В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Комбинация хирургического лечения и химиотерапии, и роль таргетных препаратов (Эрбитукса, Авастина) в лечении пациентов с метастазами колоректального рака в печень: рекомендации экспертной группы

Сокращенное изложение

B. Nordlinger1, E. Van Cutsem2, T. Gruenberger3, B. Glimelius4,5, G. Poston6, P. Rougier1, A. Sobrero7 & M. Ychou8 on behalf of the European Colorectal Metastases Treatment Group
Annals of Oncology doi:10.1093/annonc/mdn735. Accepted 5 November 2008

Введение

Комбинация химиотерапии и хирургического лечения в настоящее время является признанным подходом к улучшению выживаемости пациентов с первично нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень. Было доказано, что применение стандартных схем химиотерапии с 5-фторурацилом (5-ФУ) с лейковорином [ЛВ, также известного под названием фолинат кальция (ФК)] в комбинации с иринотеканом, например, FOLFIRI или оксалиплатином (FOLFOX) позволяют выполнить резекцию метастазов в 9–40% случаев первично нерезектабельных метастазов, и данные последних рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что добавление таргетных препаратов и третьего цитотоксического препарата может дополнительно увеличить эффективность лечения. Однако в целом опубликовано мало результатов рандомизированных исследований в подобных клинических случаях , и выраженные отличия в оценке разности частоты резекции в этих исследованиях в значительной степени отражают подходы к критериям резектабельности/нерезектабельности, использующихся хирургами медицинских центров, вследствие отсутствия их четких определений. Эта проблема, в свою очередь, влияет на оценку результатов. Другими выявленными недостатками данных исследований является неадекватное установление стадии, необходимость усовершенствования обследования пациентов и неадекватный отбор пациентов, а также настороженность относительно поражения органов при химиотерапии. Также важными вопросами являются методы и сроки проведения химиотерапии, поскольку некоторые пациенты получали химиотерапию только до операции, некоторые только после нее, а остальные — и до, и после операции. Как правило, хирург при оценке пациентов с метастазами колоректального рака в печень сталкивается с тремя вариантами: (i) пациенты с резектабельными метастазами, (ii) пациенты с метастазами, считающиеся первично нерезектабельными в связи с их локализацией, (iii) пациенты, у которых, по-видимому, никогда не появится возможность выполнить резекцию метастазов. Современный подход к лечению заключается в проведении операции у пациентов с резектабельными метастазами в печени и проведение паллиативной химиотерапии у больных с первично нерезектабельными метастазами, которые, по-видимому, никогда не станут резектабельными. При подборе оптимальной схемы химиотерапии возникает необходимость в усовершенствовании системы классификации пациентов и определения стадии процесса с целью упрощения сравнения результатов лечения в клинических случаях, в которых не будет проведено много рандомизированных исследований, с учетом того, что резектабельность является весьма субъективным клиническим конечным результатом. Предлагается применять новую “сеточную” систему установления стадии, которая, в случае ее внедрения, позволит изначально стратифицировать пациентов по критериям потенциальной резектабельности и одновременно облегчит лечебные подходы. К преимуществам такой системы определения стадии относятся: раннее сосредоточение врачей на возможности “радикальных” подходов к лечению и обеспечение четких показаний к применению лечебной тактики. Конечной целью стало бы облегчение стратификации пациентов при клинических исследованиях. Это особенно важно потому, что по мере научного прогресса будут появляться новые рандомизированные исследования терапии первой линии, в которых частота выполнения резекции станет частью анализа результатов.

В данной статье приведены согласованные клинические рекомендации по применению химиотерапии в дополнение к хирургическому вмешательству у пациентов с метастазами колоректального рака в печень, сформулированные группой экспертов, состоящей из 21 специалиста (хирурги и химиотерапевты), на Шестом международном семинаре по проблемам метастастатического колоректального рака в печень (Sixth International Colorectal Liver Metastases Workshop). Внимание было сосредоточено на усовершенствовании подходов к оценке резектабельности, уточнении влияния химиотерапии на печень и клинические результаты и выборе оптимальной схемы лечения в каждом клиническом случае. В частности, рассматривался вопрос сроков применения специфических схем химиотерапии с использованием таргетных препаратов или без них при лечении пациентов с (i) первично резектабельными метастазами в печень (резектабельными метастазами) и (ii) первично нерезектабельными метастазами в печень (нерезектабельные метастазы, к которым относились потенциально резектабельные метастазы после регрессии опухоли и метастазы, которые, по-видимому, никогда не станут резектабельными) и соответствующие конечные результаты исследований.

На пути к четкому определению нерезектабельности

В настоящее время доказано, что у пациентов с метастазами колоректального рака в печень можно достичь 4- и 5-летней выживаемости при сочетании хирургического метода с химиотерапией. Традиционно метастазы в печень считались нерезектабельными при больших размерах, неблагоприятной локализации, многоузловом характере или признаках наличия метастазов в другие органы, однако даже в настоящее время критерии различных медицинских центров и стран несколько отличаются. Например, в 2002–2004 годах критерием включения в ключевое межгрупповое исследование EORTC 40983/EPOC было “наличие до четырех резектабельных метастазов в печень”. Ограничение количества видимых метастазов до четырех, однако, не являлось критерием резектабельности по своей сути, вместо этого оно применялось только в качестве строгого критерия включения в исследование. В 2007 году Figueras et al. опубликовали результаты исследования, в котором не учитывались предварительные критерии резектабельности по количеству или размерам метастазов, местно-регионарной инвазии или наличию метастазов в других органах. Единственным требованием было выполнение максимально полной резекции (макроскопически радикальной). В настоящее время признан тот факт, что опытные хирурги могут проводить операции различного типа, включая повторные резекции, при условии сохранения паренхимы печени большого размера (> 30%), а хирургическое вмешательство не будет слишком рискованным в связи с локализацией метастазов (близость к сосудам сегмента печени, который предполагается оставить). К другим факторам относятся: наличие сомнительно-резектабельных метастазов в другие органы и плохая биология опухоли. Однако возраст не является противопоказанием для проведения резекции печени у пациентов с удовлетворительным общим состоянием, хотя смертность, бесспорно, выше среди лиц пожилого возраста: 4,5% в противовес 1,5% у пациентов в возрасте >70 и <70 лет соответственно. Экспертная группа пришла к согласованному мнению, что совершенный метод определения резектабельности не будет найден никогда, учитывая широкое разнообразие типов распространения болезни. Однако в настоящее время считается, что, по возможности, лучше удалить метастазы, нежели оставить их в печени, и что выполнение резекций с радикальностью R1 может стать допустимым клиническим подходом при условии, что это принесет ощутимую пользу пациенту.

Повреждение печени химиотерапией

Известно, что после химиотерапии в печени появляются гистологические изменения, тип которых зависит от конкретного режима химиотерапии, полученного пациентом. Сосудистые изменения наблюдаются после применения схем химиотерапии на основе оксалиплатина. Анализ влияния сосудистых изменений на результаты лечения свидетельствует, что смертность и частота осложнений после операций на печени не увеличиваются у пациентов с синусоидными изменениями, однако у пациентов с выраженными сосудистыми изменениями (геморрагический центролобулярный некроз, регенеративная узловая гиперплазия) имеет место высокий риск кровотечения во время операции и высокая необходимость в переливании крови. Анализ влияния стеатоза на результаты свидетельствует, что смертность не увеличивается, однако частота осложнений возрастает, в частности, повышается риск инфекционных осложнений. Вместо этого, стеатогепатит, связанный с лечением иринотеканом, может приводить к увеличению 90-дневной смертности по причине печеночной недостаточности после операции. Однако подобного не наблюдалось в других исследованиях, и многие считают, что такие результаты исследований были связаны со сроками лечения. Тем не менее, в двух других исследованиях было четко продемонстрировано, что частота осложнений не связана с числом полученных циклов химиотерапии. Кроме того, свежие данные о послеоперационных осложнениях в двух группах пациентов исследования EORTC 40983/EPOC засвидетельствовали, что 3-месячная предоперационная химиотерапии по схеме FOLFOX-4 оказывала слабое влияние на результаты хирургического вмешательства. В данном исследовании послеоперационные осложнения чаще наблюдались у пациентов, получавших химиотерапию, что приводило к продлению сроков пребывания в стационаре. Только одному пациенту из 180-ти было отказано в хирургической операции в связи с повреждением печени. Экспертной группой также рассматривались возможные эффекты антиангиогенного препарата бевацизумаба на результаты резекции печени, учитывая риск того, что влияние на сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) может усугублять повреждение печени под влиянием химиотерапии и подавлять ее регенераторную способность после резекции. Общим мнением являлось то, что неоадъювантная химиотерапия может повреждать печень, однако клинические последствия не станут столь выраженными при условии, что пациенты не получали слишком агрессивное лечение.

Доказательства в пользу адъювантного лечения

В Соединенных Штатах и Европе часто используется химиотерапия после резекций печени, хотя польза такого подхода пока не доказана в клинических исследованиях. Тем не менее, подобная тактика считается логическим продолжением адъювантной химиотерапии при раке ободочной кишки III стадии, что было продемонстрировано в некоторых рандомизированных исследованиях по применению адъювантного лечения после резекций печени. В кооперированном исследовании III фазы FFCD ACHBTH AURC 9002 173 пациента были рандомизированы в группу резекции R0 с последующим наблюдением и группу резекции R0 с последующей химиотерапией на протяжении 6 месяцев, подразумевающей болюсное введение 5-ФУ/ЛВ начиная с 10–35 дня после операции. Показатели 5-летней выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ) составляли 27% и 34% соответственно в группах наблюдения и химиотерапии. Разность не достигла статистической значимости в однофакторном анализе, однако в многофакторном анализе по методу Кокса удалось засвидетельствовать положительный эффект химиотерапии. Также наблюдалась тенденция к продлению общей выживаемости (ОВ) пациентов, получавших химиотерапию. Приведенные результаты наряду с данными исследованиями EORTC/NCIC CTG/GIVIO, проводившегося по подобной схеме (см. табл. 1), засвидетельствовали четкую тенденцию к продлению выживаемости без признаков прогрессирования (ВБП) и ОВ в пользу химиотерапии, однако полученные результаты не достигли статистической значимости. Однако в многофакторном анализе совокупных данных было засвидетельствовано, что химиотерапия является мощным прогностическим фактором. Ретроспективный анализ данных из США и Европы засвидетельствовал улучшение выживаемости среди пациентов, получавших адъювантную терапию после хирургической резекции метастазов колоректального рака в печень, что стало дополнительным подтверждением данной идеи. В рандомизированном сравнительном исследовании III фазы инфузии 5-ФУ/ЛВ и схемы FOLFIRI в адъювантном лечении после резекции метастазов колоректального рака в печень R0 средняя ВБЗ составляла 24,7 месяца и 21,6 месяца соответственно для схем FOLFIRI и 5-ФУ/ЛВ. Показатели 1- и 2-летней выживаемости составляли 77% и 51% в противовес 63% и 46% соответственно при применении схем FOLFIRI и 5-ФУ/ЛВ. Экспертной группой было рекомендовано, что у пациентов после резекций печени следует оценить целесообразность применения адъювантной химиотерапии, особенно у пациентов, не получавших химиотерапию перед операцией.

Нерезектабельные метастазы колоректального рака в печень

Комбинированная химиотерапия, как правило, инфузия 5-ФУ/ЛВ, в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином, а также схемы с тремя цитотоксическими препаратами, например, FOLFOXIRI, и совсем недавно — комбинированные схемы химиотерапии с таргетными препаратами цетуксимабом и бевацизумабом, позволяют превратить первично-нерезектабельные метастазы в резектабельные у пациентов с распространенным колоректальным раком (КРР). Несмотря на то, что в данном обзоре внимание сосредоточено на метастазах в печень и вмешательствах в указанной области, наличие метастазов в других органах уже не считается противопоказанием для хирургического лечения при условии, что отдаленные метастазы также резектабельны. В настоящее время частота резекций достигла 20% и стала нормой в небольших одноцентровых исследованиях и одногрупповых исследованиях в зависимости от отбора пациентов. Как следствие, 5-летней выживаемости на уровне 50% после комбинированной терапии удается достигать все чаще. Современным подходом к лечению пациентов с первично-нерезектабельными метастазами является применение наиболее эффективной схемы терапии по показателям частоты ответа и ВБЗ, которые пациент может перенести, с рекомендациями проведения хирургической операции как можно быстрее для сведения к минимуму влияния последствий химиотерапии в печени.

Таким образом, возникает вопрос: чем отличается самая активная схема в такой клинической ситуации? В идеале от “неоадъювантной” химиотерапии у пациентов с метастазами колоректального рака в печень ожидалось бы не только уменьшение размеров метастазов, но и снижение частоты рецидивов благодаря ликвидации микрометастазов, вероятно остающихся после операции. Поскольку частота ответа коррелирует с частотой проведения резекции, схемами, которые можно бы было подобрать на основании имеющихся знаний, являются схемы FOLFIRI/FOLFOX, комбинация данных схем с биологическими препаратами или схемы с тремя цитотоксическими препаратами у пациентов с удовлетворительным общим состоянием. Эффективность схемы FOLFOX была засвидетельствована в крупномасштабных одноцентровых исследованиях, а в настоящее время схемы FOLFIRI и FOLFOX считаются эффективными в плане повышения шансов больных на выполнение резекции печени в одногрупповых исследованиях. Однако все больше распространяется тенденция к применению трех активных препаратов, то есть комбинаций данных схем с биологическим препаратом или схем с тремя цитотоксическими препаратами. Несомненно, результаты рандомизированных исследований (CRYSTAL и OPUS), свидетельствуют о дополнительной пользе применения таргетного препарата цетуксимаба по показателям частоты ответа и частоты выполнения резекции при дополнении стандартных схем первой линии данным препаратом в процессе лечения больных распространенным КРР. В исследовании III фазы CRYSTAL пациентов с КРР с нерезектабельными метастазами рандомизировали в группы химиотерапии FOLFIRI ± цетуксимаб до прогрессирования заболевания, недопустимой токсичности или отказа пациента от лечения. Добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI сопровождалось снижением риска прогрессирования по сравнению только со схемой FOLFIRI и увеличением общей частоты ответа (ОЧО) по сравнению с группой только химиотерапии FOLFIRI (таблица 2). Частота хирургической операции с радикальной целью также оказалась выше в группе комбинации цетуксимаба с химиотерапией FOLFIRI, нежели в группе только химиотерапии FOLFIRI, при этом увеличивалась частота выполнения резекции R0 (таблица 2). В двух исследованиях применение цетуксимаба приводило к возрастанию частоты ответа и повышению шансов на резекцию по сравнению с монохимиотерапией, при этом максимальную пользу получили пациенты с диким (немутантным) типом гена KRAS; в исследовании CRYSTAL — 59% в противовес 43% и исследовании OPUS — 61% в противовес 37% (таблица 2). В небольшом рандомизированном кооперированном исследовании II фазы с применением цетуксимаба в комбинации с химиотерапией FOLFOX или цетуксимаба плюс химиотерапия FOLFIRI в неоадъювантном лечении нерезектабельных метастазов колоректального рака в печень (исследование CELIM) частота ответа составляла 85% и 66% в группах химиотерапии FOLFOX6 и FOLFIRI соответственно. В комбинированном анализе данных обеих групп выяснилось, что у 67 пациентов с диким типом гена KRAS частота ответа составляла 79%. У 40% пациентов группы химиотерапии FOLFOX6 плюс цетуксимаб была проведена резекция (37% R0) по сравнению с 43% (35% R0) в группе химиотерапии FOLFIRI плюс цетуксимаб и 43% (34% R0) пациентов с диким типом гена KRAS. Высокие показатели частоты ответа и резекции в данном исследовании свидетельствуют о том, что цетуксимаб может повышать шансы на проведение операции у пациентов с метастазами в печень. Однако невозможно сделать выводы о влиянии мутации гена KRAS на эффективность в данном исследовании. При сравнении результатов применения цетуксимаба и бевацизумаба в комбинации со схемами FOLFOX/XELOX в исследовании NO16966 было доказано влияние бевацизумаба на ВБП (9,4 в противовес 8,0 месяца, P = 0,0023) и незначительное влияние на частоту выполнения резекции R0 (6,3% в противовес 4,9% и 12,3% в противовес 11,5% у пациентов с изолированными метастазами в печень), однако препарат не влиял на частоту ответа. Другими факторами при выборе стратегии лечения является необходимость выжидательного периода между окончанием введения бевацизумаба и хирургической операцией и тот факт, что ответ на применение цетуксимаба ограничен пациентами с диким типом гена KRAS. Кроме того, в исследовании III фазы применение комбинации из трех цитотоксических препаратов (FOLFOXIRI) значительно повышает частоту ответа, частоту радикальной хирургической резекции метастазов (6% в противовес 15% R0 у всех пациентов, P = 0,033; 12% в противовес 36% R0 среди пациентов с метастазами только в печень, P = 0,017), ВБП и ОВ по сравнению с химиотерапией FOLFIRI. В частности, в небольшом одногрупповом французском исследовании (34 пациента) 82% пациентов подверглось резекции R0, и частота полной клинической ремиссии после хирургической операции составляла 79% с 2-летней выживаемостью 83% после применения комбинации из трех цитотоксических средств. Доказательства свидетельствуют, что ни одна из фоновых схем химиотерапии не обладает преимуществами перед другими в комбинации с таргетными препаратами. Цетуксимаб одинаково эффективен в комбинации со схемами на основе иринотекана и оксалиплатина, и доказательства, касающиеся бевацизумаба, свидетельствуют о подобном. В исследовании III фазы CALGB 80 405 пациенты по методу рандомизации распределяются в группу химиотерапии FOLFIRI/FOLFOX с цетуксимабом или бевацизумабом либо группу применения цетуксимаба или бевацизумаба. Возможно, данный проект позволит получить ответ на этот вопрос и выяснить, какой из таргетных препаратов эффективнее в комбинированной терапии. Первичным конечным результатом является ОВ, тогда как в качестве вторичных конечных показателей были избраны: ответ на лечение, ВБП, токсичность и частота проведения резекции. Таргетные препараты бевацизумаб и цетуксимаб также сочетаются со схемами химиотерапии из трех цитотоксических препаратов. При применении схемы FOLFOXIRI с цетуксимабом удалось достичь частоты ответа 85% и частоты выполнения резекции 75%. Новейшие данные небольшого итальянского исследования II фазы, результаты которого были представлены на ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2008 году, засвидетельствовали, что комбинация трех цитотоксических препаратов FOLFOXIRI плюс бевацизумаб позволяет достичь ЧО 75% и частоты контроля заболевания на уровне 100%. Важно то, что мы точно не знаем, означает ли резектабельность длительную выживаемость. Эффективность схемы лечения преимущественно связана с ее способностью обеспечить достаточную регрессию опухоли для выполнения резекции R0, однако, по-видимому, ключевую роль играет ликвидация опухолевых клеток, которые хирург не может удалить, благодаря чему удается достичь длительной безрецидивной выживаемости (БРВ) после хирургической операции. Основной проблемой неоадъювантного лечения метастазов КРР в печень является то, что данных о влиянии различных схем на частоту развития рецидива после операции довольно мало. К сожалению, рецидив болезни развивается у большинства пациентов, перенесших резекцию печени после неоадъювантной химиотерапии. Несмотря на “радикальность” такого подхода к лечению, редко удается достичь излечения пациентов. Следовательно, необходимы новые исследования с целью оценки взаимосвязи резекции метастазов R0 с выживаемостью, а также изучения роли предоперационной и послеоперационной химиотерапии с новыми конечными показателями, особенно оценкой БРВ после хирургической операции, которая может быть лучшим показателем эффективности различных схем лечения.

Резектабельные метастазы колоректального рака в печень

В настоящее время применение химиотерапии перед операцией, даже у пациентов с резектабельными метастазами, может увеличить шансы на проведение полной резекции, облегчить ограниченную гепатэктомию, улучшить послеоперационный период, пролечить микрометастазы, определить чувствительность к химиотерапии, оценить агрессивность заболевания, избежать применения неэффективного лечения и увеличить БРВ. Это подтвердилось результатами исследования EORTC 40983, в котором 3-летняя БРВ увеличилась на 8,1% [коэффициент риска (КР) = 0,77; P = 0,041] у пациентов, подвергшихся периоперационной химиотерапии, и на 9,2% (КР = 0,73; P = 0,025) у больных, получивших периоперационную химиотерапию по сравнению только с хирургическим лечением в группе пациентов-кандидатов на хирургическую операцию. Кроме того, результаты одноцентровых нерандомизированных исследований с применением схем XELOX/FOLFOX и XELOX с бевацизумабом свидетельствуют в пользу применения неоадъювантного лечения резектабельных метастазов. В настоящее время нельзя рекомендовать применение радиочастотной абляции вместо хирургической резекции, за исключением пациентов с сопутствующими заболеваниями, являющимися противопоказаниями к хирургической операции, однако данный метод можно сочетать с резекцией печени для достижения полной ликвидации метастазов в печени.

Наступило время для новой стратегии лечения?

В настоящее время лечение пациентов с метастатическим КРР должно проводиться большой командой врачей-специалистов, в состав которой входят хирург, химиотерапевт и радиолог. Доказательства пользы периоперационной химиотерапии по сравнению только с операцией и потенциальной пользы адъювантной химиотерапии (после резекции печени) стали причиной для переосмысления экспертами подходов к времени применения химиотерапии у пациентов с первично резектабельными метастазами КРР в печень и легкие. К неблагоприятным прогностическим факторам у пациентов с метастазами в печень относятся: большое количество метастазов, диаметр метастазов > 5 см, синхронное их появление, вовлечение в злокачественный процесс лимфатических узлов первичной опухоли и высокий уровень опухолевого маркера в крови. Следовательно, даже если метастазы были технически резектабельными (по критериям их количества, размеров и локализации), группа экспертов пришла к выводу, что при наличии более одного неблагоприятного прогностического фактора больным следует назначать неоадъювантную химиотерапию перед хирургической операцией. Данные исследования EORTC достаточно четко свидетельствуют, что практически все пациенты могли перенести неоадъювантную химиотерапию. Кроме того, анализ кривых ВБП в исследовании EORTC–ЕРОС свидетельствует, что основная разность появляется на протяжении первых 2 месяцев, когда кривые расходятся и в дальнейшем становятся параллельными, что свидетельствует о пользе периоперационной химиотерапии, взаимосвязанной со снижением частоты раннего рецидива болезни благодаря применению предоперационной химиотерапии. Итак, группа экспертов пришла к общему мнению, что, например, пациента с 2-см солитарным метастазом следует немедленно прооперировать, однако такие пациенты составляют <10% всех больных в рутинной клинической практике. Всем остальным пациентам с резектабельными метастазами следует сначала назначить химиотерапию при условии переносимости такого лечения без утраты локализации метастаза. Экспертами также рекомендовалось использование послеоперационной адъювантной химиотерапии у всех пациентов после резекции печени, учитывая данные исследования EORTC–ЕРОС. В случае, если у таких пациентов не удалось достичь ответа на лечение, команда врачей-специалистов должна определить оптимальный подход к конкретному пациенту: коррекция схемы химиотерапии либо проведение хирургической операции, пока метастатические узлы являются резектабельными. К счастью, подобные случаи наблюдаются редко, поскольку всего у 10–15% пациентов первая линия химиотерапии является безуспешной. В будущем, возможно, подбор схемы системной химиотерапии с учетом биологических прогностических факторов, таких как статус KRAS, позволит оптимизировать выбор первой линии лечения и уменьшить риск быстрого прогрессирования заболевания. Это также может облегчить выбор второй линии лечения с целью достижения резектабельности. Однако, поскольку хирургическая операция все еще является единственным потенциально радикальным методом лечения, такой подход может быть наиболее привлекательным в некоторых ситуациях, даже если резистентность к медикаментозному лечению является признаком неблагоприятной биологии опухоли. Ситуация намного проще у пациентов с первично нерезектабельными метастазами, у них системная химиотерапия должна проводиться до достижения адекватного ответа.

Выводы

Экспертная группа пришла к выводу, что реальные показатели резектабельности невозможно выяснить даже в рандомизированных исследованиях. В специализированных центрах хирургии печени применяется комбинированное лечение с выполнением хирургической операции, однако за пределами таких центров лечебные подходы часто отличаются. Кроме того, группа экспертов сделала вывод, что резектабельность не является удовлетворительным конечным показателем в клинических исследованиях по причине субъективизма, однако для пациентов данный конечный показатель крайне важен. Слово “излечение” изменило наш подход к пациентам с метастазами в печень (рисунок 1). В идеальных условиях целью лечения было бы достижение значительного уменьшения опухоли, что позволит провести операцию; однако учет всех изменений в условиях клинического исследования является серьезной проблемой. Ощущается необходимость признания четкой разности между клиническими исследованиями и клинической практикой, а также между препаратами, уменьшающими размеры опухолей, и только “тормозящими” их рост. После ASCO 2008 вступает в силу утверждение, что комбинации схем FOLFIRI или FOLFOX/XELOX с цетуксимабом могут принести пользу в первой линии лечения пациентов с диким типом гена KRAS, а аналогичные схемы химиотерапии с бевацизумабом можно назначать пациентам с мутациями гена KRAS. Проблема в том, что невыясненной остается способность таргетных препаратов контролировать микрометастазирование. Возможно, что в исследованиях адъювантной терапии (NSABP C-08, AVANT and PETACC 8) удастся получить дополнительные данные. Тем не менее, экспертная группа пришла к согласованным выводам следующего содержания:

(i) У большинства пациентов, то есть у пациентов с резектабельными и нерезектабельными метастазами в печень (~90% пациентов), следует начинать лечение с химиотерапии (рисунок 1).

(ii) Периоперационная химиотерапия является методом выбора, учитывая результаты исследования EORTC–ЕРОС.

(iii) У пациентов с 2-см солитарным метастазом при наличии удовлетворительных прогностических факторов можно сразу выполнить хирургическую операцию, особенно в случае вероятности полной регрессии метастазов после химиотерапии, что осложняет выполнение резекции вовлеченной доли печени.

(iv) По возможности, большинство пациентов должно получать адъювантную химиотерапию после резекции печени.

(v) Что касается сроков химиотерапии, ее общая продолжительность не должна превышать 6 месяцев (пред- и послеоперационная химиотерапия вместе).

(vi) Существует острая необходимость анализа отдаленных преимуществ химиотерапии и таргетных препаратов по показателям ВБП после резекций печени.

(vii) Новым клинически значимым конечным показателем является ВБЗ в определенные моменты времени, например: 6- и 12-месячные показатели после резекции (или 12- или 18-месячные показатели после начала лечения), их следует использовать в качестве конечных клинических параметров в исследованиях при условии правильной оценки распространенности опухоли.

(viii) Учитывая взаимосвязь между геном KRAS и ингибиторами РЕФР, следует правильно отбирать пациентов.

(ix) Новые таргетные препараты необходимо изучить во второй линии лечения в исследованиях, подобных проекту BOND2, с целью оценки эффективности.

В заключение группа экспертов рекомендовала команде врачей, задействованной в лечении таких пациентов, всегда взвешивать техническую возможность и биологическую целесообразность методов лечения наряду с потенциальной пользой для пациента.

Подготовил Роман Шиян

• ¹ Department of Digestive Surgery, Ambroise Pare´ Hospital, Boulogne, France; 2 Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; 3 Department of General Surgery, University of Vienna, Vienna, Austria; 4 Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, University of Uppsala, Uppsala; 5 Department of Oncology and Pathology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden; 6 Department of Surgery, University Hospital Aintree, Liverpool, UK; 7 Medical Oncology, San Martino Hospital, Genova, Italy; 8 CRLC Val d’Aurelle, Montpellier Cedex 05, France

а Данные четырех участников исследования ENG были исключены из анализа выживаемости по причине отсутствия информации о времени выявления метастазов. НД — не достигнута.

Пациенты с диким типом KRAS — пациенты с опухолями без мутаций в кодонах 12 и 13 гена KRAS.

ОЧО — общая частота ответа; ПЛН — популяция лечебного намерения; НД — не достоверно; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

Рисунок 1. Тактика лечения пациентов с метастазами колоректального рака в печень с учетом возможности аналогичной химиотерапии во всех трех клинических ситуациях.