КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: КЛИНИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА

Поражение сердца может наблюдаться под воздействием многих медикаментозных средств, назначающихся при различных заболеваниях. Особенно важной является проблема потенциальной кардиальной токсичности при использовании противораковых препаратов. Поскольку выживаемость пациентов со злокачественными опухолями продолжает улучшаться, токсические эффекты препаратов имеют все большее значение с точки зрения долгосрочного прогноза.

В данном обзоре рассматриваются среднесрочные и отдаленные осложнения (в частности, связанные с лечением рака), а также острые эффекты, обусловленные токсическим воздействием лекарств. Особое внимание уделяется токсическим эффектам, которые можно контролировать и/или при которых разработаны специфические терапевтические подходы. В данном обзоре отсутствует подробное описание острых осложнений химиотерапии, которые, как правило, являются транзиторными и наблюдаются во время лечения или вскоре после его завершения, а также токсических эффектов, обусловленных передозировкой сердечно-сосудистых препаратов. Обращается внимание на эпидемиологическую взаимосвязь между применением определенных препаратов и нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С МЕДИКАМЕНТОЗНЫМ ЛЕЧЕНИЕМ РАКА

Aнтрациклины

Антрациклины используются для лечения широкого круга гематологических и солидных злокачественных новообразований. Очевидно, они являются наиболее распространенными химиотерапевтическими средствами с известной кардиальной токсичностью. Для снижения кардиотоксичности препаратов применялись различные подходы. В частности, разрабатывались структурные модификации молекулы доксорубицина (эпирубицин), включение в липосомы (доксорубицин, даунорубицин), или препараты, подобные по структуре (митоксантрон). Долгосрочная кардиальная токсичность проявляется желудочковой дисфункцией и клинически значимой сердечной недостаточностью. Данные проявления связаны с прямым повреждающим воздействием на миокард свободных радикалов. Риск сердечной недостаточности напрямую зависит от кумулятивной дозы и режима приема препарата. Риск кардиомиопатии значительно возрастает при кумулятивных дозах свыше 550 мг/м2, тем не менее, поражение указанного типа иногда наблюдается и на фоне более низких доз. В современных исследованиях адъювантной терапии антрациклинами частота сердечной недостаточности составляла 2% и ниже. Впрочем, субклиническое снижение функции левого желудочка более чем на 10% наблюдается у 10–50% пациентов.

Ранняя диагностика и лечение дисфункции левого желудочка после применения антрациклинов значительно снижают риск клинически значимой сердечной недостаточности. Как правило, ее признаки появляются через один месяц — год после начала терапии антрациклинами, иногда — через 6–10 лет и позже. Более того, поскольку эффективность противораковой терапии продолжает улучшаться, увеличивается популяция пациентов, выживших после рака, перенесенного в детстве. Следовательно, у таких больных все чаще диагностируется поздняя кардиомиопатия во взрослом возрасте. После манифестации сердечной недостаточности прогноз несколько хуже, чем при идиопатической или ишемической кардиомиопатии. С целью выявления кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами, информативным методом диагностики является эндомиокардиальная биопсия. Разработана стандартная шкала для оценки степени гистологических изменений. Ее данные коррелируют с оценкой функции левого желудочка при радионуклидной вентрикулографии. Впрочем, указанный диагностический подход не может использоваться во многих центрах ввиду нередко неспецифических гистологических находок и ограничений, характерных для биопсии. Эндомиокардиальная биопсия — это инвазивная процедура. Так как поражение миокарда, как правило, неоднородное, при исследовании с высокой вероятностью можно пропустить зоны патологических изменений.

Эхокардиография в настоящее время является оптимальным методом диагностики и контроля кардиомиопатии, вызванной антрациклинами. Вероятно, нарушения диастолической функции, выявленные с помощью допплерэхокардиографии, представляют собой раннее проявление кардиотоксичности, предшествующее развитию развернутой систолической дисфункции. Не до конца изучена роль сердечных биомаркеров, таких как тропонин и натрийуретический пептид типа В, для выявления или динамического наблюдения при кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией. В современных схемах адъювантной терапии антрациклинами, как правило, назначаются дозы ниже кумулятивных, ассоциированных с повышенным риском кардиомиопатии. При лечении метастазов контроль функции желудочков должен осуществляться регулярно, при общей экспозиции свыше 360 мг/м2 или около того. Однако, в целом, чувствуется нехватка крупномасштабных долгосрочных наблюдений или проспективных рандомизированных исследований для определения оптимального срока и продолжительности контроля сердечно-сосудистых нарушений после химиотерапии.

Стандартное лечение систолической сердечной недостаточности при помощи ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и бета-адреноблокаторов показано как в бессимптомных, так и симптомных ее вариантах. Результаты некоторых исследований позволяют предполагать, что ингибиторы АПФ способны уменьшать риск дисфункции левого желудочка у пациентов после химиотерапии. Необходимо искать другие причины кардиомиопатии с целью коррекции любых потенциально обратимых причин, таких как ишемия или заболевания щитовидной железы. В тяжелых случаях сердечной недостаточности на терминальных ее стадиях, при отсутствии угрозы рецидива рака, иногда рассматривается возможность пересадки сердца.

Ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы состоят из мелких молекул, подавляющих клеточные сигналы, задействованные в процессах ангиогенеза и пролиферации опухолевых клеток. Хотя такой „целевой” подход улучшает противоопухолевую активность наряду со снижением риска побочных эффектов, при этом нарушаются зависимые от тирозинкиназы функции нераковых клеток. Следовательно, развиваются нежелательные токсические эффекты, включая сердечную недостаточность и гипертензию. Ингибитор тирозинкиназы сунитиниб одобрен для лечения карциномы почки и желудочно-кишечных стромальных опухолей. Анализы исследований эффективности препаратов свидетельствуют о кардиальной токсичности различной степени, которая в одном из 3-месячных исследований составляла 11%. Большинство сердечно-сосудистых нарушений было представлено умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (ІІІ–IV функциональных классов по NYHA) со снижением фракции выброса левого желудочка в среднем на 5%, при этом у одной четверти пациентов она уменьшилась как минимум на 15%. Риск развития сердечной недостаточности увеличивался у больных с ИБС. Как правило, после отмены терапии сунитинибом у пациентов с сердечной недостаточностью симптоматика облегчалась, а фракция выброса левого желудочка увеличивалась.

Моноклональные антитела

Препарат трастузумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG, связывающееся с протеином рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2) и использующееся для лечения рака молочной железы, связанного с гиперэкспрессией HER2. Частота развития сердечной недостаточности после лечения трастузумабом увеличивается при его комбинации с другими кардиотоксическими средствами, предназначенными для химиотерапии. Другими факторами риска являются фоновое заболевание сердца, пожилой возраст и лучевая терапия области грудной клетки. Избежание одновременного назначения трастузумаба и антрациклинов позволяет значительно уменьшить риск возникновения сердечной недостаточности. Следует подчеркнуть, что данные препараты относительно новые, и механизмы отсроченных токсических эффектов пока полностью не изучены. Дополнительная информация о потенциально токсическом действии химиотерапевтических средств приводится в таблице 1.

Облучение грудной клетки

Облучение грудной клетки может привести к повреждению перикарда, миокарда, клапанов сердца и коронарных сосудов, однако прогресс в радиотерапии обеспечил значительное уменьшение вредного воздействия лучей на сердце и легкие (рис. 1). В крупномасштабном исследовании с участием 4414 пациентов, выживших на протяжении 10 лет после перенесенного рака молочной железы (со средней продолжительностью периода наблюдения 18 лет), по сравнению с общей популяцией женщин наблюдалось возрастание частоты сердечно-сосудистых нарушений (62,9 на 10 000 пациенто-лет). Адъювантная химиотерапия стала дополнительным фактором риска сердечной недостаточности, а курение играло роль дополнительного фактора риска инфаркта миокарда. Ускоренное прогрессирование ИБС, вероятно, связано с повреждением эндотелия сосудов, приводящим к гиперплазии интимы. В другом исследовании средний период времени до развития ИБС после облучения составлял 82 месяца. Лучевая терапия может также вызывать фиброз и утолщение перикарда с формированием констриктивного перикардита. В типичных случаях он манифестируется симптоматикой правожелудочковой недостаточности, хотя на более поздних стадиях появляются симптомы бивентрикулярной недостаточности. У соответствующих кандидатов хирургическое удаление перикарда облегчает симптоматику. Может также развиваться фиброз миокарда и клапанов сердца с формированием, соответственно, рестриктивной кардиомиопатии или клапанного порока. Впрочем, в более поздних исследованиях с использованием более новых методов радиотерапии не наблюдалось серьезного возрастания риска сердечно-сосудистой патологии.

ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕЧЕНИЕМ НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Тиазолидинедионы

Тиазолидинедионы (ТЗД, „глитазоны”) улучшают контроль гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, но могут вызывать задержку жидкости, увеличение массы тела и периферические отеки. Задержка жидкости и периферические отеки наблюдаются у 3–5% пациентов, получающих ТЗД. Они могут появляться у 15% пациентов, получающих ТЗД и инсулин. Факторами риска сердечной недостаточности при лечении ТЗД является ИБС, артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, тяжелое поражение аортального или митрального клапана, сердечная недостаточность в анамнезе, возраст старше 70 лет, давность диабета более 10 лет, сопутствующее применение инсулина, а также хроническая почечная недостаточность (креатинин свыше 2 мг/дл). Как правило, рекомендуется снижение доз ТЗД у пациентов с незначительными симптомами сердечной недостаточности или без явных ее признаков (I–II классы по NYHA), а также не назначать указанные препараты больным с умеренными и тяжелыми симптомами (III–IV классы). Точный механизм задержки жидкости не установлен. В различных исследованиях с серийной эхокардиографической оценкой систолической функции и структурных изменений в сердце на фоне применения ТЗД не было обнаружено достоверных признаков ухудшения функции миокарда, даже при исходном наличии незначительных признаков сердечной недостаточности.

Пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе требуется тщательный контроль во время лечения ТЗД. В данной популяции может потребоваться снижение дозы или отмена ТЗД и/или повышение дозы диуретиков. В недавнем исследовании пиоглитазона наблюдалось достоверное снижение риска вторичной совокупной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) на фоне активного лечения по сравнению с плацебо у больных сахарным диабетом при отсутствии макроангиопатии. При этом не удалось достичь достоверного снижения частоты первичной конечной точки — суммарного числа сердечно-сосудистых катастроф и вмешательств. Несмотря на то, что в недавнем метаанализе было доказано возрастание риска сердечной недостаточности на фоне лечения ТЗД, риск смерти от сердечно-сосудистых причин не повышался. Можно предполагать, что сердечная недостаточность, связанная с приемом ТЗД, не ассоциируется с таким же риском, как обычная сердечная недостаточность на фоне патологии сердца.

Лечение инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

Достижения антиретровирусной терапии обеспечили значительное улучшение выживаемости пациентов с ВИЧ. Учитывая это, осложнения медикаментозной терапии могут существенно повлиять на долгосрочные исходы у пациентов с ВИЧ. В настоящее время для лечения ВИЧ используется три класса препаратов: нуклеозидные ингибиторы транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы транскриптазы и ингибиторы протеазы. К распространенным побочным эффектам антиретровирусной комбинированной терапии относятся гиперлипидемия, гипергликемия и липодистрофия, особенно при использовании режимов с включением ингибиторов протеазы. Лечение ингибиторами протеазы сопровождается повышенным риском инфаркта миокарда, частично связанного с гиперлипидемией. Пациентам с ВИЧ показан рутинный скрининг на предмет сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе исследование липидного профиля натощак перед началом терапии. В отдельных случаях (например, при уровне общего холестерина свыше 400 мг/дл или 10,3 ммоль/л) назначают специальную терапию. Для коррекции гиперлипидемии можно назначать ингибиторы HMG-CoA редуктазы („статины”). Ингибиторы протеазы метаболизируются изозимом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и подавляют CYP3A4 в различной степени. Следует учитывать, что большинство статинов метаболизируется системой P450, поэтому сопутствующая терапия ингибитором сопровождается повышением уровней статинов в плазме и возрастанием риска медикаментозной токсичности. Вероятно, правастатин и аторвастатин лучше всего соответствуют потребностям пациента наряду с ингибиторами протеазы. Правастатин не метаболизируется CYP3A4, тогда как аторвастатин метаболизируется в меньшей степени, нежели другие статины.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Существует немало препаратов, способных удлинять интервал QT и индуцировать фатальную пируэт-тахикардию. Примерами служат трициклические антидепрессанты, антибиотики (эритромицин, фторохинолоны), флуоксетин, флуконазол, антиаритмические средства (флекаинид, амиодарон, дофетилид), метоклопрамид, дроперидол, андметадон. Симптоматика пируэт-тахикардии может быть отсроченной. Около половины катастроф возникает через 30 дней и позже после начала терапии. При этом пируэт-тахикардия, связанная с внутривенными средствами, как правило, проявляется в момент достижения пиковой концентрации в сыворотке. Некоторые препараты удлиняют QT в зависимости от дозы, тогда как другие индуцируют пируэт-тахикардию в любой дозе, что вызывает блокаду калиевых каналов в мышечной ткани. При применении некоторых антиаритмиков это может произойти на фоне низкой концентрации препарата в сыворотке крови. Факторами риска индуцированной лекарствами пируэт-тахикардии являются исходное удлинение интервала QT (корригированный QT свыше 500 мс), женский пол, пожилой возраст, брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, дисфункция левого желудочка, генетическая предрасположенность, а также состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией препарата в плазме (сниженный клиренс и лекарственные взаимодействия).

Как и при назначении любого препарата, риски, связанные с лечением, следует взвешивать с преимуществами. Необходимо оценить фоновые факторы риска и до начала лечения устранить обратимые. В частности, следует избегать состояний, повышающих склонность к электролитным нарушениям. При использовании определенных антиаритмических средств класса III (дофетилида и бутилида) рекомендуется госпитализация для контроля ЭКГ. При пируэт-тахикардии показано внутривенное введение магния, а при ее персистировании и гемодинамической нестабильности показана немедленная асинхронная дефибрилляция. Следует отменить любые медикаменты, способствующие удлинению QT, а также препараты, влияющие на их метаболизм. Ускоренная кардиостимуляция позволяет предотвратить пируэт-тахикардию путем укорочения интервала QT. В ряде случаев показана постоянная кардиостимуляция.

Препараты, вызывающие патологию клапанов сердца

Применение препаратов некоторых классов связывалось с формированием структурных пороков клапанов и регургитации. К ним относятся, в частности, препараты для уменьшения массы тела (фенфлурамин, дексфенфлурамин) и средства для лечения мигрени (алкалоиды эргота, эрготамин, метисергид). Перголид, использовавшийся для лечения болезни Паркинсона, был изъят с американского рынка в 2007 году. Фенфлурамин и дексфенфлурамин были изъяты в 1997 году. Данные средства по своей структуре подобны серотонину, они также стимулируют высвобождение серотонина. Типы клапанных нарушений, возникавших при использовании упомянутых препаратов, подобны таковым при карциноидной болезни сердца, когда сохраняются высокие уровни циркулирующего серотонина. Клинические признаки вальвулопатии, индуцированной препаратами, подобны таковым при клапанных пороках сердца, не связанных с токсическими эффектами лекарств. В зависимости от специфики аномалии клапанов наблюдаются характерные шумы и симптомы сердечной недостаточности. Всем пациентам с подозрением на вальвулопатию показана эхокардиография. Кальцификация, стеноз и ревматическое утолщение клапанов не характерны для индуцированной препаратами вальвулопатии. Факторами риска вальвулопатии являются длительное применение и высокая кумулятивная доза препарата. Лечение анорексигенами на основе фенфлурамина на протяжении 3 месяцев и меньше не повышает риск клапанных аномалий. На протяжении периода до 4,9 года после краткосрочной (до 3 месяцев) экспозиции к препарату не наблюдалось кардиальных катастроф, не было выявлено также случаев протезирования клапанов или эндокардита. В одном из исследований прослеживалась недостоверная тенденция к повышению частоты аортальной недостаточности у пациентов, получавших фенфлурамин. Данные физикального исследования (выслушивание третьего и четвертого тонов сердца, появление отеков и влажных хрипов в легких) не отличались в группах активного лечения и плацебо, за исключением более высокого уровня систолического артериального давления в группе фенфлурамина. В другом исследовании с более коротким периодом наблюдения (в среднем 4–6 месяцев) использование дексфенфлурамина и фентермина/дексфенфлурамина ассоциировалось с повышением частоты аортальной недостаточности (как правило, минимальной или незначительной), клиническое значение которой не выяснено. Однако не наблюдалось достоверных отличий в группе пациентов, получавших препараты на протяжении 3 месяцев и меньше.

ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕМ ПРЕПАРАТАМИ

Алкоголь

Дилатационная кардиомиопатия алкогольного генеза развивается при ежедневном употреблении алкоголя в значительных количествах, при длительном потреблении алкоголя, однако при этом наблюдаются существенные индивидуальные отличия. Точная продолжительность и интенсивность потребления алкоголя до момента формирования доклинической и симптомной сердечной недостаточности не установлены. У некоторых пациентов имела место бессимптомная дисфункция миокарда, в частности у лиц, потреблявших более 90 г алкоголя в сутки (от 8 до 21 стандартной дозы напитка) со средней продолжительностью злоупотребления 15 лет. Подавляющее большинство известных случаев алкогольной кардиомиопатии приходится на мужчин. Патофизиология алкогольной кардиомиопатии до конца не изучена. Вероятно, она включает прямое повреждение миоцитов, изменения на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Алкогольная кардиомиопатия характеризуется дилятацией и систолической дисфункцией желудочков при отсутствии других причин, таких как ИБС. В доклинических исследованиях алкогольной кардиомиопатии результаты эхокардиографии свидетельствовали об увеличении размеров и диастолической дисфункции желудочков сердца (рис. 2). Ведение пациентов осуществляется согласно стандартным рекомендациям по лечению систолической сердечной недостаточности. Обязательным является полный отказ от алкоголя. Абстиненция коррелирует с улучшением выживаемости, а лечение сердечной недостаточности, сочетающееся с продолжением приема алкоголя, не снижает смертность.

Кокаин

Кокаин — распространенный препарат, применяющийся незаконно, может проявлять потенциально летальную кардиоваскулярную токсичность, чаще всего — ишемию или инфаркт миокарда. Кокаин блокирует обратный захват норадреналина и допамина на уровне постсинаптического рецептора. Это приводит к выраженной симпатической активации с повышением частоты сердечных сокращений, артериального давления, сократимости миокарда, коронарной вазоконстрикции с риском острого коронарного тромбоза. Длительное применение кокаина также ассоциируется с ранним коронарным атеросклерозом. Кокаиновая токсичность чаще всего манифестируется болью в груди, другими распространенными симптомами, такими как нехватка воздуха, сердцебиение и тревога. Инфаркт миокарда, вызванный злоупотреблением кокаином, как правило, возникает непосредственно после употребления препарата. Риск инфаркта достигает максимума на протяжении 1 часа, при этом риск ишемии сохраняется на протяжении 24 часов. Присутствие кокаина в организме можно доказать путем анализа мочи на наличие метаболита кокаина бензоилекгонина, который присутствует в моче на протяжении 24–48 часов после употребления кокаина. Обследование пациентов с болью в грудной клетке, ассоциированной с кокаином, осуществляется так же, как и при подозрении на острый коронарный синдром, в том числе с использованием серийной регистрации ЭКГ и определением сердечных биомаркеров. Интерпретация ЭКГ в условиях интоксикации кокаином и грудной боли может несколько осложняться вследствие высокой распространенности гипертрофии левого желудочка у лиц, потребляющих кокаин. Пациенты с грудной болью и подозрением на острый коронарный синдром, сопряженный с кокаинизмом, должны получать лечение согласно стандартным рекомендациям, за некоторыми исключениями. Если планируется перкутанное вмешательство для лечения инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST, преимущество предоставляется металлическим стентам. При этом следует учитывать высокую вероятность неприемлемости лечения в данной популяции пациентов и необходимость долгосрочной антитромбоцитарной терапии в случае вживления элютинг-стента. Прием бета-блокаторов может привести к усилению вазоконстрикции коронарных артерий и повышению артериального давления, что обусловлено утратой защиты от альфа-адренергической стимуляции. Поэтому использование бета-блокаторов при острой интоксикации кокаином не рекомендуется. Перед выпиской из стационара лечение бета-блокаторами можно начинать при наличии ИБС или систолической дисфункции миокарда, при условии дальнейшего соблюдения схемы лечения и с учетом риска возвращения к потреблению кокаина. Несмотря на то, что для неотложного лечения кокаиновой грудной боли довольно часто применяется лабеталол, сочетающий в себе свойства альфа- и бета-блокатора, данный препарат не обеспечивал обратного развития индуцированной кокаином конструкции коронарных артерий человека.

ПРЕПАРАТЫ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИ АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПОВЫШЕНИЕМ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА

Гормональная терапия

Оценка степени риска инфаркта миокарда, связанного с приемом оральных контрацептивов, значительно колеблется в зависимости от типа контрацептива и изученной популяции пациентов. Риск инфаркта миокарда возрастает при курении, артериальной гипертензии, у пациентов старшей возрастной группы (старше 35 лет). Постменопаузальная заместительная терапия эстрогенами больше не показана для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Ветвь “эстроген + прогестин” исследования Women’s Health Initiative преждевременно прервалась через 5,2 года наблюдения, учитывая риски для здоровья. Риск ИБС (инфаркта миокарда или смерти в результате ИБС), инсульта, венозной тромбоэмболии и рака молочной железы превышал пользу для здоровья (определяющую снижением вероятности колоректального рака, переломов бедра и других переломов). Риск ИБС предопределяется продолжительностью периода после начала менопаузы. Он заметно не возрастает у женщин, у которых скоро начнется менопауза, и существенно повышается в периоде, отдаленном от менопаузы. Гормональная терапия длительным курсом облегчает умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы, но ее не рекомендуют для длительной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Нестероидные противовоспалительные средства

и ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2)

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — это нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП). Они были разработаны с целью достижения противовоспалительного действия без побочных желудочно-кишечных эффектов. Угнетение ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительный эффект, тогда как подавление ЦОГ-1 вызывает желудочно-кишечные нарушения, связанные с использованием неселективных НСПВП. Впрочем, один из эффектов угнетения ЦОГ-2 заключается в снижении выработки простациклина — вазодилататора и ингибитора агрегации тромбоцитов. Исследования все еще продолжаются, однако известно, что все ингибиторы ЦОГ-2 вызывают определенное повышение кардиоваскулярного риска, зависящего от избранного препарата и его дозы. Применение ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба ассоциировалось с возрастанием риска инфаркта миокарда в 4–5 раз. Препарат был изъят с рынка в 2004 году. Кроме того, прием неселективных НСПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопряжен с повышением риска сердечной и почечной недостаточности, особенно на фоне сердечной недостаточности. Данные препараты также способны индуцировать или ухудшать течение артериальной гипертензии. Поэтому ингибиторы ЦОГ-2 и НСПВП следует использовать с осторожностью либо вообще не назначать их пациентам с фоновыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

ВЫВОДЫ

Список препаратов с потенциальной кардиальной токсичностью достаточно длинный, а побочные эффекты различные по проявлениям и степени тяжести. Контроль нежелательных эффектов признанных терапевтических средств, а также токсических эффектов злоупотребления препаратами является ключевым элементом клинической практики. Медикаментозная токсичность приобретает особое значение в связи с увеличением продолжительности жизни пациентов в целом и улучшением выживаемости после лечения раковых заболеваний. Выживаемость и качество жизни с точки зрения долгосрочной перспективы больше не могут ограничиваться исходной патологией, по поводу которой назначается лечение. Прогресс в медикаментозной терапии связан с улучшением результатов лечения заболеваний. Тем не менее, наблюдаются побочные эффекты, которые остаются проблемой для клиницистов, и на них следует обращать внимание.

  • Сердечная недостаточность в типичных случаях возникает в период от одного месяца до года после последнего использования антрациклина, иногда — через 6–10 лет или позже после завершения лечения.
  • Кардиомиопатию на фоне антрациклинов необходимо лечить стандартными средствами, применяющимися при систолической сердечной недостаточности, такими как ингибиторы АПФ и бета-блокаторы.
  • Другие препараты для лечения рака также могут вызывать сердечную недостаточность, особенно ингибитор тирозинкиназы сунитиниб и моноклональное антитело трастузумаб.
  • Облучение грудной клетки может сопровождаться различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ИБС и клапанные пороки. Степень риска меньше при применении современных методов радиотерапии.
  • Злоупотребление алкоголем может ассоциироваться с дилатационной кардиомиопатией, являющейся потенциально обратимой после полного отказа от алкоголя и на фоне стандартного лечения сердечной недостаточности.
  • Тиазолидинедионы могут вызывать задержку жидкости, увеличение массы тела и периферические отеки. Рекомендуется снижение доз у пациентов с симптомами сердечной недостаточности I–II функциональных классов по NYHA и отмена указанных препаратов при наличии симптомов III–IV функциональных классов по NYHA.
  • Некоторые средства способны удлинять интервал QT и вызывать пируэт-тахикардию. Факторами риска индуцированной препаратами пируэт-тахикардии являются удлинение корригированного интервала QT свыше 500 мс, женский пол, пожилой возраст, брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, дисфункция левого желудочка, генетическая предрасположенность, а также состояния, сопровождающиеся повышением концентрации препарата в плазме (снижение клиренса креатинина и лекарственные взаимодействия).
  • Ведение пациентов с болью в грудной клетке, связанной с употреблением кокаина, должно осуществляться согласно стандартным рекомендациям относительно ишемии или инфаркта миокарда, за исключением приема бета-адреноблокаторов в острой ситуации, во избежание потенциального обострения вазоконстрикции в результате сопутствующей стимуляции альфа-адренорецепторов.
  • Подготовил Олег Жаринов

Литература

  • 1. Audrey H Wu. Cardiotoxic drugs: clinical monitoring and decision making. Heart 2008;94;1503-1509.
  • 2. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004;109:3122-31.
  • 3. Lipshultz SE, Alvarez JA, Scully RE. Anthracycline associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Heart 2008;94:525-33.
  • 4. Friis-Moller N, Reiss P, Sabin CA, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;356:1723-35.
  • 5. Carver JR, Ng A, Meadows AT, et al. Cardiovascular late effects and the ongoing care of adult cancer survivors. Dis Manag 2008;11:1-6.
Таблица 1. Кардиотоксичность отдельных химиотерапевтических средств

Препарат

Потенциальная токсичность

Методы контроля

Комментарии

Перед началом любой потенциально кардиотоксической терапии показана исходная оценка функции левого желудочка (при помощи эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии) с целью исключения фонового сердечного заболевания, которое может осложнить терапию

Aнтрациклины и аналогичные препараты: доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон

Сердечная недостаточность (СН), дисфункция левого желудочка (ЛЖ).

Острая токсичность (редко) — неспецифические изменения ЭКГ и аритмии, как правило, клинически не значимые. Очень редко потенциально фатальный синдром миокардита-перикардита

Серийная оценка функции ЛЖ при достижении кумулятивных доз около 360 мг/м2. После окончания терапии — длительное клиническое наблюдение с использованием эхокардиографии по показаниям. Некоторые авторы предлагают рутинное использование эхокардиографии каждые 3–6 месяцев, 12 месяцев и далее — каждые 2–5 лет после завершения курса лечения или при подозрении на дисфункцию ЛЖ (оптимальный срок динамического наблюдения не установлен)

Риск СН возрастает при повышении кумулятивных доз (> 550 мг/м2), у пожилых пациентов (> 65 лет), после облучения грудной клетки, а также при наличии заболевания сердца в анамнезе. Риск снижается при длительной (а не быстрой) инфузии или при сопутствующем назначении дексразоксана

Mоноклональные антитела: трастузумаб

ритуксимаб, интерлейкины

Трастузумаб может вызывать СН, дисфункцию ЛЖ.

Ритуксимаб приводит к резкой гипотензии, ангионевротическому отеку или аритмии.

Лечение интерлейкинами может повлечь за собой гипотензию, связанную с синдромом „протекания” сосудов.

Во время инфузии может развиваться транзиторная дисфункция ЛЖ

При использовании трастузумаба — серийная оценка функции ЛЖ во время лечения (некоторые авторы предлагают каждые 3 месяца). По завершении терапии — длительное динамическое наблюдение, с эхокардиографией по показаниям. Оптимальная продолжительность и частота оценки функции ЛЖ еще не установлены. Для ритуксимаба — контроль на предмет нестабильности гемодинамики в период лечения

Риск СН, дисфункции ЛЖ увеличивается при применении одновременно с антрациклинами, циклофосфамидом или паклитакселом

Ингибиторы тирозинкиназы: сунитиниб, иматиниб

СН, дисфункция ЛЖ

Повторная оценка функции ЛЖ по клиническим показаниям (при подозрении на дисфункцию ЛЖ)

Симптоматика СН, как правило, улучшается после отмены лечения

Aлкилирующие средства:

циклофосфамид

Циклофосфамид может вызывать миокардит, СН

Клинический контроль токсических реакций во время терапии (на предмет СН, миокардита) и в долгосрочной перспективе (СН), оценкой функции ЛЖ при клиническом подозрении на дисфункцию ЛЖ

Острая токсичность развивается, как правило, через 1–10 дней после начала лечения. Редко наблюдается геморрагический миокардит. Риск СН повышается по мере увеличения кумулятивной дозы, после предшествующего облучения грудной клетки или применения антрациклинов

Антиметаболиты: капецитабин, цитарабин, фторурацил

Капецитабин, фторурацил могут вызывать ишемию. Капецитабин может вызывать перикардит, СН

Клиническое и телеметрическое наблюдение во время лечения

Ишемия более распространена при фоновой ИБС

(вследствие вазоспазма или тромбоза). Редко — СН на фоне цитарабина

Антимикротубулы: паклитаксел, алкалоиды барвинка

Паклитаксел может вызывать гипотензию или аритмию (суправентрикулярные или желудочковые тахиаритмии, атриовентрикулярные блокады). Алкалоиды барвинка могут вызывать ишемию

Клиническое наблюдение во время лечения. Возможно телеметрическое наблюдение у пациентов с сердечным заболеванием в анамнезе

Для паклитаксела — гипотензия часто возникает одновременно с реакциями гиперчувствительности. Для алкалоидов барвинка — риск ишемии возрастает при фоновой ИБС, а также после облучения грудной клетки.

Оптимизировать антиангинальную терапию перед лечением

Адаптировано из Yeh et al. (2004). Также использована информация из публикации: Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity chemotherapeutic agents. Drug Saf 2000;22:263-302.

missing image file

Рисунок 2. 55-летнему мужчине, обратившемуся с жалобами на ощущение нехватки воздуха и синкопе, был установлен диагноз неишемической кардиомиопатии. Он злоупотреблял алкоголем на протяжении 40 лет (как минимум шесть бокалов пива ежедневно), проходил в прошлом реабилитационное лечение и был арестован по причине вождения автомобиля в нетрезвом состоянии. На исходной трансторакальной эхокардиограмме (А) наблюдается увеличение размеров левого желудочка (диастолический диаметр 75 мм), глобальный гипокинез левого желудочка, фракция выброса 15–20%, легкая-умеренная митральная регургитация. Началось лечение ингибитором АПФ, бета-блокатором и диуретиком, пациент отказался от употребления алкоголя. Через восемь месяцев на эхокардиограмме (В) левый желудочек был нормальных размеров (диастолический диаметр 44 мм), с фракцией выброса 60% и минимальной митральной регургитацией. Сердечно-сосудистая симптоматика у пациента отсутствовала.