин./1,73 м²), дефицит ОЦК, воздействие нескольких нефротоксинов одновременно, наличие диабета, сердечной недостаточности и сепсиса (см. табл. 2). Нет единого мнения относительно влияния расы и генетических особенностей. Также неизвестно, среди лиц какого пола выше риск острой почечной недостаточности. Риск ОПН возрастает по мере увеличения числа дополнительных факторов риска. У пациентов с наличием любого из вышеперечисленных факторов риска, особенно в случае влияния нескольких факторов одновременно (например, больные с диабетом и сердечной недостаточностью), необходим тщательный контроль функции почек при назначении новых препаратов или повышении дозы.

К факторам риска медикаментозного поражения функции почек относятся как “абсолютный”, так и “эффективный” дефицит ОЦК. Абсолютный дефицит ОЦК может развиваться у пациентов с гастроэнтеритом, хронической диареей, после агрессивной терапии диуретиками или снижения поступления жидкости в организм. Эффективный ОЦК — объем крови, воспринимающийся барорецепторами, расположенными в правом предсердии и почках. Снижение эффективного ОЦК возникает при задержке жидкости в замкнутом пространстве и наблюдается при сепсисе, сердечной недостаточности, асците и панкреатите.

Факторы риска, связанные с медикаментами

Такие препараты, как аминогликозиды, амфотерицин В, цисплатин, контрасты и циклоспорин, нефротоксичны по своей химической структуре. Нефротоксическое действие других лекарственных средств, в частности вызывающих хронический интерстициальный нефрит и отложение кристаллов солей, зависит от дозы или срока лечения. Комбинированная терапия многими нефротоксическими препаратами может привести к синергизму, таким образом, риск поражения почек возрастает. В таблице 3 представлены профилактические мероприятия при использовании конкретного препарата.

Доказано, что нефропатия, вызванная контрастами, занимает третье место среди наиболее распространенных причин ОПН у госпитальных пациентов. Риск развития указанного вида нефропатии максимален у пациентов с хроническими заболеваниями почек (СКФ< 60 мл/мин./1,73 м²), особенно при наличии диабета. К другим факторам риска относятся дегидратация, сердечная недостаточность, возраст старше 70 лет и сопутствующий прием нефротоксических препаратов. У пациентов с факторами риска контрастной нефропатии, особенно при наличии множественных факторов риска, перед проведением рентгенологического обследования необходимо провести профилактические мероприятия. Изучались такие профилактические мероприятия: инфузия физраствора или бикарбоната натрия и прием ацетилцистеина до и после введения контраста, однако результаты клинических исследований были неоднозначными.

G. Marenzi et al. (2006) провели исследование антиоксиданта ацетилцистеина для предотвращения контрастной нефропатии у пациентов, которым выполнялась первичная ангиопластика. Пациенты І группы получали ацетилцистеин в стандартной дозе (600 мг внутривенно болюсно перед ангиопластикой, а затем по 600 мг два раза в день внутрь на протяжении следующих 48 часов), ІІ группы — двойную дозу ацетилцистеина, а ІІІ — плацебо. После операции концентрация креатинина в сыворотке крови повысилось более чем на 25% от исходного уровня у 39 (33%) пациентов из контрольной группы, у 17 (15%) больных из І группы и у 10 (8%) из ІІ группы (P < 0,001). Умерло 5 (4%) пациентов из І группы, 3 (3%) — из ІІ и 13 (11%) — из ІІІ группы.

Во время исследования REMEDIAL (Развитие почечной недостаточности после введения контраста) 326 пациентов с хроническими заболеваниями почек, госпитализированных для проведения вмешательств на коронарных или периферических артериях, были рандомизированы на три группы: профилактическое введение физраствора (со скоростью 1 мл/кг/ч. или 0,5 мл/кг/ч. у пациентов с фракцией выброса < 40%) на протяжении 12 часов до и после введения контраста плюс введение ацетилцистеина (І группа, n = 111), инфузия бикарбоната натрия (154 ммоль/л бикарбоната натрия в растворе глюкозы, на протяжении 1 часа непосредственно перед назначением контраста; бикарбонат натрия вводился внутривенно болюсно со скоростью 3 мл/кг/ч., во время введения контраста и на протяжении 6 часов после этого — со скоростью 1 мл/кг/ч.) плюс введение ацетилцистеина (ІІ группа, n = 108), инфузия физраствора и аскорбиновой кислоты (3 г внутривенно за 2 часа до введения контраста, 2 г ночью и утром после его введения) плюс ацетилцистеин (ІІІ группа, n = 107). Все пациенты принимали ацетилцистеин по 1200 мг внутрь два раза в день за сутки до и в день введения контраста (суммарно 2 дня). Уровень креатинина в сыворотке крови на момент включения в исследование превышал 0,176 ммоль/л и/или СКФ была ниже 40 мл/мин./1,73 м². Во всех случаях применялся неионный контраст йодиксанол. Первичным конечным показателем являлось повышение концентрации креатинина на > 25% после рентгеновского обследования, данное осложнение развилось у 11 (9,9%) из 111 пациентов І группы, 2 (1,9%) из 108 больных ІІ группы (P = 0,019 в противовес І группе), 11 (10,3%) из 107 больных ІІІ группы (P = 1,00 в противовес І группе).

Профилактические мероприятия

Общие профилактические мероприятия включают назначение препаратов с аналогичной эффективностью, однако не обладающих нефротоксическим действием, коррекцию факторов риска поражения почек, оценку функции почек перед началом терапии, коррекцию дозы лекарственных средств в зависимости от функции почек и избежание комбинации нефротоксических препаратов (табл. 4). Функцию почек до начала фармакотерапии можно оценить у постели больного по формуле МДЗП или Кокрофта-Холта — у взрослых и формулы Шварца — у детей (табл. 5). Национальное нефрологическое общество (США) для выявления хронических заболеваний почек и установления их стадии рекомендует использовать формулу МДЗП.

Большинство препаратов, которые выводятся из организма через почки, не требуют коррекции дозы, пока клиренс креатинина не станет ниже 50 мл/мин. Согласно рекомендациям FDA, для расчета дозы препаратов у взрослых применяется формула Кокрофта-Холта, поскольку она использовалась практически во всех фармакокинетических исследованиях для разработки рекомендаций относительно дозирования препаратов. Если сравнивать с МДЗП, при использовании формулы Кокрофта-Холта часто получаются завышенные показатели СКФ, результаты расчета в значительной степени зависят от особенностей пациентов. Например, у 64-летней женщины с массой тела 86 кг и креатинином сыворотки крови на уровне 0,110 ммоль/л (норма: 0,07–0,12 ммоль/л) СКФ составляет 59 мл/мин. при расчете по формуле Кокрофта-Холта и 44 мл/мин./1,73 м² — по формуле МДЗП. В данном примере результаты расчета по обеим формулам свидетельствуют о наличии почечной недостаточности, однако наиболее вероятно, что в коррекции дозы препаратов необходимости не будет.

Для поддержания перфузии почек и во избежание медикаментозного поражения почечной ткани очень важна адекватная гидратация. Перед началом лечения нефротоксическими препаратами следует оценить и скорригировать ОЦК. Данные мероприятия особенно показаны при назначении ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов и НСПВП, нарушающих почечную гемодинамику у больных с выраженным дефицитом ОЦК. Выраженный дефицит ОЦК проявляется ортостатической гипотензией, артериальным давлением ниже 90/60 мм рт. ст., снижением тургора кожи и исхуданием более чем на 5% по сравнению с состоянием до начала лечения. До сих пор нет единого мнения относительно оптимального раствора, объема или времени проведения инфузии для восстановления адекватной перфузии почек.

Согласно данным крупномасштабного исследования амбулаторных пациентов (Gurwitz  J.  H. et al., 2003), неадекватный лабораторный мониторинг имел место в 36% случаев всех побочных реакций на медикаменты, которые можно было предотвратить. Помимо оценки функции почек до начала лечения, необходимо контролировать уровень креатинина в сыворотке крови после назначения или повышения дозы нефротоксических препаратов, особенно при долгосрочном лечении пациентов со множественными факторами риска поражения почек.

Диагностика нефротоксичности и ранние мероприятия по ее коррекции

Большинство случаев медикаментозного поражения почек поддается коррекции. Как правило, функция почек полностью восстанавливается, если осложнение выявлено своевременно и токсический препарат отменен.

Снижение функции почек, которое можно диагностировать на основании повышения уровня креатинина в сыворотке крови после начала терапии определенным лекарственным препаратом, свидетельствует о медикаментозном поражении почек. Исключением из данного правила является повышение уровня креатинина в сыворотке крови после назначения циметидина или триметоприма, поскольку они конкурируют с креатинином за секрецию в почечных канальцах и не связаны с поражением почек или патологическими изменениями в анализах мочи. Несмотря на отсутствие общепринятых рекомендаций по интерпретации изменений уровня креатинина в сыворотке крови, повышение на 50% от исходного или более чем на 0,04 ммоль/л при исходных показателях менее 0,180 ммоль/л либо более чем на 0,090 ммоль/л при исходном уровне свыше 0,177 ммоль/л считается биохимическими критериями развития ОПН.

При первых признаках развития почечной недостаточности следует пересмотреть список препаратов, которые получает пациент, чтобы выявить источник токсического воздействия. Если больной получает несколько препаратов одновременно, то при условии стабильного клинического состояния можно отменить медикамент, назначенный последним. Следует провести мероприятия по профилактике дальнейшего поражения почек путем адекватного контроля артериального давления и водного баланса при временной отмене всех потенциально нефротоксических средств.

Подготовил Богдан Борис

Литература

• 1. Cynthia A. Naughton. Drug-Induced Nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008;78(6):743-750.
• 2. Briguori C, Airoldi F, D’Andrea D, et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation. 2007;115(10): 1211-1217.
• 3. G. Marenzi, E. Assanelli, I. Marana, et al. N-Acetylcysteine and Contrast-Induced Nephropathy in Primary Angioplasty. NEJM. 2006;354(26):2773.