У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Цетуксимаб (Ербітукс) У лікуванні недрібноклітинного раку легень

1. ВСТУП

1.1. Епідеміологія

Рак легень є суттєвою глобальною проблемою для системи охорони здоров’я, він є основною причиною смертності від онкологічного захворювання в США. Більшість раків легень виявляють на пізніх стадіях, тому прогноз захворювання поганий. У 2007 році 213 000 осіб захворіли на рак легень і 160 000 пацієнтів загинули від цього захворювання. В усьому світі рак легень залишається найпоширенішим злоякісним новоутворенням — щороку реєструють 1,35 мільйона нових випадків захворювання в усьому світі. У цілому 85% раків легень є недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ). Термін НДКРЛ є сукупним для різних гістологічних типів раку, включно з плоскоклітинним раком, великоклітинним раком і аденокарциномою.

Роль системної хіміотерапії в лікування НДКРЛ була дискусійним питанням у 60-х і 70-х роках минулого століття. Тоді перші покоління алкілуючих сполук були першими препаратами в лікуванні раку легень, однак їх застосування супроводжувалося недопустимою токсичністю і надмірною частотою смертних випадків, пов’язаних із лікуванням, оскільки симптоматичне лікування в онкології в ті часи було обмежене. У зв’язку з цим оптимальним підходом до лікування пацієнтів з поширеним НДКРЛ у той період було застосування найліпшого симптоматичного лікування (НСЛ). Нова ера в лікуванні НДКРЛ почалася у 80-х роках минулого століття, коли було розроблено нові й активніші хіміотерапевтичні препарати, і в 90-х роках вони були досліджені. У низці досліджень порівнювали НСЛ з хіміотерапією, і в них було продемонстровано поліпшення виживання пацієнтів і якості життя при застосуванні хіміотерапії на противагу НСЛ. Згодом у двох дослідженнях було засвідчено, що додавання другого препарату до цисплатину в пацієнтів з НДКРЛ приводить до поліпшення результатів лікування. У метааналізі також було продемонстровано, що комбінована хіміотерапія має переваги над монотерапією. Після засвідчення переваг комбінацій препаратів платини з іншим препаратом над застосуванням одного препарату в низці досліджень було продемонстровано, що всі комбінації платини з іншими препаратами мають однакову ефективність. Здавалося, що було досягнуто плато у сфері збільшення виживання при застосуванні нових підходів до лікування. Аналіз змін результатів лікування пацієнтів із поширеним НДКРЛ за період 22 років засвідчив, що медіана виживання збільшилася лише на 2 місяці. Додавання до стандартних схем на основі платини новіших препаратів, таких як інгібіторів матриксних металопротеаз та інгібіторів тирозинкінази, не приводило до додаткового збільшення виживання. У недавньому дослідженні було продемонстровано статистично достовірне збільшення медіани виживання при додаванні анти-СЕФР антитіл до стандартних схем хіміотерапії на основі платини в пацієнтів із поширеним НДКРЛ, крім плоскоклітинного раку, з 10,3 до 12,3 місяця. Це дослідження було першим, в якому було продемонстровано поліпшення виживання при застосуванні комбінації таргетного препарату з хіміотерапією. З огляду на такий прогрес наукові дослідження були спрямовані на розробку нових схем із таргетними препаратами, такими як анти-РЕФР антитіло цетуксимаб.

1.2. Сучасне лікування

Лікування НДКРЛ залежить від стадії на момент встановлення, і його можна розділити на хірургічне видалення, променеву терапію і хіміотерапію. Загалом радикальна хірургічна операція є стандартом лікування в пацієнтів з раком I і II стадій у задовільному загальному стані. Пацієнтів із III стадією хвороби лікують переважно комбінованим методом із застосуванням хіміотерапії і променевої терапії; однак у невеликої частки пацієнтів з IIIa стадією хвороби можна застосувати комбіновану хіміопроменеву терапію з подальшою хірургічною операцією. Застосування ад’ювантної хіміотерапії після хірургічної операції приводить до збільшення виживання в пацієнтів з II і IIIa стадією хвороби. В аналізі сукупних результатів п’яти великих досліджень із вивченням ролі цисплатину в ад’ювантних схемах лікування пацієнтів після операції з приводу НДКРЛ було продемонстровано переваги хіміотерапії при IB–III стадіях раку. Сучасний підхід полягає у спостереженні за пацієнтами з IA стадією хвороби і застосуванні ад’ювантного лікування на основі препаратів платини в пацієнтів з радикально видаленим раком IB–IIIA стадій. У пацієнтів з неоперабельним раком III стадії стандартом лікування в пацієнтів у задовільному стані є хіміопроменева терапія на основі препаратів платини. При НДКРЛ IV стадії застосовують паліативну хіміотерапію, променеву терапію і/або НСЛ. Підхід до системного лікування першої лінії в пацієнтів з метастатичним НДКРЛ наведено в таблиці 1 (NCCN, 2009). Методом вибору в лікуванні дібраних пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним неплоскоклітинним раком легень із загальним станом ECOG 0–1 є застосування карбоплатину плюс паклітаксел плюс бевацизумаб. При додаванні бевацизумабу (Авастину) до схем лікування поширеного недрібноклітинного неплосколітинного раку легень збільшуються показники виживання без прогресування хвороби порівняно з плацебо, однак дослідники не спостерігали збільшення загального виживання при додаванні бевацизумабу до схеми цисплатин/гемцитабін у дослідженні III фази AVAIL l (абрев. з англ. Avastin in Lung Cancer). Дослідники зазначили, що дизайн дослідження, згідно з яким дозволяли перехід в інші групи лікування після прогресування хвороби, знижував можливість виявлення переваг щодо загального виживання. Крім того, при застосуванні бевацизумабу зростав ризик розвитку побічних ефектів (кровотечі, тромбоцитопенія). Інші таргетні препарати, такі як інгібітори тирозинкінази (ерлотиніб), показані як друга та третя лінія терапії пацієнтам з установленою РЕФР мутацією або пацієнтам, котрі в анамнезі не курили і все ж захворіли на НДКРЛ.

Нещодавно як препарат вибору для лікування поширеного недрібноклітинного раку легень усіх гістологічних підтипів із загальним станом ECOG 0–2 визнано цетуксимаб (Ербітукс), незважаючи на відсутність офіційної реєстрації за цими показаннями FDA (в європейських країнах та Україні найближчим часом очікується реєстрація). Це стало можливим завдяки результатам дослідження FLEX, яке продемонструвало значне подовження виживання у пацієнтів з НДКРЛ усіх гістологічних підтипів при використанні Ербітуксу зі схемами на основі препаратів платини. Важливо підкреслити, що в дослідженні FLEX лікуванню Ербітуксом підлягали пацієнти з більш важким загальним станом (0–2 за шкалою ECOG), що реально відображає стан популяції пацієнтів із НДКРЛ у цілому. Усі побічні дії цетуксимабу в дослідженні були передбачувані та контрольовані.

2. ЗАГАЛЬНІ ДАНІ ПРО ЦЕТУКСИМАБ

Цетуксимаб — це химерне моноклональне антитіло, яке конкурентно прикріплюється до позаклітинного домену РЕФР, що розміщений на поверхні різних типів клітин, і відіграє роль у регуляції росту, проліферації і диференціації клітин. На відміну від цетуксимабу, який є антитілом, що зв’язується з позаклітинним доменом РЕФР, інші анти-РЕФР таргетні препарати, такі як гефітиніб і ерлотиніб, пригнічують активність тирозинкінази РЕФР шляхом конкуренції з АТФ за місце прикріплення АТФ. Розлад цих систем призводить до злоякісної трансформації, і було засвідчено зв’язок між змінами РЕФР і раком. Структурно цетуксимаб складається з Fv (змінна ділянка, що зв’язує антиген) фрагмента мишачого моноклонального антитіла 225, специфічного щодо N-кінцевої ділянки РЕФР людини, і стабільних (каркасних) важких і κ-легких фрагментів IgG людини. Механізм дії in vivo нез’ясований, однак in vitro сполука конкурентно пригнічує зв’язування РЕФР та інших лігандів, таких як ТФР-α. Прикріплення цетуксимабу до РЕФР приводить до блокування фосфорилювання та активації рецепторних кіназ, що, в свою чергу, приводить до інгібування росту клітин, індукції апоптозу, ослаблення виділення матриксних металопротеаз і зменшення вироблення СЕФР. Препарат затверджений для застосування в лікуванні метастатичного колоректального раку з експресією РЕФР у комбінації з іринотеканом у пацієнтів із резистентністю до схем терапії на основі іринотекану, а також як препарат монотерапії в пацієнтів, які не переносять лікування на основі іринотекану. Ще одним показанням є застосування в комбінації з променевою терапією в лікуванні місцево-поширеного плоскоклітинного раку голови і шиї, а також як препарату монотерапії в пацієнтів із рецидивним або метастатичним плоскоклітинним раком голови і шиї, в яких попереднє лікування на основі препаратів платини було неефективне. Нині вивчають активність препарату в монотерапії або в комбінації з хіміотерапією при НДКРЛ.

3. ФАРМАКОДИНАМІКА

Антиангіогенна активність цетуксимабу була продемонстрована в низці досліджень. В експериментах in vitro у клітинах епідермоїдного раку А431 людини спостерігали інгібування експресії СЕФР під впливом цетуксимабу. Крім того, пригнічення експресії СЕФР in vivo, а також суттєве зменшення кількості кровоносних судин пухлини спостерігали в пухлинах скоро після введення цетуксимабу голим мишам. Цетуксимаб також може зменшувати метастатичний потенціал пухлин, що було продемонстровано зменшенням рівня СЕФР, ІЛ-8 та експресії bFGF у дослідженні Перотте і співавторів (Perotte et al.).

Загалом 39 пацієнтів із поширеними солідними пухлинами було рандомізовано у групу однієї інфузії цетуксимабу в дозі 50–500 мг/м² у дослідженні I фази. У всіх пацієнтів виконували забір матеріалу пухлини до інфузії і через 8 днів. Біопсію шкіри здійснювали до інфузії і на 2, 8, 15 і 22 дні. Аналіз фармакодинаміки продемонстрував дозовий вплив цетуксимабу на передачу сигналу РЕФР у тканині пухлини і нормальній шкірі при застосуванні доз ≥ 250 мг/м². У пацієнтів із частковою відповіддю або стабілізацією хвороби спостерігали більш виражену висипку і більші мінімальні рівні цетуксимабу порівняно з пацієнтами, в яких не було ефекту від лікування.

4. ФАРМАКОКІНЕТИКА І МЕТАБОЛІЗМ

У дослідженні I фази з застосуванням однієї дози мишачого антитіла Ab225, поміченого індієм-111, препарат вводили в дозі 300 мг, і було виявлено адекватну локалізацію препарату при дозах ≥ 40 мг. На жаль, у всіх препаратів виробились антимишачі антитіла проти препарату, що перешкодило введенню повторних доз. Це привело до розробки химерної моделі для запобігання виробленню антитіл. У цілому 52 пацієнти з поширеними пухлинами з підвищеною експресією РЕФР були включені в аналіз токсичності і фармакокінетики у трьох послідовних дослідженнях I фази з застосуванняи однієї інфузії цетуксимабу (n = 13), щотижневого введення кількох доз (n = 17) і щотижневого введення кількох доз у комбінації з цисплатином (n = 22). Рівні дозування становили 5, 20, 50 і 100 мг/м². Дозу препарату в комбінації з цисплатином підвищували до 200 і 400 мг/м², і цисплатин вводили в дозі 60 мг/м² протягом 4 тижнів. Лікування продовжували 12 тижнів при відсутності прогресування хвороби. Дози цетуксимабу від 200 до 400 мг/м² були асоційовані з повним насиченням системного кліренсу, що не змінювалося при повторних введеннях, засвідчуючи нелінійний тип фармакокінетики. Вироблення антитіл спостерігали лише в одного пацієнта, і в усіх дослідженнях спостерігали стабілізацію хвороби.

Метаболізм і кліренс цетуксимабу не є чітко зрозумілими. Він виводиться з організму шляхом складних взаємодій з імунною системою.

5. КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

У низці проспективних досліджень із застосуванням цетуксимабу в комбінації зі стандартними схемами хіміотерапії в першій лінії лікування поширеного НДКРЛ було отримано ліпші результати при додаванні антитіла проти РЕФР. У дослідженні I–II фази Тінельт і співавт. (Thienelt et al.) поєднали цетуксимаб із карбоплатином і паклітакселом у пацієнтів із НДКРЛ IV стадії, які до того не отримували жодного лікування. Загалом у це дослідження було дібрано 32 пацієнти з виявленням РЕФР у пухлині з допомогою імуногістохімічної методики. Об’єктивну відповідь спостерігали у 26% пацієнтів. Медіана часу до прогресування становила 5 місяців, медіана виживання досягла 11 місяців. Найпоширенішим побічним ефектом цетуксимабу була висипка. Не було свідчень, що цетуксимаб збільшує токсичність хіміотерапії, і не спостерігали впливу цетуксимабу на фармакокінетику карбоплатину і паклітакселу. Кінцеві результати дослідження Південно-західної онкологічної групи (SWOG) 0342 з застосуванням паклітакселу або карбоплатину одночасно з цетуксимабом або паклітакселу і карбоплатину з подальшим застосуванням цетуксимабу в пацієнтів, які до того не отримували жодного лікування, були представлені на конгресі ASCO 2007. В обох групах пацієнти отримували цетуксимаб протягом періоду тривалістю до одного року. У цьому дослідженні було продемонстровано медіану виживання 11 місяців в обох групах. Спостерігали суттєво більшу частоту нейропатії 3–4 ступеня важкості, алергічних реакцій і фебрильної нейтропенії в групі одночасного лікування. Роберт і співавт. (Robert et al.) також комбінували цетуксимаб із карбоплатином у нелікованих пацієнтів із поширеним НДКРЛ в дослідженні I–II фази, і їм вдалося досягти частоти часткової відповіді на рівні 28,6%, натомість стабілізацію хвороби спостерігали в 60% пацієнтів. Дослідження також було здійснено на матеріалі дібраних 35 пацієнтів з експресією РЕФР. Найпоширенішим побічним ефектом у цьому дослідженні також була вугроподібна висипка. Результати рандомізованого дослідження II фази на матеріалі подібної популяції нелікованих пацієнтів із застосуванням лише схеми гемцитабін/цисплатин або її комбінації з цетуксимабом при поширеному НДКРЛ були недавно представлені на конгресі ASCO 2007. У цьому дослідженні було отримано медіану ВБП 5,09 місяця на противагу 4,21 місяця на користь групи застосування цетуксимабу. Медіана загального виживання становила 11,9 на противагу 9,26 місяця на користь групи застосування цетуксимабу. Важку вугроподібну висипку спостерігали в 14,1% пацієнтів у групі застосування цетуксимабу. Ще в одному недавньому дослідженні Роселл і співавт. застосовували препарат Ербітукс у комбінації з цисплатином плюс вінорелбін у першій лінії лікування НДКРЛ. Це було рандомізоване дослідження II фази серед 80 пацієнтів із НДКРЛ, які до того не отримували хіміотерапії. З усіх пацієнтів у цьому дослідженні в 90% були пухлини з експресією РЕФР. Пацієнти отримували Ербітукс у комбінації з хіміотерапією цисплатином і вінорелбіном або лише хіміотерапію. У дослідженні було продемонстровано більшу частоту відповіді, більше виживання без прогресування і більше загальне виживання при застосуванні препарату Ербітукс у комбінації з хіміотерапією порівняно з лише хіміотерапією. Загальне виживання збільшувалося з 7,3 місяця до 8,3 місяця у групі комбінованого лікування порівняно з групою застосування лише хіміотерапії (коефіцієнт ризику 0,71). Частота відповіді збільшувалася з 28% до 35% у пацієнтів, які отримували Ербітукс, що відповідає відносному збільшенню на 25%. ВБП збільшувалося з 4,6 місяця до 5 місяців у групі комбінованого лікування порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (коефіцієнт ризику 0,71). У нещодавно закінченому відкритому дослідженні III фази BMS CA225-099, в якому вивчали переваги додавання цетуксимабу до комбінації таксанів із карбоплатином на противагу лише комбінації таксанів із карбоплатином у пацієнтів із поширеним/метастатичним НДКРЛ, не вдалося досягти первинного кінцевого результату — поліпшення ВБП при додаванні цетуксимабу, згідно з оцінкою незалежного наглядового комітету. Однак вторинні кінцеві результати цього дослідження продемонстрували статистично суттєве поліпшення частоти відповіді і ВБП на користь цетуксимабу в аналізі, здійсненому дослідниками. В іншому недавно закінченому дослідженні першої лінії лікування пацієнтів із поширеним НДКРЛ і експресією РЕФР вивчали застосування комбінації вінорелбіну і цисплатину з цетуксимабом або без нього. У дослідження було залучено 1124 пацієнтів у 170 клінічних центрах в усьому світі. Дослідникам вдалось успішно досягти первинного кінцевого результату поліпшення загального виживання при застосуванні комбінації з цетуксимабом. Триває кінцевий аналіз вторинних кінцевих результатів, дані якого ще невідомі.

Препарат Ербітукс ефективний у першій лінії лікування пацієнтів із НДКРЛ, оскільки додавання його до стандартної хіміотерапії на основі платини збільшує виживання пацієнтів. Зокрема, користь препарату Ербітукс у першій лінії лікування пацієнтів із НДКРЛ оцінювали в ключовому дослідженні FLEX (First-line in Lung cancer with ErbituX). Це дослідження було кооперованим рандомізованим дослідженням III фази з плацебо-контролем на матеріалі 1100 пацієнтів з НДКРЛ IIIB–IV стадій, які отримували препарат Ербітукс у комбінації зі стандартною хіміотерапією на основі платини (цисплатин і вінорелбін) або лише хіміотерапію в першій лінії лікування. Результати дослідження засвідчили, що при застосуванні Ербітуксу в першій лінії лікування НДКРЛ спостерігали суттєве поліпшення загального виживання, частоти відповіді і часу до прогресування хвороби — загальне виживання збільшувалося на 1,2 місяця у групі комбінованого лікування порівняно з лише хіміотерапією (11,3 на противагу 10,1 місяця, коефіцієнт ризику 0,87, p = 0,04). У дослідження залучали пацієнтів із пухлинами всіх гістологічних типів, включно з аденокарциномою і плоскоклітинним раком, а також пацієнтів зі статусом загального стану за шкалою ECOG 2, в яких прогноз значно гірший порівняно з пацієнтами з ліпшим загальним станом. Це засвідчує потенційну користь препарату Ербітукс у популяції пацієнтів, що більше нагадує популяцію хворих на НДКРЛ у реальній клінічній ситуації. В основній підгрупі пацієнтів європеоїдної раси (n = 946), що становила 84% усієї популяції дослідження, переваги додавання препарату Ербітукс до хіміотерапії на основі платини були ще більш виражені. У цих пацієнтів спостерігали суттєве збільшення загального виживання на 1,4 місяця порівняно з пацієнтами у групі хіміотерапії (10,5 на противагу 9,1 місяця, коефіцієнт ризику 0,80, p = 0,003). У цій групі виживання пацієнтів з аденокарциномою при застосуванні Ербітуксу було більшим на 1,8 місяця порівняно з пацієнтами в контрольній групі. У журналі (Butts C., et al. J Clin Oncol 2007;25:5777-84) опубліковано результати рандомізованого дослідження II фази на матеріалі 130 пацієнтів з НДКРЛ IIIB–IV стадій, в якому пацієнти отримували препарат Ербітукс у комбінації з гемцитабіном і цисплатином чи карбоплатином або лише хіміотерапію як першу лінію терапії. У дослідженні спостерігали більшу частоту відповіді, більше виживання без прогресування (ВБП) і більше загальне виживання при застосуванні комбінації препарату Ербітукс із хіміотерапією порівняно з лише хіміотерапією. Загальне виживання поліпшувалося на 2,7 місяця у групі комбінованого лікування порівняно з групою застосування лише хіміотерапії (12 на противагу 9,3 місяця, коефіцієнт ризику 0,81). Частота відповіді збільшувалася з 18 до 28% у пацієнтів, які отримували Ербітукс, що відповідає відносному збільшенню на 56%. При додаванні препарату Ербітукс ВБП збільшувалося з 4,2 до 5,1 місяця (коефіцієнт ризику 0,80).

Також вивчали застосування цетуксимабу у другій лінії лікування НДКРЛ. Відкрите дослідження II фази з метою оцінки ефективності монотерапії цетуксимабом у пацієнтів із рецидивним або прогресуючим НДКРЛ було здійснено на матеріалі 66 пацієнтів. Усі пацієнти до того отримали як мінімум одну лінію хіміотерапії, і в 91% пацієнтів був визначений статус РЕФР. Частота відповіді в усіх пацієнтів у цілому становила 4,5% з частотою стабілізації хвороби у 30,3%. Медіана часу до прогресування в усіх пацієнтів становила 2,3 місяця з медіаною виживання 8,9 місяця. Усі випадки відповіді на лікування спостерігали в пацієнтів із позитивним статусом РЕРФ. Цетуксимаб також поєднували з доцетакселом у пацієнтів із хіміорезистентним НДКРЛ з визначеним статусом РЕФР. Серед усіх пацієнтів у 28% спостерігали часткову відповідь, у 17% — стабілізацію хвороби, натомість медіана виживання становила 7,5 місяця в цьому дослідженні на матеріалі 47 пацієнтів.

Нині цетуксимаб офіційно затверджений для застосування одночасно з променевою терапією при плоскоклітинному раку голови і шиї, і недавно отримано перші результати досліджень із застосуванням препарату в комбінації з хіміопроменевою терапією в пацієнтів із місцево-поширеним НДКРЛ. Є доклінічні дані, згідно з якими інгібування РЕФР приводить до підвищення чутливості до променевої терапії. Попередні результати дослідження II фази свідчать про частоту відповіді 62% і показник загального 1-річного виживання 68%.

Іншим цікавим аспектом є питання статусу РЕФР і відповіді на застосування таргетних препаратів. Є свідчення того, що мутація або посилена експресія РЕФР необхідні для ефективності лікування, націленого на РЕФР. Тсучіхаші і співавт. (Tsuchihashi et al.) дослідили препарати пухлин від 38 пацієнтів, які брали участь в одногруповому дослідженні з застосуванням цетуксимабу, і продемонстрували, що в пацієнтів, які відповіли на лікування цетуксимабом, не було виявлено мутацій. Крім того, з 13 пацієнтів зі стабілізацією хвороби лише у двох було виявлено відому мутацію. Ці дані засвідчують, що наявність мутації РЕФР не є обов’язковою для позитивної відповіді на лікування цетуксимабом. Мукохара і співавт. (Mukohara et al.) також засвідчили, що мутації РЕФР у НДКРЛ пов’язані з чутливістю до гефітинібу, однак не з чутливістю до цетуксимабу в доклінічних моделях.

Статус her2/neu в пацієнток з раком грудної залози є предикативним фактором відповіді на лікування трастузумабом. Вважають, що методика флюоресцентної гібридизації in situ (FISH) може бути ліпшою щодо визначення статусу her2/neu порівняно з імуногістохімічним методом (ІГХ). На відміну від раку грудної залози, нині невідомо, чи добір пацієнтів із позитивним статусом РЕФР при визначенні за методикою FISH дасть змогу отримати більшу користь від застосування анти-РЕФР препаратів, таких як цетуксимаб. Нині триває дослідження Гербста і співавт. (Herbst et al.) з метою кореляції результатів визначення статусу РЕФР з допомогою ІГХ, FISH і мутаційного аналізу.

6. БЕЗПЕКА І ПЕРЕНОСИМІСТЬ

У дослідженнях I і II фаз застосування цетуксимаб було безпечним і пацієнти в цілому добре переносили лікування. Вугреподібна висипка є одним з найважливіших клінічних побічних ефектів у пацієнтів, які отримують цетуксимаб, і вона розвивається в 90% пацієнтів. Висипка має вигляд стерильного негнійного фолікуліту. Ступінь важкості висипки дає змогу передбачити ліпшу відповідь на лікування цим препаратом. Результати досліджень II фази в пацієнтів з раком голови і шиї, колоректальним раком і раком підшлункової залози засвідчують, що пацієнти з висипкою внаслідок застосування цетуксимабу живуть довше порівняно з пацієнтами без такої висипки. Висипка переважно зникає після закінчення лікування, і її можна полегшити з допомогою топічних кортикостероїдів, топічних чи пероральних антибіотиків або шляхом зменшення дози препарату. Інші побічні ефекти цетуксимабу легкі або середньої важкості, і лише 12% з них належать до побічних ефектів 3 ступеня важкості. Поширеними побічними ефектами цетуксимабу в цьому повідомленні були астенія (18%), лихоманка (16%), нудота (16%), вугрі (15%) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (5%). Алергічні реакції 3 та 4 ступенів важкості розвивались у 4% пацієнтів, які приймали препарат. В окремому дослідженні, метою якого була оцінка частоти вироблення людських антихимерних антитіл (ЛАХА) у відповідь на застосування цетуксимабу, було засвідчено, що лише у 4 з 120 пацієнтів з’явилися ЛАХА в концентрації, що перевищувала нижній поріг виявлення. Однак у жодного з цих пацієнтів не розвинулись алергічні реакції або інші небажані ефекти.

7. РЕГУЛЯТОРНІ ПИТАННЯ

У лютому 2004 року цетуксимаб за прискореною процедурою отримав затвердження FDA для застосування в комбінації з іринотеканом при метастатичному колоректальному раку з експресією РЕФР у пацієнтів, які не відповіли на хіміотерапію на основі іринотекану, а також як препарат монотерапії в пацієнтів, які не переносять лікування на основі іринотекану. Першого березня 2006 року FDA видала ліцензію на застосування цетуксимабу в комбінації з променевою терапією для лікування місцево або регіонарно поширеного плоскоклітинного раку голови і шиї (ПРГШ) та як препарату монотерапії для лікування пацієнтів із рецидивним або метастатичним ПРГШ, в яких попередня хіміотерапія на основі препаратів платини не мала ефекту. 30.05.2008 Європейським комітетом EMEA Ербітукс зареєстрований в якості першої лінії лікування поширеного КРР в поєднанні зі стандартною хіміотерапією. Цетуксимаб виробляє компанія ImClone Systems, Inc., розповсюджує препарат компанія Bristol-Myers Squibb у США та компанія “Мерк Сероно” у країнах Європи та Азії.

8. ВИСНОВКИ

Недавні наукові дослідження зосередились на розробці таргетних препаратів, таких як інгібітори РЕФР або антитіла, щоб розширити арсенал ліків проти НДКРЛ. Враховуючи високу частоту підвищеної експресії РЕФР при НДКРЛ, застосування таргетних препаратів проти РЕФР є раціональним лікувальним підходом і привабливим методом терапії в пацієнтів, які мають позитивний статус РЕФР пухлин. Крім того, така лікувальна стратегія є важливою, оскільки профіль побічних ефектів цетуксимабу є загалом ліпший порівняно зі стандартною хіміотерапією. Клінічне тестування цетуксимабу здійснено на матеріалі тисяч пацієнтів. Результати деяких досліджень I–II фаз із застосуванням монотерапії цетуксимабом або комбінації препарату зі стандартними схемами хіміотерапії є позитивними, особливо з огляду на сприятливий профіль побічних ефектів. Незабаром очікують на появу результатів нових рандомізованих досліджень III фази з застосуванням цетуксимабу при НДКРЛ. Сподіваються, що ці результати та результати дослідження FLEX визначать роль цього препарату при даному захворюванні.

9. ДУМКА ЕКСПЕРТІВ

Нині вибір методів медикаментозного лікування НДКРЛ обмежений і загалом вони характеризуються скромною ефективністю, тому існує потреба в ефективніших підходах до лікування пацієнтів з НДКРЛ. У пацієнтів, які отримують традиційну хіміотерапію при поширеному НДКРЛ, спостерігають високу частоту токсичних ефектів лікування, і тривалість ВДП переважно мала. Розлади сигнального шляху РЕФР призводять до злоякісної трансформації шляхом прогресування клітинного циклу і механізмів апоптозу, клітинної рухливості, диференціації, ангіогенезу і метастатичного потенціалу. РЕФР також асоційований з посиленою регуляцією і секрецією СЕФР, що, у свою чергу, стимулює пухлинний ангіогенез. Отже, таргетний вплив на РЕФР є потенційно потужним методом лікування при НДКРЛ Інгібітор тирозинкінази РЕФР ерлотиніб уже отримав ліцензію як препарат другої лінії лікування НДКРЛ. Цінність анти-РЕФР антитіла цетуксимабу при НДКРЛ полягає в його застосуванні в комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини в першій лінії лікування, як препарату монотерапії в дібраній популяції пацієнтів або як засобу підвищення радіочутливості в пацієнтів, які отримують хіміопроменеве лікування з приводу ПРГШ. Застосування цетуксимабу як засобу підвищення радіочутливості при ПРГШ є високоефективним, і препарат затверджений для застосування в комбінації з променевою терапією в пацієнтів з місцево-регіонарною хворобою або як препарату монотерапії при рецидивному/метастатичному раку після невдачі хіміотерапії на основі платини. Крім того, цетуксимаб можна застосовувати як препарат підтримки при НДКРЛ після найліпшої відповіді на кінцеве лікування в пацієнтів із підвищеною експресією РЕФР.

На нашу думку, застосування цетуксимабу при НДКРЛ може задовольнити унікальну потребу в лікуванні цього захворювання, оскільки результати рандомізованих досліджень засвідчили чітку і стійку користь від застосування препарату в пацієнтів. Це особливо оправдано з огляду на сприятливий профіль побічних ефектів, що буде для клініцистів стимулом до застосування цього препарату після видачі для нього ліцензії при НДКРЛ. Можна сказати, що застосування цетуксимабу та інших таргетних препаратів стане ще кориснішим і важливішим у лікуванні раку в міру збільшення нашого розуміння біологічної основи раку і руху в напрямку до ери індивідуалізованого лікування.

Підготував Роман Шиян

При підготовці статті використано:

• 1. Foluso O Ademuyiwa, Nasser Hanna: Cetuximab in non-small cell lung cancer. Expert Opin. Biol. Ther. (2008) 8(1):107-113.
• 2. Eberhardt W, von Pawel J, Vynnychenko I, et al. FLEX: Cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy (CT) vs CT alone improves survival in 1st-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2008; Abstract No: 730.
• 3. Butts C, Bodkin D, Edward L, et al. Randomized phase II study of gemcitabine plus cisplatin, with or without cetuximab, as first-line therapy for patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25:5777-84.
• 4. Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al. Randomized phase II study of cetuximab plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone as first-line therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer. Ann Onc 2008;19:362-69.
• 5. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al. A randomized multicenter phase III study of cetuximab (Erbitux) in combination with Taxane/Carboplatin versus Taxane/ Carboplatin alone as first-line treatment for patients with advanced/metastatic Non-small cell lung cancer (NSCLC). J of Thor Onc 2:S340-341:Abstract B3-03. Updated information presented at WCLC.