МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Лечение венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов: роль дальтепарина1

Сокращенное изложение

Lori-Ann Linkins
Vasc Health Risk Manag. 2008; 4(2): 279–287

Введение

Рак — ведущий фактор риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ). У онкологических больных частота ВТЭ в 4–7 раз выше, чем в других популяциях пациентов (Heit et al., 2000; Blom et al., 2005). Кроме того, рак также является основным фактором риска кровотечения. У больных раком и ВТЭ риск развития массивного кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии вдвое выше, чем у пациентов с ВТЭ, не страдающих раком (Prandoni et al., 2002). Это еще больше осложняется тем, что у пациентов с раком и ВТЭ, получающих стандартную антикоагулянтную терапию, риск рецидива ВТЭ выше, чем в аналогичной популяции больных без онкологической патологии. С целью достижения равновесия между эффективностью и безопасностью принципы антикоагулянтной терапии недавно изменились от стандартной схемы до долгосрочной терапии низкомолекулярным гепарином, в частности дальтепарином.

В данной статье приведен обзор взаимосвязи рака и ВТЭ и роли дальтепарина в лечении ВТЭ у онкологических пациентов.

Рак и венозная тромбоэмболия

Риск

На протяжении первого года после постановки диагноза рака кумулятивная частота ВТЭ составляет 24,6 случая на 1000 пациентов (Blom et al., 2006). Частота ВТЭ у онкологических больных, по данным различных исследований, колеблется от 7,8% (тромбоз глубоких вен [ТГВ] и тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА] у пациентов с солидными опухолями) до 13,6% (ТГВ исключительно у пациентов с немелкоклеточным раком легких) (Sallah et al., 2002; Tagalakis et al., 2007).

Риск развития ВТЭ у онкологических пациентов зависит от вида и стадии рака, режима химио- или лучевой терапии, предпринятого оперативного вмешательства, наличия катетеров в центральной вене. У пациентов с метастатическим раком на протяжении первых 6 месяцев после выявления опухоли риск ВТЭ как минимум в 2 раза выше, чем у больных с ограниченными опухолями (Blom et al., 2005, 2006).

По результатам ретроспективного исследования с участием 206 онкобольных, получавших химиотерапию, годовая частота ВТЭ составляла 11% (Otten et al., 2004). Аналогичные данные были получены относительно пациенток с раком молочной железы (von Tempelhoff et al., 1996) и раком яичников (von Tempelhoff et al., 1998). У больных, получающих комбинированную химиотерапию, риск ВТЭ значительно возрастает (Haddad and Greeno, 2006; El Accaoui et al., 2007).

Препараты для поддерживающего лечения, такие как эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и кортикостероиды в высоких дозах, также могут быть факторами риска развития ВТЭ у онкологических больных (Haddad and Greeno, 2006).

В общей популяции оперативные вмешательства и катетеризация центральных вен относятся к факторам риска ВТЭ. При этом если есть опухоль, риск увеличивается еще больше. Так, у онкологических больных риск развития ВТЭ в послеоперационном периоде как минимум удваивается по сравнению с пациентами без рака, перенесшими аналогичное вмешательство (Geerts et al., 2004). К тому же, по данным аутопсии, риск смертельной ТЭЛА у оперированных онкологических пациентов как минимум втрое выше, чем у пациентов без рака (Kakkar et al., 2005).

Наличие катетера в центральной вене крайне важно для лечения онкобольных, однако данная манипуляция сопряжена с возрастанием риска тромбоза вен верхней конечности и ТЭЛА. Вероятность симптоматического тромбоза, связанного с процедурами катетеризации, достигает 4% (Lee et al., 2006). Факторами риска при этом могут быть многократные попытки установления катетера, катетеризация центральной вены в анамнезе и наличие рака яичников (Lee et al., 2006).

ВТЭ у онкологических больных связана с неблагоприятным прогнозом. В данной популяции пациентов риск развития рецидивной ВТЭ на фоне антикоагулянтной терапии в 2–4 раза выше, чем у неонкологических больных с ВТЭ (Heit et al., 2000; Prandoni et al., 2002), к тому же риск массивного кровотечения также вдвое выше (Prandoni et al., 2002). В отличие от неонкологических больных с ВТЭ, большинство тромботических осложнений и кровотечений у пациентов с раком и ВТЭ развивается на фоне антикоагулянтной терапии, когда показатели находятся в пределах терапевтического диапазона (Hutten et al., 2000; Prandoni et al., 2002). Среди онкологических больных с ВТЭ смертность выше, чем в аналогичной популяции пациентов без ВТЭ (отношение риска 1,6–4,2, p < 0,01) (Chew et al., 2006). Смертность особенно высокая в группе больных, у которых диагноз рака установлен одновременно с первичной ВТЭ (1-летняя выживаемость составляет 12%, в противовес 36% у пациентов без ВТЭ, но с аналогичными характеристиками: такой же вид рака, пол, возраст и год установления диагноза) (Sorensen et al., 2000).

Патогенез

Рак способствует развитию ВТЭ, обусловливая гиперкоагуляцию путем высвобождения прокоагулянтных факторов (Gale and Gordon, 2001), продукции цитокинов (Grignani and Maiolo, 2000) и непосредственного взаимодействия с эндотелиоцитами, лейкоцитами и тромбоцитами (Prandoni et al., 2005; Buller et al., 2007). Одним из ключевых прокоагулянтов является тканевой фактор — основной активатор каскада свертывания крови. Известно, что в норме экспрессия тканевого фактора эндотелиоцитами происходит только при их стимуляции, однако опухолевые клетки презентируют данный фактор постоянно. Повышенный уровень тканевого фактора стимулирует ангиогенез и повышает проницаемость эндотелия сосудов для раковых клеток. Опухолевые клетки также синтезируют раковый прокоагулянт — цистеиновую протеиназу, активирующую Х фактор свертывания крови независимо от VIIa фактора. Опухолевые клетки на поверхности клеточной мембраны презентируют молекулы клеточной адгезии, благодаря чему они взаимодействуют с эндотелиоцитами, тромбоцитами и лейкоцитами. Образование фибрина — последний этап свертывания крови — стимулирует ангиогенез, который, в свою очередь, способствует росту опухоли и метастазированию (Bromberg et al., 1995; Rickles et al., 2003; Rak et al., 2006).

Профилактика

Для первичной профилактики тромбоза в общей популяции пациентов, нуждающихся в длительной госпитализации или проведении оперативного вмешательства, применяются нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины (НМГ) (Geerts et al., 2004).

Согласно современным рекомендациям, профилактика тромбоза у онкобольных, которым планируется проведение операции с высоким риском указанного осложнения (например ортопедической), должна быть длительной и составлять 28–35 дней (Geerts et al., 2004).

Лечение

Традиционное лечение ВТЭ заключается во введении гепарина или НМГ на протяжении 5–7 дней в терапевтических дозах, после чего назначаются антагонисты витамина К на срок как минимум 3 месяцев с целью достижения показателя международного нормализованного индекса (МНИ) 2,0–3,0. К сожалению, проведение традиционной антикоагулянтной терапии у онкобольных с ВТЭ более проблематично, чем у неонкологических больных с ВТЭ. Например, длительный период полувыведения антагонистов витамина К становится проблемой для раковых больных, которым показаны частые инвазивные вмешательства (например терапевтический парацентез), и у пациентов с тромбоцитопенией на фоне химиотерапии. Кроме того, у раковых пациентов зачастую плохой аппетит, к тому же они принимают много препаратов, в результате чего возможно получение ложных показателей МНИ и появление проблем с дозировкой варфарина. В конце концов, у онкобольных, нуждающихся в частых инъекциях для химиотерапии, доступ к венам бывает затруднен, вследствие чего амбулаторный мониторинг МНИ становится проблематичным (Lee and Levine, 2003).

Продолжительность антикоагулянтной терапии у онкологических пациентов также представляет собой спорный вопрос. Общепринятая практика заключается в том, что пациенты с метастатическим раком должны постоянно получать антикоагулянты, за исключением случаев кровотечений или ухудшения качества жизни. Однако оптимальные сроки антикоагулянтной терапии у пациентов с ограниченными опухолями (I или II стадия) и ВТЭ не установлены. Если злокачественное заболевание находится в стадии ремиссии, при этом отсутствуют другие факторы риска (постельный режим, химиотерапия, оперативное лечение), отмена антикоагулянтов как минимум после 3-месячного курса лечения является безопасной. Тем не менее, такой подход не проверен клиническими исследованиями и всегда остается риск того, что рецидивирующая ВТЭ может стать первым симптомом рецидива опухоли.

Роль дальтепарина в лечении венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов

Фармакология и фармакокинетика

Дальтепарин натрия — низкомолекулярный гепарин, состоящий из полисахаридных цепей со средней молекулярной массой 5000 Da. Подобно нефракционированному гепарину, дальтепарин содержит пентасахаридную последовательность, благодаря которой молекула может связываться с антитромбином. В отличие от нефракционированного гепарина, большинство цепей дальтепарина не содержит 18-сахаридную последовательность, необходимую для одновременного связывания с антитромбином и тромбином. Следовательно, дальтепарин может вызывать конформационные изменения антитромбина, повышающие его способность угнетать активированный Ха фактор свертывания крови (также IXa, XIa, XIIa), однако не может стимулировать подавление тромбина, зависимое от антитромбина (то есть снижение соотношения anti-IIa/anti-Xa). Антикоагуляционный эффект дальтепарина исчисляется по активности против Xa-фактора (стандартные международные единицы [МЕ] на кг). Активность дальтепарина против фактора Ха составляет 130 МЕ/мг, а против тромбина — 58 МЕ/мг, таким образом, соотношение anti-IIa/anti-Xa для дальтепарина достигает 2,2.

Дальтепарин и другие НМГ разрабатывались с целью устранения фармакокинетических недостатков нефракционированного гепарина (Hirsh and Raschke, 2004). Во-первых, гепарин связывается с белками плазмы крови, что обусловливает непредсказуемое антикоагулянтное действие, поэтому при его внутривенном введении необходим строгий контроль лабораторных показателей. Во-вторых, при подкожном введении биодоступность гепарина низкая (20–30%), а период полувыведения короткий, поэтому его необходимо вводить подкожно два раза в день. К тому же гепарин связывается с тромбоцитарным фактором IV (PF4), уменьшая антикоагулянтное действие, что может привести к обусловленной гепарином тромбоцитопении.

Дальтепарин, напротив, не связывается с белками плазмы крови, характеризуется высокой биодоступностью (87%) при подкожном введении (Bratt et al., 1986) и оказывает предсказуемые антикоагулянтные эффекты (Hirsh and Raschke, 2004). Среди пациентов, получавших дальтепарин, иногда наблюдались случаи тромбоцитопении, однако частота данного осложнения составляла 1% в противовес 12% при использовании гепарина (Levine et al., 2006).

Фармакокинетика дальтепарина зависит от введенной дозы (Dunn and Jarvis, 2000). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 ч после подкожного введения (Handeland et al., 1990). Дальтепарин выводится преимущественно почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью необходим строгий контроль и коррекция дозы (особенно у больных с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин.) во избежание пролонгированной активности против фактора Ха. Однако в исследовании Rabbat et al. (2005) оказалось, что при введении профилактических доз (5000 ЕД в день) реанимационным больным с почечной недостаточностью максимальная активность против фактора Ха оставалась в пределах профилактического диапазона. Если пациент не относится к группе высокого риска и доза препарата подобрана с учетом массы тела, контроль активности дальтепарина против фактора Ха не нужен (Alhenc-Gelas et al., 1994; Boneu and de Moerloose, 2001; Hirsh and Raschke, 2004). В подгруппе онкологических пациентов, получавших длительное лечение дальтепарином в терапевтических дозах по поводу ВТЭ, после одного месяца терапии признаков накопления препарата в организме обнаружено не было (Kovacs et al., 2005).

Лечение венозной тромбоэмболии

Лечение дальтепарином сравнивалось с гепарином во многих рандомизированных исследованиях (Holm et al., 1986; Harenberg et al., 1990; Lindmarker et al., 1994; Meyer et al., 1995; Fiessinger et al., 1996; Luomanmaki et al., 1996; Kearon et al., 2006). Их результаты продемонстрировали, что при лечении острой ВТЭ безопасность и эффективность НМГ, в частности дальтепарина, аналогична традиционной антикоагулянтной терапии (Leizorovicz et al., 1994; Gould et al., 1999; Quinlan et al., 2004). Проведено только одно исследование с прямым сравнением дальтепарина и других НМГ в данной популяции пациентов. Wells et al. рандомизировали 254 больных с острой ВТЭ на лечение дальтепарином по 200 МЕ/кг или тинзапарином по 175 МЕ/кг на протяжении как минимум 5 дней, после чего пациенты должны были принимать антагонисты витамина К в течение 3 месяцев (Wells et al., 2005). Рецидивирующая ВТЭ и кровотечения наблюдались у 4,4% пациентов группы дальтепарина и 5,9% больных группы тинзапарина (p = 0,44).

Лечение венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов

Длительное лечение ВТЭ дальтепарином изучалось в двух клинических исследованиях и одной серии анализа клинических случаев.

CLOT. Во время данного открытого исследования 676 онкологических пациентов с острым ТГВ, ТЭЛА или обоими осложнениями рандомизировали на традиционную антикоагулянтную терапию или долгосрочное лечение дальтепарином (Lee et al., 2003). Больные из группы стандартного лечения получали дальтепарин по 200 МЕ/кг один раз в день (максимальная доза 18 000 МЕ) подкожно на протяжении 5–7 дней, после чего переходили на прием антагонистов витамина К на протяжении 3 месяцев (МНИ 2,0–3,0). Пациенты из группы длительного лечения получали дальтепарин по 200 МЕ/кг один раз в день (максимальная доза 18 000 МЕ) подкожно на протяжении первых 4 недель, а на протяжении следующих 5 месяцев — в дозе 150 МЕ/кг.

Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ на протяжении первых 6 месяцев наблюдалась у 27 (8%) больных из группы длительной терапии и у 53 (15,8%) пациентов из группы стандартного лечения (относительное снижение риска 52%; p = 0,002). В группе длительного лечения было зафиксировано 5 смертельных случаев ТЭЛА, а в группе стандартного лечения — 7 случаев. В группе традиционного лечения большинство случаев рецидивирующей ВТЭ развивалось при МНИ в пределах терапевтического диапазона и выше.

Массивные кровотечения произошли у 19 (6%) пациентов из группы длительного лечения и у 12 (4%) больных группы стандартной терапии (p = 0,27). При этом у 2 пациентов из группы длительного лечения была тромбоцитопения, а у 6 из группы стандартного лечения МНИ превышал 3,0. Показатели общей смертности достоверно не отличались между группами. Авторы пришли к выводу, что у больных раком с острой ВТЭ длительное лечение дальтепарином оказалось более эффективным, а безопасность не отличалась от таковой на фоне стандартной терапии. В таблице 1 приведено сравнение варфарина с длительным введением дальтепарина с целью долгосрочной антикоагулянтной терапии.

Проспективное когортное исследование Монреаля включало 203 пациентов с метастатическим раком и симптоматической ВТЭ (Monreal et al., 2004). Больные получали дальтепарин по 200 МЕ/кг подкожно один раз в день на протяжении 7 дней, а затем — фиксированную дозу 10 000 МЕ дальтепарина один раз в день на протяжении как минимум 3 месяцев. Во время трехмесячного исследования массивные кровотечения были зафиксированы у 11 (5,4%) пациентов, 6 из которых стали смертельными. Рецидивирующая ВТЭ зафиксирована у 21 (10,3%) больных, у двоих из них ТЭЛА привела к смерти. У 3 пациентов с рецидивной ВТЭ тромбоз развился вскоре после коррекции дозы дальтепарина в ответ на развитие кровотечения. Авторы считают, что введение фиксированной дозы дальтепарина на протяжении 3 месяцев не повышает риск кровотечения у онкобольных с острой ВТЭ и метастазами в печень или головной мозг.

Серия анализа клинических случаев Ноубла включала 62 онкологических пациента из отделения паллиативной терапии, получавших дальтепарин для лечения ВТЭ (Noble et al., 2007). Ни один из указанных больных не получал активной противопухолевой терапии во время лечения ВТЭ, у 95% были метастазы (у остальных 5% установлен диагноз неизлечимой первичной злокачественной опухоли головного мозга). Дальтепарин назначался согласно требованиям протокола исследования CLOT (Lee et al., 2003) или Monreal (Monreal et al., 2004). Курс лечения дальтепарином составлял в среднем 97 дней (от 23 до 243 дней). У 3 пациентов в период отмены дальтепарина возникло клиническое подозрение на рецидив ВТЭ (подтвержден только один случай). У 5 больных возникло незначительное кровотечение, дальтепарин отменили только одному (трое больных с кровотечением перешли из протокола CLOT в протокол Monreal). Авторы утверждают, что лечение НМГ в условиях паллиативной терапии распространенного рака является эффективным.

Данные исследований прямого сравнения различных НМГ при лечении ВТЭ, связанной с раком, не опубликованы.

Переносимость и качество жизни на фоне лечения дальтепарином

Несмотря на необходимость проведения подкожных инъекций, дальтепарин, как правило, хорошо переносится онкологическими больными. Во время исследования CLOT только 6% пациентов из группы длительного лечения дальтепарином отказались продолжать лечение в связи с необходимостью проведения инъекций (для сравнения: аналогичный показатель в группе стандартного лечения составлял 4%) (Hull and Hull, 2003). Noble et al. по результатам опроса 40 онкобольных из отделения паллиативной терапии пришли к выводу, что больные предпочитали НМГ антагонистам витамина К, поскольку при лечении данными препаратами не нужно регулярно сдавать кровь на анализ (Noble and Finlay, 2005).

Выводы

Клинически доказано, что у онкобольных с острой ВТЭ длительное лечение дальтепарином снижает риск рецидива ВТЭ без существенного повышения риска массивного кровотечения. Дополнительные преимущества дальтепарина перед традиционной антикоагуляционной терапией заключаются в простоте использования препарата при инвазивных манипуляциях и на фоне тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, неадекватном питании, а также в отсутствии взаимодействия с другими препаратами и необходимости лабораторного контроля. В целом дальтепарин хорошо переносится онкологическими больными даже при терминальных стадиях заболевания.

Подготовил Богдан Борис

  • 1 В Украине препарат зарегистрирован компанией “Файзер” под торговым названием Фрагмин.
Таблица 1. Варфарин в противовес дальтепарину при длительной антикоагулянтной терапии

Варфарин

Длительная терапия дальтепарином

• Пероральный прием

• Антикоагулянтное действие развивается не сразу

• Среднее время полувыведения из плазмы крови — 40 ч

• Длительное антикоагулянтное действие при печеночной недостаточности

• Зависит от приема пищи и медикаментов

• Требует строгого контроля лабораторных показателей

• Инактивируется при помощи витамина К

• Отсутствует риск тромбоцитопении, обусловленной гепарином

• Невысокий риск варфаринового некроза

• Отсутствует риск остеопении

• Подкожные инъекции 1–2 р. в день

• Быстрое наступление антикоагулянтного действия

• Среднее время полувыведения из плазмы крови — 4 ч

• Длительное антикоагулянтное действие при почечной недостаточности

• Не зависит от приема пищи и медикаментов

• Не требует строгого контроля лабораторных показателей

• Инактивируется протамина сульфатом только частично

• Невысокий риск тромбоцитопении, обусловленной гепарином

• Отсутствует риск варфаринового некроза

• Невысокий риск остеопении