РЕЗЕРВНЫЕ МЕТОДЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
О. И. Жаринов
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика
Непрерывный поиск новых путей лечения фибрилляции предсердий (ФП) вызван значительной распространенностью данного нарушения сердечного ритма, высоким риском инвалидизирующих осложнений и сопряженными колоссальными затратами системы здравоохранения. Следствием активного поступления новой научной информации стало частое обновление стандартных подходов к больным ФП, в которых подробно освещаются принципы классификации, методы диагностики и медикаментозной терапии, а также инвазивные процедуры [1, 2, 10]. Последний согласованный документ был опубликован осенью 2006 года экспертами Американской коллегии кардиологов, Американской кардиологической ассоциации и Европейского кардиологического общества [2]. Тем не менее, научные поиски продолжаются, и уже в 2009 году ощущается необходимость пересмотра или уточнения ряда ключевых аспектов ведения больных с ФП.
ПРОГРЕСС АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. ИССЛЕДОВАНИЕ ATHENA
18 марта 2009 года консультативный совет по кардио- и нефрологическим препаратам Администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA, США) большинством голосов (10 "за" и 3 "против") приняла предварительное положительное решение об одобрении нового антиаритмического препарата дронедарона для лечения фибрилляции и трепетания предсердий [12]. Указанное решение стало неординарным событием в современной антиаритмической терапии. Последним антиаритмиком, одобренным до настоящего времени в США, является дофетилид. Впрочем, учитывая риск пируэт-тахикардии, лечение данным препаратом обязательно должно начинаться в стационарных условиях, под соответствующим контролем в первые 72 часа. В целом, на протяжении последних десяти лет на рынке появилось немало других антиаритмических препаратов (флекаинид, ибутилид, азимилид). Но, несмотря на доказанный эффект в лечении и профилактике аритмий, ни один из упомянутых препаратов не засвидетельствовал способности уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма или ФП. Правда, в Украине даже эти современные лекарства все еще недоступны. Арсенал доступных антиаритмических препаратов для практической деятельности врачей с 20-30-летним стажем работы постоянно сокращался. Только за последние годы исчезли (!) разрешенные для применения в других странах хинидин, дизопирамид, аймалин, праймалин, этмозин, внутривенная форма пропафенона. Появление на этом фоне всего одной относительно новой молекулы (соталола) не ликвидировало катастрофической нехватки современных средств для лечения аритмий.
Ключевая структурная особенность молекулы дронедарона, в отличие от амиодарона, заключается в отсутствии ионов йода. Это обеспечивает преимущества препарата в виде ограничения токсических эффектов на щитовидную железу и другие органы, но в то же время может отрицательно отражаться на его эффективности, ведь один из механизмов достижения антиаритмического эффекта амиодарона зависит от его тиреотропности. Подобно амиодарону, новый препарат обладает адренергическими свойствами, что обеспечивает замедление частоты сокращений желудочков. Он блокирует калиевые и натриевые каналы, а также кальциевые каналы L-типа. Дронедарон угнетает секрецию креатинина почечными канальцами, что может несколько усугубить креатининемию, однако без существенного снижения функции почек. Период полусуществования данного препарата составляет 30 часов. Он метаболизируется в основном печеночными ферментами цитохрома Р450. Сопутствующее применение дронедарона сопровождается повышением уровня дигоксина в крови и не влияет на уровень международного нормализационного соотношения на фоне терапии варфарином.
В проспективном, двойном слепом исследовании ATHENA [9] оценивалась эффективность дронедарона у пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП. На сегодняшний день это крупнейшее клиническое исследование у пациентов с ФП. В нем участвовало 4638 пациентов с ФП или трепетанием предсердий и, как минимум, одним дополнительным фактором риска (возраст старше 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ранее перенесенный инсульт, стеноз левой передней нисходящей артерии или систолическая дисфункция левого желудочка). После рандомизации больные принимали дронедарон в дозе 400 мг два раза в день (n = 2301) или плацебо (n = 2337) около 30 месяцев.
Средний возраст пациентов составлял 72 года. У 60% пациентов были выявлены признаки структурного поражения сердца, у 30% - стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, у 16% - поражение сердечных клапанов, у 21% - сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA. На момент включения в исследование 82% пациентов лечились препаратами для контроля частоты сердечных сокращений, в том числе бета-блокаторами (71%), антагонистами кальция (14%) и/или дигоксином (14%). Кроме того, 70% больных принимали один из блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, 39% - статины, 60% - пероральные антикоагулянты, а 44% - аспирин.
В итоге средний период наблюдения составил 21 месяц. Прием исследуемого препарата был досрочно прекращен (в основном по причине нежелательных явлений) у 30,2% пациентов в группе дронедарона и 30,8% - в группе плацебо. Первичная конечная точка (суммарное количество первых госпитализаций, включая сердечно-сосудистые катастрофы и случаи смерти по любой причине) была зарегистрирована, соответственно, у 31,9% и 39,4% пациентов. В целом, дронедарон позволил уменьшить упомянутый показатель на 24% (p < 0,001) по сравнению с плацебо, прежде всего - за счет количества госпитализаций. Смертность в результате сердечно-сосудистых причин составляла, соответственно, 2,7% и 3,9% (р = 0,03). Эффекты дронедарона преимущественно определялись снижением риска смерти вследствие нарушений сердечного ритма. При этом дронедарон достоверно не влиял на риск смерти от всех причин.
У пациентов с исходным синусовым ритмом период времени до первого рецидива ФП или трепетания предсердий увеличился на 25% (p < 0,001). Прием дронедарона ассоциировался с уменьшением необходимости в электрической кардиоверсии по сравнению с плацебо (соответственно, 27% и 33%, p = 0,01). Число пациентов, у которых на протяжении периода исследования сформировалась постоянная форма ФП, оказалось меньшим в группе дронедарона, нежели в группе плацебо (7,7% и 12,7%, p < 0,001). Вероятность первой госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми причинами уменьшилась на 25% (p < 0,001), а госпитализаций по поводу ФП - на 37% (p < 0,001). Риск других ("несердечно-сосудистых") госпитализаций был практически аналогичным в группах активного лечения и плацебо. Сроки пребывания в стационаре сократились на 35% (p < 0,001). В то же время, в группе дронедарона чаще наблюдались такие побочные эффекты, как брадикардия, удлинение интервала QT, тошнота, диарея, сыпь, повышение уровня креатинина. При этом частота нежелательных явлений со стороны щитовидной железы и легких не отличалась в группах испытуемых. Следует отметить, что период наблюдения (в среднем до 2 лет) был короче, нежели в исследованиях, в которых были зарегистрированы соответствующие побочные эффекты амиодарона.
Результаты проведенных до настоящего времени исследований дали основание экспертам FDA одобрить применение дронедарона для лечения фибрилляции и трепетания предсердий у пациентов без тяжелой сердечной недостаточности, с фракцией выброса левого желудочка выше 35%. Очевидно, появление дронедарона станет долгожданным событием для врачей и пациентов в Украине. Ведь впервые с 1970-х годов (когда началось широкое применение амиодарона) в арсенале антиаритмических средств появится новый препарат с доказанной способностью уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
ДВОЙНАЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ. ИССЛЕДОВАНИЕ ACTIVE
Профилактика инсульта и других тромбоэмболических осложнений - важнейшая задача лечения больных ФП. На протяжении последних лет удалось разработать согласованные подходы к стратификации риска, на основании которых все пациенты с частыми пароксизмами или постоянной формой ФП разделяются на группы высокого, среднего и низкого риска инсульта. Соответственно, они получают антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту, АСК) или непрямые антикоагулянты (варфарин). Тем не менее, существует немало ограничений и проблем в области терапии антикоагулянтами, что привело к недостаточному их применению и низкой приверженности лечению пероральными антикоагулянтами (ПАК). Именно поэтому в настоящее время проводится ряд исследований эффективности новых антитромботических средств: ингибиторов тромбина и ингибиторов фактора Ха. Однако до их внедрения в клиническую практику единственной реальной альтернативой варфарину оставалась двойная антиагрегантная терапия. Оценка ее эффективности стала ключевой целью проекта ACTIVE.
Проект ACTIVE состоит из трех исследований: ACTIVE W, ACTIVE А и ACTIVE I [6]. Программы ACTIVE W и ACTIVE А начинались параллельно.
В первом сравнивалась эффективность варфарина и двойной антитромбоцитарной терапии. Исследование прекратилось досрочно. При промежуточном анализе было установлено, что у пациентов с ФП, которые могут принимать ПАК, варфарин лучше обеспечивал профилактику сосудистых катастроф, нежели двойная антитромбоцитарная терапия [4]. При сравнении результатов лечения в группах не наблюдалось достоверной разности в частоте массивных кровотечений; при этом незначительные кровотечения реже регистрировались в группе комбинации АСК и клопидогреля. Результаты исследования ACTIVE W согласуются с действующими стандартами и подчеркивают преимущества терапии ПАК с надлежащим контролем антикоагуляции у пациентов с ФП.
Одним из важнейших событий конгресса Американской коллегии кардиологов, состоявшемся в Орландо (Флорида) в конце марта 2009 года, стала презентация результатов исследования ACTIVE А. В этом двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании оценивались эффективность и безопасность двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ФП, которые не могли принимать ПАК. Сравнивалась эффективность клопидогреля 75 мг в комбинации с АСК 75-100 мг и монотерапии АСК для профилактики тяжелых сосудистых осложнений (суммарного количества инсультов, системных эмболий, инфарктов миокарда и смертей от сосудистых причин) у больных ФП [3].
В исследование удалось включить 7554 пациента с ФП, которые не могли принимать ПАК, при наличии, как минимум, одного из факторов риска инсульта: возраст старше 75 лет; артериальная гипертензия; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия; дисфункция левого желудочка; подтвержденное заболевание периферических артерий; возраст от 55 до 74 лет с сопутствующим сахарным диабетом или перенесенным инфарктом миокарда либо ранее выявленным коронарным атеросклерозом. Невозможность применения ПАК определялась врачом с учетом следующих причин: признаки повышенного риска кровотечения, решение врача о невозможности назначения ПАК или нежелание пациента принимать данные препараты. Средняя продолжительность наблюдения составляла 3,6 года.
Двойная антитромбоцитарная терапия сопровождалась достоверным (на 11%) снижением риска сосудистых катастроф (6,8% в противовес 7,6% в год, p = 0,01). Наиболее чувствительным оказался эффект профилактики инсульта, риск которого уменьшался на 28% (2,4% в противовес 3,3% за год, p < 0,001). Что касается других сосудистых нарушений, эффект двойной антитромбоцитарной терапии не достиг статистической достоверности. В частности, частота инфаркта миокарда уменьшилась на 22% (0,7% в противовес 0,9% за год, р = 0,08), а частота системной эмболии, смертность от сосудистых причин и смертность от всех причин практически не изменились. Однако при этом возросла частота массивных кровотечений (2,0% в противовес 1,3% за год, p < 0,001) и внутричерепных кровоизлияний (соответственно, 0,4% в противовес 0,2% за год, р = 0,006). В то же время, прослеживалось недостоверное увеличение количества фатальных кровотечений (0,3% и 0,2%, р = 0,07), число случаев геморрагического инсульта - не изменилось (0,2% и 0,2%).
Наконец, исследование ACTIVE I, в котором оценивается эффективность ирбесартана у участников исследований ACTIVE А и ACTIVE W, не имеющих специфических показаний для назначения блокатора рецепторов ангиотензина ІІ, все еще продолжается.
Результаты исследования ACTIVE А значительно повлияют на выбор оптимальной антитромботической терапии у больных ФП при наличии факторов повышенного риска тромбоэмболических осложнений. Они свидетельствуют о том, что польза назначения двойной антитромбоцитарной терапии превышает сопряженный с ней дополнительный риск кровотечений. Очевидно, данные результаты в первую очередь повлияют на тактику лечения больных группы высокого риска, которым по различным причинам не рекомендуется назначение ПАК. Именно у таких пациентов больше всего оправдана двойная антитромбоцитарная терапия комбинацией АСК и клопидогреля. Несомненно, приведенное утверждение найдет свое отражение в обновленных стандартах лечения больных с ФП.
АДЪЮВАНТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ САРТАНОВ. ИССЛЕДОВАНИЕ GISSI-AF
Идея адъювантного применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) для повышения эффективности антиаритмической терапии не нова. Она основана на доказанной роли активации ренин-ангиотензиновой системы в прогрессировании структурного и электрического ремоделирования предсердий, с которым ассоциируется ФП. Антиаритмическое действие ИАПФ и БРА объясняется гемодинамическими, антипролиферативными, противовоспалительными и антиоксидантными эффектами, которые, в свою очередь, позволяют предотвратить растяжение волокон предсердий, интерстициальный фиброз, сокращение времени потенциала действия предсердных кардиомиоцитов, нарушения внутриклеточного захвата ионов кальция, а также межклеточного проведения импульсов. Очевидно, антиаритмические эффекты блокаторов ренин-ангиотензиновой системы не являются прямыми, а реализуются посредством коррекции изменений гемодинамики и нейрогуморального дисбаланса. Назначение ИАПФ или БРА пациентам с ФП в первую очередь определяется необходимостью лечения фоновой артериальной гипертензии, сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка. Наиболее убедительными являются полученные в исследованиях LIFE (2001), CHARM (2003) и VALUE (2004) доказательства эффективности БРА в первичной профилактике ФП при соответствующих показаниях. Причем до настоящего времени не проводилось систематических исследований эффективности ИАПФ или БРА в качестве дополнения к фоновой антиаритмической терапии при вторичной профилактике ФП. Следует отметить, что у пациентов с частыми пароксизмами или персистирующими эпизодами ФП структурно-функциональные изменения миокарда предсердий более выражены, чем у пациентов без ФП [7]. А это может значительно ограничивать антиаритмический эффект блокаторов ренин-ангиотензиновой системы.
В рандомизированном, плацебо-контролированном, проспективном, многоцентровом исследовании GISSI-AF оценивалась способность БРА вальсартана снижать частоту рецидивов ФП. Включались пациенты с синусовым ритмом и, как минимум, с двумя документально подтвержденными эпизодами ФП на протяжении последних 6 месяцев или успешной кардиоверсией по поводу ФП на протяжении двух предшествующих недель. Критериями включения являлись: наличие фонового сердечно-сосудистого заболевания (артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, ИБС, дисфункции левого желудочка, перенесенного инсульта или заболевания периферических артерий), сахарного диабета или увеличения размеров левого предсердия более 45 мм у мужчин и более 40 мм у женщин. На фоне постоянной медикаментозной терапии по поводу основного заболевания и ФП после рандомизации применялись вальсартан в дозе до 320 мг или плацебо. Первичными конечными точками были избраны период времени до первого рецидива ФП и относительное число пациентов более чем с одним рецидивом ФП на протяжении годового периода наблюдения [8].
Всего в исследование удалось включить 1442 пациента. Рецидивы ФП были зарегистрированы, соответственно, у 51,4% и 52,1% пациентов в группах вальсартана и плацебо. Более чем один эпизод ФП в группах сравнения наблюдался у 26,9% и 27,9% пациентов (разность недостоверная). Результаты были подобными во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, в том числе среди не принимавших фоновую терапию ИАПФ.
Ограничением, которое следует учитывать при интерпретации полученных результатов, является относительно короткий период наблюдения. Можно предположить, что одного года лечения недостаточно для проявления всех благоприятных эффектов БРА в отношении структурно-функционального состояния миокарда и других факторов, которые могут способствовать аритмогенезу. Более того, около половины первичных конечных точек были зарегистрированы на протяжении первых двух месяцев после рандомизации. Кроме того, всего лишь у 8% участников исследования были выявлены признаки сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка, при которых эффекты блокаторов ренин-ангиотензиновой системы являются оптимальными. В целом, включенные в данное исследование группы больных были слишком неоднородными с точки зрения специфических показаний к лечению БРА. Определенное влияние на результаты исследования могла оказывать терапия, назначенная по поводу фоновых заболеваний и состояний. У 85% пациентов имела место хорошо контролируемая артериальная гипертензия, 57% уже принимали ИАПФ, а 70% - антиаритмические препараты І или ІІІ класса. У 88% пациентов электрическая или фармакологическая кардиоверсия была проведена на протяжении двух недель до рандомизации. При данных условиях назначение вальсартана не обеспечило дополнительных эффектов профилактики рецидивов ФП.
Предполагается, что результаты исследования GISSI-AF не окажут значительного влияния на подходы к лечению и профилактике ФП в клинической практике. Они не дают оснований отказаться от адъювантного назначения ИАПФ или БРА пациентам с выраженными структурно-функциональными изменениями миокарда: гипертрофией, дилатацией и систолической дисфункцией левого желудочка. Ведь именно у данных пациентов была четко доказана способность блокаторов ренин-ангиотензиновой системы снижать риск первого эпизода ФП. В то же время, с точки зрения доказательной медицины и здравого смысла применение ИАПФ или БРА при соответствующих показаниях следует продолжать и после возникновения первого пароксизма.
СТАТИНЫ ПРЕДОТВРАЩАЮТ ФП У ЖЕНЩИН С ИБС. ИССЛЕДОВАНИЕ HERS
Эффективным резервом для повышения эффективности лечения и профилактики ФП являются также препараты группы статинов. Основным теоретическим обоснованием их применения является доказанная роль системного воспаления в возникновении пароксизмов ФП. Именно системный воспалительный процесс считается ключевой мишенью для препаратов из группы статинов [5]. Наиболее убедительными являются данные о снижении частоты послеоперационной ФП на фоне приема аторвастатина в суточной дозе 40 мг (исследование ARMYDA-3, 2006). Кроме того, в нескольких контролированных исследованиях удалось доказать эффективность статинов в профилактике рецидивов ФП после кардиоверсии, установки кардиостимулятора, а также у больных пароксизмальной ФП. В то же время, при краткосрочном наблюдении у пациентов с острым коронарным синдромом подобный эффект не прослеживался (исследование MIRACL, 2004).
Очевидно, антиаритмические эффекты статинов реализуются посредством их антиоксидантных эффектов, улучшения функции эндотелия сосудов, угнетения нейрогуморальной активации, замедления процессов структурного и электрического ремоделирования клеток предсердий. Именно перечисленными свойствами объясняется значительный интерес исследователей к идее первичной и вторичной профилактики ФП при помощи статинов. В целом, полученные на сегодняшний день данные об эффективности статинов неоднозначны, что обусловлено, в первую очередь, различными критериями отбора больных. Очевидно, пока нет убедительных оснований рекомендовать обязательное назначение статинов всем больным ФП в дополнение к антиаритмикам. В то же время, данные доказательной медицины позволяют предполагать, что у больных ИБС длительное лечение статинами позволяет благоприятно влиять на течение ФП и снижать риск первого пароксизма. Тем не менее, на сегодняшний день не хватает данных относительно эффективности статинов у женщин с ИБС. Следует отметить, что обзоры клинической практики свидетельствуют о том, что статины реже назначаются женщинам, чем мужчинам с соответствующими показаниями.
Главной целью исследования HERS являлась оценка эффективности профилактики ФП при помощи заместительной терапии эстрогенами у женщин с подтвержденным диагнозом ИБС после менопаузы. Вторичный анализ эффективности статинов для профилактики ФП проводился на материале 2673 пациентов. Средний период наблюдения составлял 4,1 года. При исходном обследовании ФП была выявлена у 29, а на протяжении периода наблюдения возникла еще у 59 пациентов. Исходное применение статинов ассоциировалось с уменьшением риска ФП на 65% (с учетом возраста, этнической принадлежности, перенесенного раньше инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (р = 0,04)). Риск первого эпизода ФП в период наблюдения оказался на 55% ниже (р = 0,004) у больных, принимавших статины. Следовательно, применение статинов позволило уменьшить распространенность и частоту ФП у женщин с ИБС [11].
Конечно, приведенные результаты нельзя интерпретировать как аргумент в пользу применения статинов исключительно с целью профилактики ФП у женщин без специфических показаний к назначению указанных препаратов. Очевидно, главный вывод исследования заключается в получении дополнительных доказательств эффективности и целесообразности использования статинов при наличии показаний. Это поможет преодолеть проблему недостаточного использования статинов у женщин с ИБС. Однако следует учитывать предостережения относительно неблагоприятных лекарственных взаимодействий, которые могут наблюдаться при назначении больным ФП препаратов из группы статинов одновременно с варфарином или некоторыми антиаритмическими средствами, такими как амиодарон.
Приведенные результаты последних клинических исследований в значительной степени отражают основные тенденции эволюции медикаментозного лечения и профилактики ФП. В первую очередь, с появлением новой молекулы дронедарона можно надеяться на прогресс антиаритмической фармакотерапии у пациентов с ФП. Пациентам с противопоказаниями к назначению пероральных антикоагулянтов целесообразно назначать двойную антитромбоцитарную терапию. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы рекомендуется применять для первичной и вторичной профилактики ФП у пациентов с выраженными структурно-функциональными изменениями миокарда. Длительное лечение статинами у женщин с ИБС ассоциируется с уменьшением распространенности и частоты ФП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фібриляція передсердь: сучасна класифікація, принципи ведення хворих: Методичні рекомендації / В. О. Бобров, О. Й. Жарінов, А. В. Ягенський та співавт. - К.: КМАПО, 2001. - 31 с.
2. АCC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1979-2030.
3. The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation // New Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. (Published at NEJM.org on March 31, 2009).
4. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial // Lancet 2006. - Vol. 367. - P. 1903-1912.
5. Ashikaga H., Marine J.E. Prevention of atrial fibrillation: another good reason to recommend statins to women? // Heart 2009. - Vol. 95. - P. 693-694.
6. Connolly S.J., Yusuf S., Budaj A., et al. Rationale and design of ACTIVE: the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events // Amer. Heart J. 2006. - Vol. 151. - P. 1187-93.
7. Gillis A.M. Angiotensin receptor blockers for prevention of atrial fibrillation - A matter of timing or target? // New Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. - P. 1669-1671.
8. The GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation // New Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. - P. 1606-1617.
9. Hohnloser S.H., Crijns H.J., van Eickels M., et al., for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation // New Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. - P. 668-678.
10. Levy S., Camm A.J., Saksena S., et al. International consensus on nomenclature and classification of atrial fibrillation // Europace 2003. - Vol. 5. - P. 119-122.
11. Pellegrini C.N., Vittinghoff E., Lin F., et al. Statin use is associated with lower risk of atrial fibrillation in women with coronary disease: the HERS trial // Heart 2009. - Vol. 95. - P. 704-408.
12. Zimetbaum P.J. Dronedarone for atrial fibrillation - an odyssey // New Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. - P. 1811-1813.
1-21; 5/25/2009; af_studies09-russ.doc
