ГИНЕКОМАСТИЯ

Гинекомастия — доброкачественное увеличение размеров железистой ткани молочной железы у мужчин. Гинекомастия, как правило, является двусторонней, однако возможна односторонняя локализация патологии. Гинекомастию следует отличать от псевдогинекомастии (липомастии) — разрастания жировой, а не железистой ткани.

Причины гинекомастии у мужчин, обращавшихся за медицинской помощью по поводу данного симптома, следующие: пубертатная гинекомастия (25%), воздействие медикаментов (10–25%), неизвестной этиологии (25%), цирроз или нарушения питания (8%), первичный гипогонадизм (8%), опухоли яичка (3%), вторичный гипогонадизм (2%), гипертиреоз (1,5%), хроническая почечная недостаточность (1%).

У 60–90% новорожденных имеет место транзиторная гинекомастия, обусловленная высоким уровнем эстрогенов во время беременности. Следующий пик заболеваемости гинекомастией (4–69% подростков) приходится на пубертатный период. При этом гинекомастия, как правило, возникает в возрасте 10–12 лет и регрессирует на протяжении 18 месяцев, данный симптом редко встречается у мальчиков старше 17 лет. Доказано, что у детей с гинекомастией в начале периода полового созревания наблюдается транзиторное повышение уровня эстрадиола крови. Третий пик заболеваемости характерен для мужчин старшего возраста; во время объективного обследования данная патология наблюдается у 1/3–2/3 мужчин, а при аутопсии — у 40–55% мужчин. Этиология гинекомастии у взрослых часто многофакторная, чаще всего к данному заболеванию приводит избыточная ароматизация тестостерона к эстрадиолу и постепенное угасание синтеза тестостерона яичками в пожилом возрасте. Кроме того, мужчины пожилого возраста чаще принимают препараты, способные вызывать гинекомастию, нежели пациенты молодого возраста.

На момент выявления гинекомастия, как правило, уже присутствует на протяжении нескольких месяцев или лет, при этом гистологическое исследование ткани молочных желез свидетельствует о дилатации протоков с перидуктальным фиброзом, гиалинозе стромы и разрастании жировой ткани в субареолярной зоне. Если пациент жалуется на боль в молочной железе и болезненность при пальпации, это значит, что гинекомастия появилась относительно недавно, при гистологическом исследовании обнаруживается гиперплазия эпителия протоков, инфильтрация перидуктальной ткани воспалительными клетками и разрастание жировой ткани в субареолярной зоне.

Патофизиология гинекомастии

Гинекомастия возникает вследствие нарушения баланса эффектов свободного эстрогена и андрогенов на ткань молочных желез, к которому приводят разнообразные факторы (рис. 1). У мужчин эстрогены в основном синтезируются путем превращения андрогенов (тестостерона и андростенедиона) в периферических тканях — мышцах, коже и жировой ткани — в эстрадиол и эстрон с помощью фермента ароматазы. В норме соотношение синтеза тестостерона к эстрогенам составляет 100 : 1, а соотношение данных гормонов в циркулирующей крови — 300 : 1.

В середине и конце пубертатного периода уровень продукции эстрогенов яичками и периферическими тканями несколько повышен до тех пор, пока уровень синтеза тестостерона не достигнет уровня взрослого человека, поэтому в данном возрастном периоде часто наблюдается гинекомастия. Яички могут синтезировать эстрадиол в избыточном количестве также при наличии опухоли, происходящей из клеток Лейдига или Сертоли, либо непрямым путем в результате стимулирующего влияния хорионического гонадотропина, синтезируемого гонадальной или эстрагонадальной опухолью, происходящей из герминативных клеток либо нетрофобластной ткани (такой как крупноклеточная карцинома легких или ряд почечноклеточных или желудочных опухолей). Кроме того, при первичном или вторичном гипогонадизме синтез тестостерона яичками снижен. С возрастом частота данных заболеваний возрастает, результаты исследования Harman S. M. et al. (2002) свидетельствуют о том, что у половины 70-летних мужчин концентрация свободного тестостерона в крови низкая.

При опухолях надпочечников имеет место избыточный синтез андрогена андростенедиона и других предшественников андрогенов, таких как дегидроэпиандростерон, которые в периферических тканях превращаются в эстрогены. Под воздействием различных заболеваний, в частности тиреотоксикоза, синдрома Кляйнфельтера, опухолей надпочечников и яичек, увеличения объема жировой ткани в организме и с возрастом может повышаться активность ароматазы. Поскольку с возрастом увеличивается содержание жировой ткани в организме, именно физиологическим повышением активности ароматазы по мере старения организма объясняется повышенная частота бессимптомной гинекомастии у пожилых мужчин. Частота случаев гинекомастии прогрессивно возрастает по мере повышения индекса массы тела, что отражает местные паракринные эффекты синтеза эстрадиола в субареолярной жировой ткани на железистую ткань молочных желез.

Рис. 1. Повышение уровней свободного эстрогена под воздействием различных факторов (по G. D. Braunstein, 2007).

Подавляющая доля тестостерона и около 15% эстрадиола синтезируются в яичках. Оба гормона соединяются с глобулином, связывающим половые гормоны, и в меньшей степени с альбумином; указанные гормоны в небольших количествах циркулируют в свободном виде. Свободные и связанные с альбумином стероиды ("биодоступная фракция") проникают в эстрагонадные ткани, многие из которых содержат ферментный комплекс ароматазы, превращающий часть тестостерона в эстрадиол. Данный фермент также превращает андростенедион надпочечникового происхождения в эстрон, который впоследствии может превращаться в более мощный эстроген — эстрадиол — под воздействием 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. Биодоступный тестостерон, эстрадиол и эстрон, синтезированные в железах и за их пределами, проникают в ткани-мишени, связываются с соответствующими рецепторами, запуская процессы генной активации и транскрипции. Кроме того, часть тестостерона превращается в более мощный метаболит — дигидротестостерон — под воздействием 5α-редуктазы. Дигидротестостерон связывается с теми же рецепторами, что и тестостерон. На патофизиологическую цепь синтеза и эффекты эстрогенов и андрогенов способны повлиять различные факторы, приводящие к гинекомастии в результате избыточного влияния эстрогенов или ослабления эффектов андрогенов на ткани-мишени.

Поскольку эстрадиол и эстрон не так прочно, как тестостерон, соединяются с глобулином, связывающим половые гормоны, такие препараты, как спиронолактон, могут вытеснять больше эстрогенов, чем тестостерона, из данного белка, в результате чего фракция биодоступных эстрогенов превышает соответствующую фракцию андрогенов. Аналогично повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, наблюдающееся при гипертиреозе и определенных заболеваниях печени, сопровождается более активным связыванием тестостерона по сравнению с эстрогенами, что приводит к снижению уровня свободного тестостерона относительно концентрации свободных эстрогенов. Гинекомастия также развивается при наследственной патологии андрогенных рецепторов, при блокаде антагонистами (например бикалутамидом) либо в случае стимуляции эстрогеновых рецепторов лекарственными препаратами или эстрогенами извне.

Установление диагноза

При физикальном обследовании следует обратить внимание на размер и консистенцию молочной железы (гинекомастия пальпируется только тогда, когда диаметр железистой ткани превышает 0,5 см), наличие выделений из соска и аксиллярной лимфаденопатии, размер и консистенцию яичек, признаки феминизации (включая оволосение и евнуховидное лицо), признаки хронических заболеваний печени, почек и щитовидной железы.

Первый этап клинического обследования пациентов заключается в выяснении вопроса о том, является ли увеличение размера ткани молочной железы или объемное образование гинекомастией. Для псевдогинекомастии характерно разрастание субареолярной жировой клетчатки без увеличения объема железистого компонента молочной железы. Дифференциальная диагностика между гинекомастией и псевдогинекомастией проводится во время физикального обследования, как показано на рис. 2. Также очень важно отличать гинекомастию от рака молочной железы. При гинекомастии ткань мягкая, эластичная или плотная, но не твердая, характерно концентрическое расположение пораженной зоны вокруг сосково-ареолярного комплекса, примерно у половины пациентов поражены обе железы. Рак молочной железы, как правило, плотный или твердый, локализуется за пределами сосково-ареолярного комплекса, характер злокачественного процесса чаще всего односторонний. Кроме того, при гинекомастии, в отличие от рака молочной железы, не наблюдается ретракция соска и втяжение кожи. При гинекомастии болезненность при пальпации не сохраняется дольше 6 месяцев, при раке молочной железы данный симптом редкий. Примерно у 10% мужчин с раком молочной железы наблюдается кровотечение или выделения из соска, при гинекомастии таких симптомов не бывает. Если на основании клиники невозможно отдифференцировать гинекомастию от рака молочной железы, показана диагностическая маммография, чувствительность и специфичность которой в дифференциации доброкачественных и злокачественных новообразований составляет 90%. У больных синдромом Кляйнфельтера риск рака молочной железы повышен в 10–20 раз.

Рис. 2.Дифференциальная диагностика между гинекомастией и псевдогинекомастией и другими заболеваниями при физикальном обследовании (по G. D. Braunstein, 2007).

Пациент лежит на спине, руки сведены в замок за головой. Большой и указательный пальцы врача расположены по разные стороны молочной железы, врач медленно сводит их. У пациентов с истинной гинекомастией пальпируется эластичный или плотный валик, расположенный концентрически вокруг сосково-ареолярного комплекса, тогда как у больных с псевдогинекомастией подобное не выявляется.

Обследование

После диагностики гинекомастии важно пересмотреть список медикаментов, которые принимает пациент, включая фитопрепараты, поскольку некоторые из них могут быть связаны с развитием данной патологии. Прием половых гормонов или их предшественников может приводить к гинекомастии в результате их превращения в эстрогены в организме человека.

Препараты, вызывающие гинекомастию, подразделяются на следующие категории:

• Эстрогены или препараты с эстрогеновыми эффектами, такие как диэтилстилбэстрол, наперстянка, фитоэстрогены, эстрогены, содержащиеся в продуктах питания и косметике;
• Препараты, повышающие синтез эстрогенов: гонадотропины, кломифен, дифенин, экзогенный тестостерон;
• Препараты, подавляющие синтез или эффекты тестостерона: кетоконазол, метронидазол, алкилирующие препараты, цисплатин, спиронолактон, циметидин, флутамид, финастерид, этомидат;
• Препараты, воздействие которых на ткань молочной железы неизвестно: гидразид изоникотиновой кислоты, метилдопа, бусулфан, трициклические антидепрессанты, диазепам, пеницилламин, омепразол, фенотиазиды, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, отдельные компоненты высокоактивных противовирусных препаратов, применяющиеся для лечения ВИЧ-инфекции (особенно ингибиторы протеазы), алкоголь, марихуана и героин.

У подростков с гинекомастией, как правило, выявляются физиологические изменения, характерные для пубертатного периода. Обычно они появляются в возрасте 13–14 лет, сохраняясь на протяжении 6 месяцев или меньше, а затем постепенно регрессируют. Около 5% детей страдает персистирующей гинекомастией, это наиболее частая причина обращений большинства подростков и мужчин 20-летнего возраста за медицинской помощью по поводу гинекомастии. В данной популяции больных следует исключить также другие причины гинекомастии: синдром Кляйнфельтера, семейную или спорадическую избыточную активность ароматазы, частичную нечувствительность к андрогенам, феминизирующие опухоли яичек или надпочечников, гипертиреоз, злоупотребление медикаментами, особенно анаболическими стероидами, алкоголем, марихуаной или опиатами.

Если у подростка или взрослого имеется односторонняя или двусторонняя болезненная гинекомастия или же болезненность при пальпации, притом что на основании анамнеза и физикального обследования не удается установить ее этиологию (таблица 1), следует определить уровень хорионического гонадотропина, лютеинизирующего гормона, тестостерона и эстрадиола в крови (рис. 3). Учитывая циркадный ритм выделения тестостерона и лютеинизирующего гормона (пик наблюдается утром) и колебания их секреции на протяжении дня, рекомендуется определять уровень данных гормонов в утреннее время. Если уровень общего тестостерона находится у границы нормы либо ниже, для подтверждения гипогонадизма необходимо оценить концентрацию свободного или биодоступного тестостерона. Несмотря на то, что в большинстве случаев не удается выявить какие-либо отклонения, лабораторное обследование все-таки необходимо.

Результаты лабораторных анализов, проведенных с целью установления этиологии бессимптомной гинекомастии у взрослых с неотягощенным анамнезом, нормальными результатами физикального обследования, вероятнее всего, не позволят установить диагноз, поэтому перечень тестов, показанных таким пациентам, остается неопределенным. У пациентов с длительной бессимптомной гинекомастией в стадии фиброза вероятность выявления какой-либо патологии низкая, поэтому многие врачи проводят минимальное обследование таких пациентов. Однако для исключения гипогонадизма, частота которого возрастает по мере старения организма, целесообразно оценивать утренние уровни тестостерона, а также свободного тестостерона и лютеинизирующего гормона. Низкий уровень свободного тестостерона и повышенный уровень лютеинизирующего гормона свидетельствуют о первичной недостаточности функции яичек, тогда как низкий уровень свободного тестостерона и нормальный или низкий уровень лютеинизирующего гормона могут указывать на вторичный гипогонадизм.

Лечение

Если удается выявить и устранить конкретную причину гинекомастии во время болезненной пролиферативной фазы, возможна регрессия патологического процесса. Чаще всего она достигается путем отмены препарата, вызывающего увеличение молочных желез, либо после назначения заместительной терапии тестостероном по поводу первичного гипогонадизма. Если гинекомастия возникла в результате непрямых эффектов какого-либо лекарственного препарата, уменьшение болезненности во время пальпации и смягчение железистой ткани становится заметным, как правило, уже через 1 месяц после его отмены. Однако если гинекомастия сохраняется более 1 года, значительная ее регрессия (спонтанно или под воздействием медикаментозного лечения) маловероятна в связи с формированием фиброза. В таких случаях косметический дефект устраняется при помощи подкожной мастэктомии, ультразвуковой липосакции, аспирационной липэктомии.

Во время пролиферативной фазы, которая проявляется болью и болезненностью молочной железы при пальпации, можно попробовать начать медикаментозную терапию. Большинство исследований препаратов, включая тестостерон (у пациентов без гипогонадизма), дигидротестостерон, даназол, кломифена цитрат, тамоксифен, тестоластон, не являлись контролированными; поскольку гинекомастия может исчезать спонтанно, их результаты интерпретировать довольно сложно.

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов тамоксифен¹ (пока не одобрен для лечения гинекомастии), согласно результатам рандомизированных и нерандомизированных исследований (Ting А. C. W. et al., 2000; Khan H. N. et al., 2004; Lawrence S. E. et al., 2004; Hanavadi S. et al., 2006), оказался эффективным в дозе по 20 мг в день внутрь, при этом лечение должно продолжаться до 3 месяцев: у 80% больных удалось достичь частичной регрессии гинекомастии, а у 60% — полной регрессии. У больных, получивших пользу от лечения тамоксифеном, уменьшение боли и болезненности при пальпации молочной железы становится ощутимым уже на протяжении 1 месяца. Во время ретроспективного исследования Ting А. C. W. et al. (2000) больных с идиопатической гинекомастией полного исчезновения признаков гинекомастии удалось достичь у 78% пациентов группы тамоксифена и всего лишь у 40% больных группы даназола². Согласно данным анализа результатов лечения у 225 пациентов, побочные эффекты наблюдались изредка, у 2 больных возникли расстройства желудка, а у одного — посттравматический тромбоз глубоких вен (Alagaratnam T. T., 1987; Khan H. N. et al., 2004).

Во время рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролированного исследования при участии детей с пубертатной гинекомастией (Plourde P. V. et al., 2004) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола не преобладала над эффективностью плацебо.

Считается, что тамоксифен предотвращает явления гинекомастии у мужчин, получающих высокие дозы бикалутамида (Казодекса) по поводу рака простаты. Результаты рандомизированного исследования с участием мужчин, принимавших бикалутамид в высокой дозе — 150 мг/день (Boccardo F. et al., 2005), продемонстрировали, что за период в 48 недель гинекомастия развилась у 10% больных, получавших тамоксифен в дозе 20 мг в день, у 51% больных, получавших анастрозол по 1 мг в день, и у 73% пациентов из группы плацебо; масталгия имела место у 6, 27 и 39% пациентов соответственно. Согласно результатам исследования Saltzstein D. et al. (2005) продолжительностью 3 месяца, гинекомастия, масталгия или оба симптома были зарегистрированы у 69,4% пациентов группы плацебо, 11,8% больных группы тамоксифена (P < 0,001 в противовес плацебо) и у 63,9% пациентов группы анастрозола (отсутствие значимой разности по сравнению с плацебо). Во время исследования Perdonа S. et al. (2005) изучалась эффективность тамоксифена в дозе 10 мг для профилактики гинекомастии. В группе монотерапии бикалутамидом гинекомастия развилась у 68,6%, а масталгия — у 56,8% пациентов. Данные показатели оказались значительно ниже у больных, подвергшихся однократному облучению молочной железы в дозе 12 Гр в первый день начала терапии бикалутамидом (соответственно, 34% и 30%), и еще ниже у пациентов, получавших бикалутамид и тамоксифен (соответственно, 8% и 6%). Хотя тамоксифен назначается в качестве гормонотерапии по поводу рака простаты, этот препарат не получил одобрение FDA (США) для применения при данной патологии.

Рис. 3. Интерпретация уровней гормонов в сыворотке крови и рекомендации по дальнейшему обследованию пациентов с гинекомастией (по Braunstein G. D., 1993).

Если уровень общего тестостерона в сыворотке крови низкий, необходимо определить уровень свободного или биодоступного тестостерона или вычислить количество свободного тестостерона по закону действующих масс. Диагнозы выделены жирным шрифтом.

ТСГ — тиреостимулирующий гормон, ХГТ — хорионический гонадотропин.

Выводы

Бессимптомная гинекомастия — относительно частая находка во время физикального обследования. Для диагностики пубертатной гинекомастии, гинекомастии, обусловленной воздействием медикаментов, и вторичной гинекомастии (за исключением гипогонадизма легкой степени), как правило, достаточно собрать анамнез и провести тщательное физикальное обследование. У большинства подростков пубертатная гинекомастия спонтанно исчезает со временем, поэтому достаточно успокоить пациента и понаблюдать за ним в динамике. У взрослых с острым началом гинекомастии неизвестной этиологии, сопровождающейся болью, для исключения опасного заболевания, которое может поддаваться лечению (хотя такая патология встречается редко), необходимо определить уровень гормонов в сыворотке крови: хорионического гонадотропина, тестостерона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола. Во время острой фазы развития гинекомастии можно попробовать лечение ex juvantibus тамоксифеном в дозе 20 мг в день на протяжении 3 месяцев. Если гинекомастия не регрессирует на протяжении 1 года, а также у пациентов с длительной гинекомастией при наличии косметического дефекта лечением выбора остается хирургическое вмешательство с целью удаления железистой ткани молочной железы с субареолярным жиром. Бессимптомным пациентам, которых гинекомастия не беспокоит, а также при отсутствии отягощенного анамнеза или соответствующей патологии во время физикального обследования рекомендуется провести минимальное обследование (определение уровня тестостерона и лютеинизирующего гормона); из лечения достаточно мероприятий для снижения массы тела.

Подготовил Богдан Борис

Литература

• Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med. 2007;357:1229-37.
• Allee M. R, Baker M. Z. Gynecomastia http://emedicine.medscape.com/
• Eckman A, Dobs A. Drug-induced gynecomastia. Expert Opin Drug Saf. Nov 2008;7(6):691-702.
• Neuman J. F. Evaluation and treatment of gynecomastia. Am Fam Physician. 1997;55(5):1835-44, 1849-50.