Сучасне медикаментозне лікування поліпозу носа

Федір Юрочко

Поліпоз носа (ПН) є доволі частим запальним захворюванням верхніх дихальних шляхів. Патофізіологія захворювання залишається нез’ясованою, проте для нього характерне сильне запалення слизової оболонки носа, у якому домінує еозинофільне запалення. Поліпи носа складаються з набряклої пухкої сполучної тканини, запальних клітин, окремих залоз та капілярів; вони вкриті переважно респіраторним псевдобагатошаровим епітелієм із війчастими та келихоподібними клітинами.

Еозинофіли є основними запальними клітинами, які виявляють у 90% усіх поліпів, проте також наявні нейтрофіли, мастоцити, лімфоцити, моноцити та фібробласти. Крім того, наявна підвищена експресія запальних цитокінів (наприклад, ІЛ-5, гранулоцито-макрофаго-колонієстимулюючий фактор) та хемокінів (наприклад, білок RANTES, еотаксин). У патогенез може бути залучена бактеріальна колонізація порожнини носа, наслідком чого є синтез та вивільнення ентеротоксинів, які діють як суперантигени. Запальні процеси слизової оболонки носа та приносових пазух можуть призвести до утворення поліпів, проте точні механізми нез’ясовані. ПН також вважають підгрупою хронічного синуситу.

Від двох до чотирьох із кожних 100 осіб можуть мати поліпи носа в певний період свого життя, а поширеність поліпозу зростає з віком. Поліпи носа удвічі частіше трапляються в жінок, ніж у чоловіків. Поліпи носа є проявом запалення слизової оболонки носа, яке асоціюється з хронічною бактеріальною або грибковою інфекцією, а також з муковісцидозом, дискінезією війок, синдромом Пейтц-Джегерса. Дифузний поліпоз носа асоціюється з астмою та непереносимістю аспірину (тріада Самтера).

Клінічно ПН характеризується симптомами закладеності носа, виділень з носа та болю в ділянці обличчя. Порушення нюху (гіпосмія) або втрата нюху (аносмія) є одним із провідних симптомів і ключовою ознакою для виявлення пацієнтів з ПН. ПН асоціюється з істотним соціоекономічним навантаженням в аспекті прямих коштів, пов’язаних із лікуванням (тобто хірургічною операцією). Первинне лікування ендоназальними кортикостероїдами (ЕКС) потребує менше коштів, ніж первинне лікування у вигляді поліпектомії. ПН може асоціюватися з високими непрямими коштами, пов’язаними з пропущеними робочими днями та зменшеною продуктивністю праці. Дослідники вказують, що ПН також має істотний вплив на якість життя.

Сучасне стандартне лікування ПН включає ЕКС, системні кортикостероїди, хірургічне лікування, а також різноманітні їх комбінації (рис. 1). Європейський меморандум із риносинуситу та поліпозу носа (EPOS 2007) вказує, що ЕКС мають найвищий ступінь доказовості А, що дає змогу рекомендувати їх у вигляді базисного лікування ПН та післяопераційного лікування після поліпектомії. Нині хірургічне лікування ПН можна вважати симптоматичним, а лікування кортикостероїдами, зокрема ЕКС, — патогенетичним. У майбутньому слід шукати методи лікування, які були б етіотропними.

Огляд доступного лікування

Для лікування ПН кортикостероїди можна призначати у вигляді таблеток, крапель для носа та носових спреїв. Ефект пероральних кортикостероїдів (наприклад, преднізолон, дексаметазон) при ПН описаний мало, проте можна призначити короткий курс пероральних кортикостероїдів, після чого призначити довготривале лікування ЕКС. Носові краплі кортикостероїдів можуть зменшувати потребу в хірургічній операції. Проте носові спреї набагато зручніші для застосування, крім того вони більш вивчені. На сьогодні в Україні немає крапель ЕКС, зареєстрованих для лікування ПН. ЕКС високоефективні при ПН, для якого характерне еозинофільне запалення. Доступні клінічні дослідження, які свідчать про певний ефект ЕКС на місцеве нейтрофільне запалення.

Беклометазону дипропіонат був першим ЕКС, який впровадили на ринок у 1972 році. Потім появилися флунізолід, тріамцинолону ацетонід та будесонід. До сучасніших ЕКС належать флутиказону пропіонат та мометазону фуроат, які застосовують у низьких дозах, вони мають низьку системну біодоступність, а найнижчу — мометазону фуроат¹ (МФ). На відміну від них, беклометазону дипропіонат впливає на рівень кортизолу сечі та знижує ріст дітей.

Про мометазону фуроат

МФ є потужним активним місцевим кортикостероїдом з протизапальними властивостями. Форма для ендоназального застосування, яка містить мометазону фуроату моногідрат як активний компонент, еквівалентна 0,05% водної суспензії, вона була розроблена на основі дерматологічної форми (Елоком).

У доклінічних дослідженнях МФ засвідчив протизапальні та протиалергічні властивості. Імовірно, більшість цих властивостей є наслідком здатності препарату пригнічувати вивільнення прозапальних медіаторів та цитокінів, що зменшує еозинофілію. МФ пригнічує вивільнення ІЛ-5, одного з основних факторів виживання еозинофілів. Пригнічуючи запалення, мометазону фуроату назальний спрей¹ (МФНС) може зменшувати розмір поліпів та полегшувати носові симптоми, включаючи відновлення нюху, а також потенційно запобігати рецидивам після хірургічного лікування. До інших показань для застосування МФНС належать профілактика та лікування алергічного риніту та гострого синуситу. Введений через сухопорошковий інгалятор (Твістхалер) МФ (форма Асманекс) також доступний для лікування астми.

Фармакокінетика та метаболізм

Мометазону фуроат можна призначати один раз на день або двічі на день. МФ після ендоназального застосування не могли визначити в плазмі людини при застосуванні найчутливішого методу з нижньою межею визначення 50 пг/мл. Отже, біодоступність МФНС дуже низька і становить менш як 0,1% після ендоназального призначення. Після внутрішньовенного призначення ефективний час виведення з плазми (T1/2) становив 5,8 год.

Високоліпофільні препарати, такі як МФ, мають великий об’єм розподілу. Системні тканинні депо в носі можуть діяти як резервуари повільного вивільнення, що призводить до тривалого періоду напіввиведення. Метаболіти МФ у плазмі не визначають. Метаболізм МФ відбувається передусім у печінці дуже швидко та певною частиною в кишківнику.

Фармакодинаміка

Загалом після ендоназального чи інгаляційного призначення МФ у плазмі його не виявляють. Було виконано багато різних клінічних досліджень щодо системного впливу МФ. Чотири клінічні дослідження виконали для оцінки впливу МФНС (у дозах до 4000 мкг/день) на функцію наднирників у дорослих, а ще три — у дітей. Жодного статистично істотного впливу на середній рівень кортизолу у плазмі чи на цілодобову концентрацію вільного кортизолу в сечі виявлено не було. Не отримано доказів пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи протягом довготривалого лікування МФНС як у дітей, так і в дорослих. Через 1 рік лікування МФНС дітей з цілорічним алергічним ринітом не зафіксовано жодної затримки росту. Жодних порушень роботи серцево-судинної системи чи підвищення артеріального тиску не занотовано під час лікування МФНС.

Клінічна ефективність

Три рандомізовані, плацебо-контрольовані, клінічні дослідження 4-місячної тривалості продемонстрували ефективність та безпечність МФНС у лікування ПН в 962 осіб у віці 18 років і старших. Загалом 594 особи отримували лікування МФНС у цих дослідженнях. Два з цих досліджень були подібними великомасштабними, багатоцентровими, рандомізованими, подвійними сліпими, плацебо-контрольованими, які разом залучили 664 дорослих пацієнтів з двобічним ПН та клінічно значущою закладеністю носа. Пацієнтів рандомізували на лікування МФНС 200 мкг один раз на день, МФНС 200 мкг двічі на день або плацебо протягом 4 місяців. У ще одному рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, виконаному у 12 центрах у 4 скандинавських країнах (Данія, Фінляндія, Норвегія та Швеція), 298 осіб (у віці 18 років і старших) з двобічним поліпозом та клінічно значущою закладеністю носа рандомізували на прийом або МФНС 200 мкг один раз на день уранці (n = 153), або плацебо (n = 145) протягом 16 тижнів.

Вплив на розмір поліпів

Усі три дослідження чітко засвідчили, що МФНС ефективно зменшує величину поліпів та поширеність поліпозу носа. Пацієнти, які брали участь у цих дослідженнях, мали ендоскопічно підтверджені двобічні поліпи носа. Розмір та поширеність поліпів у кожній половині порожнини носа стадіювали за такою шкалою: 0 (немає поліпів), 1 (поліпи в середньому носовому ході, але не сягають нижче нижнього краю середньої носової раковини), 2 (поліпи сягають нижче нижнього краю середньої носової раковини, проте не нижче нижнього краю нижньої носової раковини) або 3 (великі поліпи сягають нижнього краю нижньої носової раковини чи ще нижче або ж поліпи медіальніше середньої носової раковини).

У дослідженні Смолл та Штярне бал поліпів у кожній половині носа додавали для отримання бала двобічних поліпів, а у скандинавському дослідженні записували тільки бал половини носа, де поліпи були більшими. У дослідженні Смолл пацієнти мали відносно великі поліпи (середній бал двобічних поліпів 4,21–4,27). Зменшення бала двобічних поліпів від вихідного рівня до кінцевої точки дослідження було суттєво більшим у групах МФНС 200 мкг двічі на день (1,15 пункта) та МФНС 200 мкг двічі на день (0,96 пункта), порівняно з плацебо (0,50 пункта) (рис. 2).

Така зміна бала двобічних поліпів у групах МФНС представляє клінічно значуще зменшення приблизно на 30% щодо вихідного рівня. Враховуючи те, що зменшення величини поліпів загалом є повільним процесом, таке поліпшення за 4 місяці є істотним. Лікування МФНС 200 мкг двічі на день у дослідженні Штярне асоціювалося зі статистично суттєвим зменшенням бала двобічних поліпів від вихідного рівня до кінцевої точки порівняно з плацебо.

Більшість пацієнтів у скандинавському дослідженні мали бал поліпів принаймні 2 на вихідному рівні у більш ураженій половині носа. Статистично суттєва частка пацієнтів, які отримували МФНС 200 мкг один раз на день, порівняно з часткою пацієнтів, які отримували плацебо, відчула поліпшення (зменшення ≥1 пункт) від вихідного рівня до кінцевої точки щодо величини поліпів (41,4% порівняно з 26,6%, відповідно).

Вплив на закладеність носа

МФНС ефективно зменшує закладеність носа в пацієнтів з ПН. Закладеність носа стадіювали за шкалою від 0 (немає) до 3 (важка) у всіх трьох дослідженнях. Пацієнти, які брали участь у дослідженнях, мали клінічно значущу закладеність носа (бал ≥ 2) на вихідному рівні. У дослідженні Смолл засвідчено, що ступінь закладеності носа суттєво зменшився протягом першого місяця лікування МФНС 200 мкг один раз на день або двічі на день порівняно з плацебо; бал закладеності носа продовжував зменшуватися протягом подальшого періоду до закінчення дослідження (4 місяці) (рис. 3).

У дослідженні Штярне бал закладеності носа був помірним-важким у 85–88% пацієнтів на вихідному рівні з середнім вихідним балом 2,18–2,23 залежно від групи лікування. МФНС 200 мкг двічі на день суттєво ефективніше від плацебо зменшував закладеність носа на 1-й місяць (–0,66 порівняно з –0,23, відповідно) та у всі часові точки протягом 4-місячного періоду лікування. Мало того, лікування МФНС 200 мкг один раз на день привело до суттєво більшого зменшення бала закладеності носа порівняно з плацебо на 1-й місяць (–0,42 порівняно з –0,23, відповідно), 2-й місяць (–0,66 порівняно з –0,43, відповідно) та 4-й місяць (–0,86 порівняно з –0,61, відповідно). Скандинавське дослідження продемонструвало, що суттєво більша частка пацієнтів груп МФНС (74,3%) порівняно з плацебо (46,8%) мала поліпшення бала закладеності носа, оціненого дослідником (зменшення на ≥1 пункт) від вихідного рівня до кінцевої точки.

Вплив на інші симптоми

Лікування МФНС у пацієнтів з ПН приводило до суттєвого поліпшення вторинних кінцевих точок, включаючи відчуття нюху, виділень з носа та стікання виділень у носоглотку. Пацієнти та дослідники стадіювали важкість кожного симптому за шкалою від 0 (немає) до 3 (важкий). Дозування МФНС 200 мкг один раз на день та МФНС 200 мкг двічі на день забезпечувало суттєво більше поліпшення симптомів, оцінених пацієнтами, зокрема, відчуття нюху, виділення з носа та стікання виділень у носоглотку, при порівнянні з плацебо протягом першого місяця. Мало того, цей ефект підтримувався протягом усього 4-місячного періоду лікування.

Результати дослідження Штярне засвідчили суттєвіше поліпшення від вихідного рівня протягом першого місяця лікування таких симптомів, як зниження або втрата нюху, виділення з носа та стікання виділень у носоглотку у групі МФНС 200 мкг двічі на день порівняно з плацебо. Лікування МФНС 200 мкг один раз на день давало суттєвіше зменшення виділень з носа, ніж плацебо, у всі часові точки. Бали відчуття нюху та ринореї, оцінені дослідниками, у скандинавському дослідженні поліпшились суттєво у пацієнтів групи МФНС порівняно з пацієнтами групи плацебо (рис. 4).

Вплив на піковий носовий експіраторний потік

Поліпшення бала суб’єктивних симптомів при лікуванні МФНС в осіб з ПН супроводжувалося збільшенням носового потоку повітря, що було підтверджено об’єктивно за допомогою вимірювання пікового носового експіраторного потоку (ПНЕП).

У дослідженні Смолл вихідний середній ПНЕП був меншим від норми (100–300 л/хв.) у всіх групах лікування. Засвідчено суттєво більше поліпшення ПНЕП в осіб, які отримували МФНС 200 мкг один раз на день або двічі на день, на 1, 2, 3 та 4 місяці порівняно з пацієнтами групи плацебо. Середнє поліпшення ПНЕП від вихідного рівня до 1 місяця було 25,1 л/хв. у групі МФНС 200 мкг двічі на день, 21,1 л/хв. у групі МФНС 200 мкг один раз на день та 10,3 л/хв. у групі плацебо. Не засвідчено статистично суттєвої різниці у зміні ПНЕП між двома групами МФНС, за винятком 1 тижня, коли МФНС 200 мкг двічі на день зумовив більше поліпшення, ніж МФНС 200 мкг один раз на день.

Так само і в дослідження Штярне суттєво більше поліпшення ПНЕП в усі часові точки засвідчено в осіб, які приймали МФНС 200 мкг двічі на день та один раз на день, порівняно з групою плацебо (рис. 5). Це дослідження вказує, що ефект МФНС на ПНЕП може бути дозозалежним, оскільки всі пацієнти, які отримували препарат двічі на день, мали більше поліпшення, ніж ті, що отримували препарат один раз на день.

Скандинавське дослідження засвідчило статистично суттєве середнє збільшення ПНЕП порівняно з вихідним рівнем (22 л/хв. порівняно з 10 л/хв., відповідно). Ці знахідки підтверджують результати попередніх досліджень — у пацієнтів з ПН, яких лікують ЕКС, ПНЕП суттєво зростає.

Поліпшення показників якості життя

Результати плацебо-контрольованого скандинавського дослідження засвідчили, що лікування МФНС осіб з ПН асоціюється з поліпшенням якості життя. В дорослих осіб з ПН оцінювали такі показники якості життя: співвідношення дихання носом і дихання ротом (найнижчий бал 1 [дихання переважно ротом], найвищий бал 3 [дихання переважно носом]), відчуття нюху та смаку (найнижчий бал 1 [практично відсутнє], найвищий бал 3 [дуже добре]), порушення щоденної активності внаслідок носових симптомів (найнижчий бал 0 [немає], найвищий бал 3 [сильне]), порушення сну внаслідок носових симптомів (найнижчий бал 0 [немає], найвищий бал 3 [сильне]).

Засвідчено, що суттєво більше пацієнтів, яких лікували МФНС, порівняно з пацієнтами групи плацебо мали поліпшення (зміна на ≥1 пункт) щодо дихання, розладів сну та щоденної активності (рис. 6). Необхідні подальші дослідження впливу МФНС на якість життя у пацієнтів з ПН.

Безпечність та переносимість

Загалом 962 дорослих пацієнти брали участь у плацебо-контрольованих дослідженнях ПН, з них 594 отримували МФНС 200 мкг один раз на день або двічі на день (загальна доза 200 або 400 мкг/день) протягом 4 місяців. Частка пацієнтів, які повідомляли про побічні ефекти (ПЕ), була подібна у групах лікування в цих дослідженнях і подібна до частоти, яку спостерігали в дослідженнях МФНС у пацієнтів з алергічним ринітом та гострим синуситом. Найчастіші ПЕ (щонайменше 2% в пацієнтів будь-якої групи) наведено в таблиці 1. Усі ці ПЕ типово спостерігають при застосуванні різних спреїв ЕКС, їх наведено в інструкції до препарату. Не засвідчено відмінностей ПЕ у групі МФНС при аналізі за віком, статтю чи расою.

Найчастішими ПЕ, які вважали пов’язаними із лікуванням, була носова кровотеча (широкого діапазону — від прожилків крові у слизі до виділення свіжої крові з носа) та біль голови. Носова кровотеча частіше траплялася у пацієнтів, яких лікували МФНС двічі на день (13%), ніж один раз на день (9,5%) чи плацебо (5%). У всіх групах лікування носова кровотеча загалом була легкою і зупинялася самостійно.

Як уже було сказано, МФНС не має небажаного впливу на слизову оболонку носа і відновлює епітелій до нормального вигляду через 1 рік лікування. Не спостерігали жодного впливу на лабораторні показники, життєві функції, результати фізикального обстеження чи електрокардіографічні параметри. Відсутність системних побічних ефектів у дослідженнях підтвердило, що МФ має дуже низьку системну біодоступність, навіть при застосуванні високих доз.

З часу впровадження на ринок використання пацієнтами МФНС нараховано приблизно 4,3 млн. пацієнто-днів від листопада 1997 до кінця 2005 року. За цей час постмаркетингового спостереження не виявлено неочікуваних побічних ефектів і був підтверджений високий профіль безпечності, визначений у клінічних дослідженнях.

Застосування у дітей

Лікування ПН у дітей віком менш як 18 років не вивчено. За винятком дітей з муковісцидозом чи війковою дискінезією, поліпи носа у дітей трапляються рідко. МФНС схвалений для лікування алергічного риніту в дітей вже від віку 2 років у більш як 60 країнах світу.

Схвалені дози та показання

МФНС схвалений для лікування ПН у дорослих 18 років і старших у 15 європейських країнах і США (уперше схвалено у грудні 2004 року). Схвалена доза для лікування ПН становить два спреї (50 мкг МФ в одному спреї) у кожну ніздрю один раз на день або двічі на день (загальна доза 200 мкг або 400 мкг). Максимальна рекомендована добова доза МФНС становить 400 мкг у дорослих. Первинно МФНС впроваджений на ринок для лікування сезонного та цілорічного алергічного риніту в дорослих і дітей віком 2 роки і більше. Він був уперше виведений на ринок США в листопаді 1997 року. МФНС також отримав дозвіл для лікування гострого синуситу в дорослих і підлітків спочатку як доповнювальне лікування до антибіотиків, а пізніше у вигляді монотерапії.

Висновки

Отже, МФНС ефективно полегшує носові та неносові симптоми у пацієнтів з ПН. Зменшення величини поліпів та полегшення закладеності носа супроводжуються поліпшенням носового потоку повітря, що відображено зростанням ПНЕП. Інші симптоми, особливо втрата відчуття нюху, ринорея та стікання виділень у носоглотку, також полегшуються протягом лікування МФНС. Таке полегшення супроводжується зростанням якості життя, особливо зменшенням розладів сну та поліпшенням щоденної активності.

З урахуванням необхідності довготривалого лікування ПН можна стверджувати, що низька біодоступність МФНС є його великою перевагою над іншими ЕКС. Зменшуючи тягар захворювання як в аспекті впливу на пацієнта, так і з точки зору фармакоекономіки, МФНС можна вважати оптимальним лікуванням при врахуванні співвідношення ціна / якість. Ефективне лікування ПН за допомогою МФНС може віддалити хірургічне лікування або навіть потенційно запобігти йому. МФНС у всьому світі вважають безпечним медикаментозним лікуванням ПН.

Серед усіх сучасних ЕКС МФНС є найбільш вивченим та задокументованим методом лікування ПН, також він має найбільшу клінічну ефективність. Клінічні дослідження також свідчать про добру переносимість МФНС з низькою частотою побічних ефектів. МФНС можна вважати препаратом вибору в консервативному лікуванні ПН.

Література

• 1. Bachert C, Hörmann K, Mösges R et al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 58, 176-191 (2003).
• 2. Boner AL. Effects of intranasal corticosteroids on the hypothalamicpituatary adrenal axis in children. J. Allergy Clin. Immunol. 108, 32-39 (2001).
• 3. Fokkens W, Lund V, Mullol J et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Rhinology 20(Suppl.) 1-136 (2007).
• 4. Holmström M, Holmberg K, Lundblad L, Norlander T, Stierna P. Current perspectives on the treatment of nasal polyposis: a Swedish opinion report. Acta Otolaryngol. 122, 736-744 (2002).
• 5. Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium. Drug Saf. 23, 11-33 (2000).
• 6. Minshall E, Ghaffar O, Cameron L et al. Assessment by nasal biopsy of long-term use of mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 118, 648-654 (1998).
• 7. Mygind N, Lund V. Intranasal corticosteroids for nasal polyposis: biological rationale, efficacy, and safety. Treat. Respir. Med. 5, 93-102 (2006).
• 8. Pawankar R. Nasal polyposis: an update: editorial review. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 3, 1-6 (2003).
• 9. Pien LC. How long can my patient use intranasal steroid sprays? Cleve. Clin. J. Med. 72, 1079-1082 (2005).
• 10. Schenkel EJ, Skoner DP, Bronsky EA et al. Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhiniitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray. Pediatrics 105, E22 (2000).
• 11. Small CB, Hernandez J, Reyes A et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis. J. Allergy Clin. Immunol. 116, 1275-1281 (2005).
• 12. Stjärne P, Blomgren K, Cayé-Thomasen P, Salo S, Søderstrøm T. The efficacy and safety of once-daily mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Acta Otolaryngol. 126, 606-612 (2006).
• 13. Stjärne P, Mosges R, Jorissen M et al. A randomized controlled trial of mometasone furoate nasal spray for the treatment of nasal polyposis. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 132, 179-185 (2006).
• 14. Stjärne P. Mometasone furoate nasal spray for nasal polyposis Expert Rev. Resp. Med. 1(2), (2007).
• 15. Teng XW, Cutler DJ, Davies NM. Mometasone furoate degradation and metabolism in human biological fluids and tissues. Biopharm. Drug Dispos. 24, 321-333 (2003).
• 16. Заболотний Д.І., Юрочко Ф.Б. Поліпоз носа: теорія та практика. — Львів: Медицина світу, 2007.

---

¹ Мометазону фуроату назальний спрей в Україні зареєстрований компанією “Шерінг-Плау” під назвою НАЗОНЕКС.