ЛАКТАЦИЯ И ЕЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ: ОТДАЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ НА ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ*

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновская
Львовский государственный медиицинский университет имени Данила Галицкого
Львовский государственный областной перинатальный центр

---

* Окончание. Начало в предыдущих номерах журнала.

ОСТЕОПОРОЗ

Минерализация скелета ребенка на протяжении его внутриутробной жизни и при условии грудного вскармливания ― около года после рождения — происходит за счет организма матери. Этот критически важный процесс практически полностью обеспечивается адаптационными механизмами, не подвергающими ребенка и мать опасности случайных колебаний содержания кальция в пищевом рационе.

Метаболизм кальция во время беременности и лактации

Беременность

Ведущим адаптационным механизмом, обеспечивающим достаточную минерализацию скелета малыша в период его внутриутробной жизни, является повышение абсорбции кальция в пищеварительном тракте матери [1].

На момент рождения в организме ребенка содержится в среднем 21 г (от 13 до 33 г) кальция. Несмотря на то что 80% его общего количества накапливается в последнем триместре, адаптационные механизмы организма матери, удовлетворяющие эти потребности, включаются уже с первых недель беременности, достигая максимума в последние три месяца перед родами. С самого начала беременности в организме матери формируется положительный кальциевый баланс, позволяющий создать в ее костях запасы кальция, значительно опережающие запросы ребенка. Абсорбция кальция в пищеварительном тракте, начиная с первого триместра, повышается практически вдвое, то есть даже при условии обычного содержания кальция в пище его поступление в организм матери значительно увеличивается. Как следствие, в костной системе беременной женщины накапливаются дополнительные резервы кальция, высвобождающиеся в последнем триместре, когда минерализация скелета ребенка происходит наиболее интенсивно. В то же время, сывороточные уровни кальция во время беременности остаются неизменными, а экскреция кальция почками в норме несколько возрастает (абсорбционная гиперкальцийурия) [1, 2].

Такие адаптационные механизмы в значительной степени обеспечиваются гормональными изменениями в организме матери. К ним относятся в первую очередь синтез плацентных гормонов, из которых наибольшее значение имеют половые стероиды, пролактин и плацентный лактоген. Именно они стимулируют абсорбцию кальция и уменьшают его выведение из организма. В то же время, они стимулируют синтез в организме беременной женщины витамина D, уровень которого в сыворотке крови повышается приблизительно вдвое, независимо от поступления данного витамина в организм, что, в свою очередь, также стимулирует абсорбцию кальция [3].

Важную роль в регуляции кальциевого обмена во время беременности играет ассоциированный с паратиреоидным гормоном пептид (parathyroid hormone-related protein — PTHrP), образующийся в различных тканях матери и плода [4]. Функции данного пептида разнообразные. В частности, амино-терминальная часть его молекулы стимулирует резорбцию костной ткани и усиливает реабсорбцию кальция почками, средняя часть ― ускоряет транспорт кальция через плаценту, а карбокси-терминальная ― подавляет активность остеокластов, предотвращая таким образом избыточную резорбцию костей [5, 6]. Он также вызывает вазодилатацию в молочных железах, усиливая их кровоснабжение в период роста и развития молочных желез в пубертатном возрасте, во время беременности и на начальных этапах становления лактации (в период «прибывания» молока) [1, 2].

Одним из возможных механизмов, препятствующих избыточной резорбции кальция из костей матери, является повышение сывороточного уровня кальцитонина, который во время беременности синтезируется, помимо щитовидной железы, также в плаценте и молочных железах [1, 2, 4].

Редкие случаи ассоциированного с беременностью остеопороза, клинически проявляющегося в конце беременности или на протяжении первых месяцев после родов (боль в пояснице, в редких случаях стрессовые переломы поясничных позвонков, очень редко — переломы бедренной кости), наблюдаются, как правило, на фоне хронической остеопении, существовавшей еще до зачатия [7, 8]. В основном, при этом остеопороз имеет семейный характер, также присутствуют факторы риска данного заболевания либо длительный прием медикаментов, уменьшающих плотность костной ткани, в анамнезе [9, 10, 11].

Основным адаптационным механизмом, обеспечивающим потребности ребенка в кальции в период вутриутробного развития, является повышенная абсорбция кальция в пищеварительном тракте матери. Скорость депонирования кальция в костной системе матери существенно опережает потребности ребенка. Накопленные запасы максимально используются в последнем триместре, когда минерализация скелета малыша происходит интенсивнее всего. Депонирование кальция в организме матери обеспечивается гормональными изменениями, сопряженными с беременностью, и практически не зависит от других факторов, в частности, содержания кальция в пищевом рационе. Избыточная деминерализация костной ткани женщины предотвращается благодаря высоким уровням кальцитонина, который во время беременности синтезируется в плаценте и молочных железах, а также PTHrP, образующегося в различных тканях матери и плода. Редкие случаи ассоциированного с беременностью остеопороза наблюдаются, как правило, на фоне остеопении, существовавшей еще до зачатия.

Лактация

Минерализация скелета ребенка в период исключительно грудного вскармливания происходит только за счет организма матери. Основным механизмом обеспечения необходимого содержания кальция в грудном молоке является временная деминерализация скелета матери [1, 2, 4].

Экскреция кальция с грудным молоком составляет 280–400 мг/сутки (по некоторым сообщениям, до 1000 мг/сутки) [1, 12, 13]. Следует отметить, что содержание кальция в молоке матери, родившей преждевременно, выше обычного, что важно для адекватной минерализации скелета недоношенного ребенка и предотвращения рахита недоношенных, развивающегося вследствие преждевременной потери ребенком плацентарного насоса снабжения кальцием [1].

Концентрация кальция в молоке достигает максимума на протяжении первых 3 месяцев после родов и в дальнейшем снижается, однако в последующие 3–4 месяца объем лактации максимально увеличивается, в связи с чем экскреция кальция остается примерно на одинаковом уровне вплоть до введения прикорма [13]. В целом, количество кальция, которое поставляется из организма матери младенцу в период грудного вскармливания, является значительным. Еще в своем классическом труде Albright and Reifenstein (1948) подчеркивали, что поступление кальция в организм ребенка с грудным молоком за 9 месяцев лактации в 4 раза превышает его поступление на протяжении всей беременности [14].

Скорость высвобождения кальция из костной ткани кормящей женщины зависит исключительно от интенсивности лактации, другие факторы, в частности, содержание кальция, витамина Д и других элементов в пищевом рационе, на него практически не влияют. В классическом исследовании Donelson et al. (1931) удалось выяснить, что в организме кормящей женщины формируется отрицательный кальциевый баланс, который не удается предотвратить путем дополнительного приема кальция, фосфора и витамина Д [15]. В подобном исследовании за тот же период было засвидетельствовано, что отрицательный баланс кальция является полностью обратимым и постепенно нормализируется по мере уменьшения объема лактации [16].

Биологические механизмы, обеспечивающие необходимое содержание кальция в грудном молоке

Абсорбция кальция в пищеварительном тракте матери во время лактации значительно ниже, чем во время беременности, и соответствует показателям, характерным для небеременных женщин [1, 2]. Интересно, что абсорбция кальция под воздействием пролактина у человека не возрастает, в отличие от мелких лабораторных животных, теряющих при вскармливании потомства до 30–50% минеральной плотности костей, что значительно больше, чем у человека [17].

Усвоение кальция увеличивается у женщин, у которых на фоне лактации восстанавливаются менструации и с уменьшением объема лактации, что важно для реминерализации скелета [18]. Следует отметить, что восстановление менструаций и уменьшение объема лактации в связи с введением прикорма чаще всего совпадают во времени. При обогащении пищевого рациона кальцием его абсорбция в пищеварительном тракте увеличивается, однако на процессы деминерализации костей это не влияет, а единственным заметным следствием данного мероприятия является повышение экскреции кальция почками [19, 20].

Экскреция кальция почками после родов значительно уменьшается. Как правило, в моче кормящих женщин содержание кальция ниже типичных показателей [1, 2]. Такой эффект достигается за счет повышенной реабсорбции кальция в тубулярном аппарате почек. Снижение экскреции кальция сохраняется на протяжении всего периода лактации и еще некоторое время после отлучения ребенка от груди, что способствует быстрой реминерализации скелета.

Уровень ионизированного кальция в крови во время лактации несколько повышен [1, 2, 21, 22]. Данный показатель выше у женщин, кормящих двойню [23]. Иногда у кормящей женщины может возникать достаточно выраженная транзиторная гиперкальциемия, постепенно исчезающая по мере уменьшения объема лактации [24].

Уровень фосфатов также несколько повышен, что может быть результатом как усиленной реабсорбции фосфора почками, так и поступления их в кровь вследствие резорбции костной ткани [18, 25, 26].

Уровень витамина Д после родов быстро снижается и возвращается к нормальным показателям [27, 28]. У женщин, кормящих двойню, его уровень несколько выше [23].

Гормональная регуляция

Уровни эстрогенов у кормящей женщины в первые месяцы после родов являются низкими. С уменьшением интенсивности сосания ребенком груди они постепенно возрастают до характерных для преовуляторной фазы показателей, даже при отсутствии овуляции. Низкие уровни эстрогенов достаточно тесно коррелируют с интенсивностью лактации, это наиболее выражено в период исключительно грудного вскармливания (первые 6 месяцев после родов или немного дольше) [29].

Известно, что дефицит эстрогенов у женщин сопровождается снижением минеральной плотности костной ткани. Однако следует отметить, что полностью объяснить интенсивность деминерализации скелета в период лактации только низким уровнем эстрогенов невозможно. Ряд имеющихся данных позволяет считать, что гипоэстрогенное состояние, а также интенсивность и длительность лактации не влияют на объем и интенсивность снижения минеральной плотности костей [1, 2]. Например, восстановление менструаций сопряжено с уменьшением интенсивности деминерализации скелета, однако продолжение лактации в таких случаях все же сопровождается снижением минеральной плотности костей, несмотря на выраженное повышение уровней половых гормонов [26]. С другой стороны, восстановление циклической функции яичников чаще всего происходит при снижении интенсивности лактации, что само собой является фактором, замедляющим деминерализацию костей.

Острый дефицит эстрогенов у молодых женщин (например, во время лечения эндометриоза или фибромиом матки агонистами ГнРГ) приводит к снижению минеральной плотности губчатых костей за 6 месяцев такой терапии всего лишь на 2–4%, что намного меньше, нежели в первые 6 месяцев лактации, что составляет 3–10% [1, 2, 30, 31]. В то же время, биохимические показатели, отражающие процессы обмена в костной ткани, у таких женщин значительно отличаются от показателей, характерных для кормящих матерей. При медикаментозной гипоэстрогении развивается гиперкальциемия и в то же время возрастают потери кальция с мочой, тогда как при лактации на фоне умеренной гиперкальциемии экскреция кальция значительно сокращается [1, 32, 33, 34]. Следовательно, во втором случае на процесс деминерализации костей должны влиять также и другие факторы регуляции.

Считается, что важнейшим из таких факторов является ассоциированный с гормоном паращитовидной железы пептид (parathyroid hormone-related protein — PTHrP), секреция которого во время лактации происходит преимущественно в молочных железах. Концентрация PTHrP в молоке в тысячи раз выше, чем в плазме крови, а концентрация в крови кормящей женщины немного превышает показатели, характерные для небеременных женщин [22, 35, 36]. Концентрация данного пептида в циркуляторном русле несколько повышается сразу после кормления [25]. Известно, что уровни PTHrP коррелируют со степенью деминерализации костной ткани [37]. В экспериментальных исследованиях удалось подтвердить влияние низкого уровня эстрогенов одновременно с высоким уровнем PTHrP в возникновении характерных для лактации изменений костной ткани [38].

Данный пептид обладает паракринным действием. Основная его функция ― обеспечение адекватного содержания кальция в молоке. Проникая в небольшом количестве в циркуляторное русло, он вызывает деминерализацию скелета матери и, таким образом, необходимое количество кальция попадает в молоко. В то же время, PTHrP уменьшает экскрецию кальция почками. В редких случаях PTHrP может повлечь за собой избыток кальция в крови, приводя к транзиторной гиперкальциемии. Именно с избыточной секрецией PTHrP, которая чаще наблюдается при гиперплазии молочных желез, связаны редкие случаи ассоциированной с лактацией остеопении [39].

Из других кальцитропных гормонов следует вспомнить о паратиреоидном гормоне и кальцитонине. Раньше считалось, что именно высокий уровень паратиреоидного гормона в период лактации обусловливает «вымывание» кальция из организма матери в пользу ребенка [14], однако более современные методы определения данного гормона в крови засвидетельствовали, что его уровень во время лактации не повышается [1]. Уровень паратиреоидного гормона в первые недели после родов значительно снижается (на 50% и более, по сравнению с родильницами, не начинающими лактацию) и возвращается к норме при уменьшении объема лактации [40].

Кальцитонин предотвращает избыточную деминерализацию костной ткани, обеспечивая, таким образом, протекторное действие [41]. Уровень кальцитонина в первые месяцы лактации несколько повышен и не зависит от интенсивности сосания [42, 43]. К типичным показателям уровень кальцитонина возвращается примерно через 6 недель после родов. Уровень данного гормона выше у матерей, кормящих двойню [23]. Считается, что основным местом секреции кальцитонина во время лактации являются молочные железы; содержание данного гормона в молоке в 45 раз превышает его содержание в плазме крови матери [44]. В экспериментальных исследованиях удалось засвидетельствовать протекторный эффект кальцитонина, обеспечивающего быструю реминерализацию костей после завершения лактации даже при утрате лабораторными животными (мышами) до 50% минеральной плотности костной ткани [41].

Как оказалось совсем недавно, костную ткань во время лактации защищает также окситоцин. Помимо регуляции рефлекса выведения молока, данный гормон также предотвращает избыточную деминерализацию костной ткани. В случае снижения плотности костной ткани окситоцин проявляет анаболический эффект: он стимулирует дифференциацию остеобластов по минерализующему фенотипу и подавляет процессы резорбции костей зрелыми остеокластами. Изучается также эффективность окситоцина в лечении остеопороза [45].

Основным механизмом обеспечения необходимого количества кальция в грудном молоке является временная деминерализация скелета матери. Дополнительное значение имеет уменьшение экскреции кальция почками. Адаптационные процессы, обеспечивающие стабильное содержание кальция в молоке, регулируются особым гормональным статусом женщины во время лактации. Ведущим регулятором данных процессов является ассоциированный с паратиреоидным гормоном пептид (PTHrP), способствующий высвобождению кальция из костной ткани в циркуляторное русло наряду с усилением реабсорбции кальция почками. Кальцитонин и окситоцин защищают костную ткань в период лактации, предотвращая ее избыточную деминерализацию.

Лактация и минеральная плотность костной ткани

Процессы обмена в костной ткани во время лактации весьма интенсивные. Уровни маркеров резорбции костей в послеродовом периоде увеличиваются в 2–3 раза по сравнению с последним триместром беременности. Сывороточные уровни маркеров синтеза костной ткани после родов также повышены, хотя и в меньшей степени. Уровень щелочной фосфатазы снижается сразу же после родов (в основном за счет плацентарной фракции), однако остается на высоком уровне также за счет костной фракции. Следовательно, биохимические показатели, характеризующие процессы метаболизма в костной ткани, свидетельствуют о преобладании процессов ее резорбции [46].

Снижение минеральной плотности костной ткани во время лактации подтверждено и в ряде исследований, в которых данный показатель определялся непосредственно путем денситометрии. В небольших проспективных исследованиях удалось засвидетельствовать снижение минеральной плотности костной ткани после родов у кормящих женщин на 3–10% в промежуток времени со 2 по 6 мес после рождения ребенка [46, 47]. Процессы деминерализации происходят интенсивнее всего в губчатых костях: поясничных позвонках, в определенных зонах бедренной кости, дистальном отделе лучевой кости и намного меньше в трубчатых костях. Снижение минеральной плотности костей во время лактации происходит очень интенсивно ― по 1–3% в месяц, что достаточно много, если сравнить с потерей минеральной плотности в постменопаузе (1–3% за год). Микроархитектоника костей изменяется: трабекулы истончаются, в них появляются перфорации. По мере снижения интенсивности лактации данные изменения быстро регрессируют [49, 50, 51, 52, 53].

Начиная со второго полугодия после рождения ребенка ― с момента введения в рацион малыша немолочной пищи ― деминерализация костной ткани прекращается, несмотря на то что лактация продолжается. Минеральная плотность костей постепенно увеличивается, достигая обычных показателей примерно через 12 месяцев после родов. Восстановление содержания кальция в костях происходит независимо от того, продолжает мать кормить грудью или нет, при этом в случае продолжения лактации реминерализация происходит несколько медленнее [51]. Степень минерализации возрастает на 0,5–2% в месяц, что значительно превышает темпы, характерные для лечения остеопороза [54, 55]. Восстановление минеральной плотности костей происходит неравномерно; быстрее всего реминерализируются трубчатые кости, тогда как плотность губчатых костей, в частности поясничных позвонков, остается низкой дольше всего [55].

О механизмах, способствующих активной реминерализации костей и включающихся с момента уменьшения объема лактации, частично уже упоминалось ранее. Прежде всего, при уменьшении объема лактации снижается экскреция кальция с молоком (при максимальном объеме лактации (1 литр/сутки) из организма матери выводится около 200 мг кальция) [56].

В то же время, усиливается абсорбция кальция из пищеварительного канала матери [18]. Повышенная реабсорбция кальция почками сохраняется на протяжении всего периода введения прикорма и еще на протяжении определенного времени после полного прекращения лактации [1, 2].

Экспериментальные исследования засвидетельствовали, что возможным механизмом интенсивного восстановления плотности костной ткани является быстрый апоптоз остеокластов сразу же после прекращения лактации и значительное увеличение числа остеобластов, образовавшихся из клеток-предшественников, которые быстро размножаются [50, 56].

В редких случаях во время лактации встречается более выраженная, чем в норме, деминерализация скелета. Считается, что она вызвана повышенным уровнем PTHrP, обусловленным гиперсекрецией данного пептида в молочных железах при их гиперплазии, хотя данные изменения полностью регрессируют после завершения лактации [57]. Другой причиной ассоциированной с лактацией остеопении может быть, как и в случае остеопении при беременности, низкая минеральная плотность костей еще до зачатия [7–11].

Следовательно, умеренная деминерализация костной ткани во время лактации не является болезнью, а всего лишь надежным механизмом обеспечения достаточного содержания кальция в грудном молоке. Данный процесс полностью обратим, не представляет опасности для организма матери и полностью компенсируется примерно до года после рождения ребенка, даже если мать и продолжает кормить грудью.

Минеральная плотность костной ткани в первые 6 месяцев лактации снижается на 1–3% в месяц, достигая 3–10% за полгода. Интенсивнее всего происходит деминерализация губчатых костей, в частности поясничных позвонков, тогда как в длинных костях скелета она выражена намного меньше. Реминерализация костной ткани начинается с момента введения прикорма, она обусловлена уменьшением объема лактации. Минеральная плотность костной ткани во втором полугодии после родов повышается на 0,5–2% в месяц и достигает обычных показателей примерно через 12 месяцев после рождения ребенка, независимо от того, продолжает мать кормить грудью или нет. К механизмам, обеспечивающим реминерализацию костей матери, относятся уменьшение выведения кальция с молоком, повышение абсорбции кальция в пищеварительном канале, длительная повышенная реабсорбция данного элемента почками и характерные структурные и функциональные изменения остеоцитов.

Деминерализация костной ткани во время лактации и содержание кальция в пищевом рационе

Тот факт, что существенное выведение кальция с грудным молоком вызывает умеренную деминерализацию скелета матери, вызывает закономерный вопрос: можно ли уменьшить потерю минеральной плотности костной ткани путем увеличения содержания кальция в диете или дополнительного принятия препаратов кальция? Могут ли повлиять такие мероприятия на содержание кальция в грудном молоке?

Многочисленные исследования свидетельствуют, что обогащение кальцием пищевого рациона не предотвращает процессы деминерализации костной ткани во время лактации и не изменяет уровень кальция в грудном молоке. Из таких трудов прежде всего необходимо вспомнить небольшое классическое исследование Donelson et al. (1931), в котором женщинам в период лактации предлагалось добавлять в пищу витамин Д и кальций (жир из печени трески и дрожжи), в результате отрицательный кальциевый баланс все равно имел место [15].

В другом исследовании, проведенном намного позже, изучалась динамика минеральной плотности костей во время лактации у матерей, пищевой рацион которых обогащался молоком, меченым изотопами. При увеличении содержания кальция в потребляемой пище женщин с низким фоновым уровнем данного элемента в диете увеличивались только абсорбция кальция в пищеварительном тракте и его экскреция, тогда как на динамику обменных процессов в костной ткани такие мероприятия не влияли [58]. Подобно этому, в рандомизированном клиническом исследовании, в котором изучался эффект добавления в пищу кальция, доза которого превышала рекомендуемую, кормящие женщины все равно теряли 6,3% минеральной плотности поясничных позвонков и 8% лучевой и локтевой костей [59]. Следовательно, феномен уменьшения минеральной плотности костей не зависит от содержания кальция в пищевом рационе, а характеризуется прямой связью только с объемом продукции молока [49].

Процессы деминерализации костей у кормящих матерей не изменяются и в тех случаях, когда содержание кальция в диете ниже рекомендованного. В частности, данный факт подтвердился в серии исследований Prentice et al., в которые включались женщины из бедных поселений Гамбии, где рацион включает небольшое количество овощей, а содержание кальция соответствует примерно половине рекомендуемой нормы и составляет 400 мг/день. При этом для детей в возрасте 9 месяцев грудное молоко составляло более половины дневного рациона, а в возрасте 15–18 месяцев ― 40% [60]. Как оказалось, дополнительное потребление кальция такими женщинами сопровождалось выраженным увеличением его экскреции с мочой, при этом динамика изменений минеральной плотности костей не изменялась [61]. Не влиял на минеральную плотность костей также дополнительный прием витамина Д. Во всех случаях объем лактации на протяжении ее периода не изменялся, а экскреция кальция с молоком оставалась стабильной. Уменьшение минеральной плотности костной ткани полностью регрессировало по мере уменьшения интенсивности лактации, а после отлучения ребенка от груди минеральная плотность костей в некоторых местах была даже выше, чем после родов [20, 60–65]. Обеспечение потребностей в кальции во время лактации за счет только адаптационных механизмов у женщин с пограничным содержанием кальция в диете наблюдали и другие авторы [66].

Интересно, что у женщин, родивших и кормивших грудью в подростковом возрасте, динамика минеральной плотности костной ткани несколько иная. Беременность и лактация не оказывают отрицательного влияния на костную ткань у очень молодых женщин, и даже имеются данные о том, что минеральная плотность костей у юных матерей, кормивших грудью, практически не изменяется [67]. В то же время, юные матери реагируют на дефицит кальция в пищевом рационе несколько иначе: при его дефиците деминерализация костей происходила интенсивнее, чем у взрослых женщин. Авторы объясняют это тем, что у очень молодых матерей плотность костной ткани еще не достигла пика, и поэтому они чувствительны к содержанию кальция и других микроэлементов в пище [68, 69, 70].

Следует отметить, что, в отличие от других микроэлементов, в частности магния и железа, дефицит кальция в пище наблюдается редко [71, 72]. Увеличение его содержания в пищевом рационе во время беременности и лактации хотя и является полезным по некоторым соображениям, в частности для профилактики преэклампсии [71], не является необходимым с точки зрения профилактики утраты плотности костей, помимо тех случаев, когда в связи с культурными особенностями питания или социальными причинами его потребление является крайне низким [72–74].

Следовательно, беременность и лактация являются периодами, когда потребность организма в кальции увеличивается, однако данные потребности обеспечиваются адаптационными процессами, не зависящими от потребления кальция матерью. Вымывание кальция из костной ткани матери во время лактации не предотвращает увеличение его содержания в диете. Уменьшение потребления кальция ниже оптимального во время лактации не приводит к нарушению состава молока и лактации в целом, а также к дополнительному снижению минеральной плотности костей.

Обогащение пищевого рациона кормящей женщины кальцием не предотвращает деминерализацию костной ткани. Низкое содержание кальция в диете во время лактации не приводит к избыточной деминерализации костей. Динамика минеральной плотности костей матери зависит исключительно от интенсивности лактации. Обогащение кальцием пищевого рациона матери не влияет на содержание кальция в грудном молоке. Увеличение содержания кальция в пище во время беременности и лактации может быть полезным для очень молодых женщин, у которых масса костной ткани еще не достигла своей максимальной величины.

Возможные протекторные механизмы лактации

Разнообразные функции костной ткани, среди которых ощутимую роль играют депонирование минералов (в первую очередь кальция) и адаптация организма к факторам окружающей среды, требуют от костной ткани динамики — постоянной резорбции и восстановления, что описано как «ремоделирование».

В костях здорового взрослого человека устанавливается динамическое равновесие между созданием новой костной ткани остеобластами и ее резорбцией остеокластами. Последние, как правило, накапливаются и разушают костную ткань в определенных местах с образованием тоннелей диаметром от 0,2 до 1 мм. Затем образовавшиеся полости заполняются синтезированной остеобластами новой костной тканью в форме концентрических колец. Длительность такого цикла составляет около трех недель. Таким образом, в скелете взрослого человека ежегодно заменяется около 10% костной ткани.

Цель такого постоянного ремоделирования заключается в приспособлении формы и толщины кости к требованиям физической активности и мышечной нагрузки, а также замене старой костной ткани, которая слабее новой [75].

Очевидно, высокая интенсивность ремоделирования костей в период беременности и лактации повышает прочность и помогает адаптироваться к требованиям, возникающим на протяжении жизни, и именно это снижает риск переломов на фоне остеопороза в старшем возрасте. Минеральная плотность костной ткани матери во время лактации действительно значительно уменьшается, однако данные изменения носят временный характер. Во время реминерализации, начинающейся со второго полугодия после рождения ребенка, кальций снова интенсивно накапливается в костях, приобретающих намного более крепкую и приспособленную к новым потребностям структуру. Образно говоря, кальций во время лактации не «вымывается» из костной ткани матери, а всего лишь «одалживается» на короткий срок, причем такого рода ссуда вскоре возвращается с очень выгодными процентами.

Возможным протекторным механизмом лактации относительно остеопоротических переломов в менопаузе является длительное персистирование усиленного процесса ремоделирования костей, в результате чего старая костная ткань заменяется новой, которая более крепкая и лучше приспособлена к жизненным требованиям.

Зависимость «лактация ― риск переломов на фоне остеопороза в постменопаузе»

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что беременность и лактация не повышают риск остеопоротических переломов костей в пожилом возрасте, а наоборот, оказывают защитное влияние в данном отношении или по меньшей мере не оказывают его вообще [13, 51, 76–84]. Отсутствие родов в анамнезе даже считается одним из факторов риска таких переломов [85].

Несмотря на то, что потребности ребенка на протяжении беременности и в значительной степени в период лактации полностью удовлетворяются за счет организма матери, многочисленные исследования свидетельствуют, что описанные явления оказывают выраженный протекторный эффект относительно остеопоротических переломов костей в пожилом возрасте. Известно, что минеральная плотность костной ткани у женщин, родивших хотя бы одного ребенка, через много лет после родов является большей сравнительно с нерожавшими женщинами [86].

Защитное влияние беременности относительно остеопоротических переломов костей в постменопаузе было доказано во многих исследованиях. В частности, в крупномасштабном проспективном исследовании Leisure World Cohort Study (Калифорния) прослеживалось статистически значимое снижение относительного риска перелома бедра у рожавших женщин на 17% (соотношение рисков 0,83, 95% ДИ 0,72–0,95) по сравнению с нерожавшими [79]. Подобно этому, в шведском популяционном исследовании с участием женщин в возрасте от 50 до 81 года (1328 случаев перелома бедра и 3 312 «контролей») удалось засвидетельствовать, что скорригированный по копеременным (в том числе по индексу массы тела) относительный риск перелома бедра снижался на 5% на каждого рожденного ребенка. Также более продолжительная лактация в данном исследовании сопровождалась снижением риска переломов бедра, однако после коррекции по копеременным данная взаимосвязь ослабевала [87]. Благоприятное влияние родов на риск перелома бедра в постменопаузе подтвердился также в датском проспективном исследовании когорты близнецов старшего возраста, однако зависимости между количеством родов и данным риском не прослеживалось [88].

Подобные данные были получены и в норвежском когортном исследовании, в котором изучалась взаисвязь между фатальным исходом перелома бедра в пожилом возрасте и репродуктивными факторами. В нем также удалось выявить протекторный эффект продолжительного репродуктивного периода: у женщин, у которых данный показатель достигал 38 лет и более, риск перелома был вдвое меньше, чем у лиц, репродуктивный период которых не превышал 30 лет [76]. Возможно, что беременность и лактация, которые, как известно, переносят срок наступления менопаузы, снижают риск остеопоротических переломов еще и посредством влияния на данный фактор.

Протекторный эффект лактации (или по меньшей мере отсутствие ее влияния) относительно переломов на фоне остеопороза в постменопаузе подтвержден во многих исследованиях, проводившихся в различных регионах мира [89–93]. В частности, минеральная плотность костной ткани у пожилых женщин в Миннесоте, кормивших грудью более 8 месяцев, была выше, чем у женщин, не начинавших лактацию [89]. Аналогично другие авторы выявили, что у кормивших женщин в перименопаузе (средняя суммарная продолжительность лактации 9 мес.) плотность костной ткани была выше, чем у не начинавших лактацию. Интересно, что больше всего повышалась минеральная плотность поясничных позвонков, что в меньшей степени наблюдалось в других отделах скелета. Следовательно, максимальную прочность в постменопаузе приобретали именно те кости, которые во время лактации подвергались наибольшей деминерализации [90]. В канадском исследовании типа случай-контроль Kreiger et al. (1982) также засвидетельствовали протекторный эффект лактации, а именно, у женщин с переломами бедренной кости продолжительность лактации в пересчете на одного ребенка была меньше [91].

С точки зрения подтверждения протекторного эффекта лактации относительно переломов костей в пожилом возрасте интересным является небольшое австралийское исследование (174 женщины с переломом бедра и 137 контрольных случаев, возраст женщин составлял более 65 лет). Относительный риск перелома бедра у женщин, кормивших грудью, в отличие от рожавших, но не начинавших лактацию, был вдвое ниже (соотношение шансов 0,47, 95% ДИ 0,22–0,99). Авторы обнаружили также обратную дозозависимую взаимосвязь между продолжительностью лактации и риском перелома бедра, данные были статистически значимыми [60]. Обратная дозозависимая взаимосвязь между продолжительностью лактации и риском переломов на фоне остеопороза в пожилом возрасте наиболее выразительно прослеживалась в исследованиях в странах с традиционно продолжительной лактацией. В частности, в китайском исследовании Huo et al. (2003) было засвидетельствовано, что риск перелома бедра у женщин, у которых продолжительность лактации в пересчете на одного ребенка превышала год, уменьшался втрое. Авторы также обнаружили дозозависимую взаимосвязь: для рожавших женщин данный риск снижался на 13% на каждые 6 дополнительных месяцев кормления грудью [92].

Как известно, в большинстве стран Азии и Африки соотношение между распространенностью переломов бедра между женщинами и мужчинами приближается к 1, тогда как в западных странах оно составляет 2:1 [94]. Распространенность переломов бедра в указанных регионах ниже в основном по причине меньшей распространенности в популяции женщин. Дискуссии о влиянии различных факторов на данную зависимость в настоящее время продолжаются. Считается, что одним из наиболее весомых факторов, обусловливающих указанную закономерность в распространенности остеопоротических переломов, является репродуктивный анамнез женщин. В частности, в исследовании Valizadeh et al., проведенном в одной из провинций Ирана, где наблюдалась практически одинаковая частота переломов бедра среди мужчин и женщин старше 50 лет, авторы предполагают, что одним из возможных защитных механизмов относительно таких переломов у женщин может быть длительное грудное вскармливание, традиционное для данной страны.

Зависит ли протекторный эффект беременности и лактации относительно остеопоротических переломов в постменопаузе от того, сколько времени прошло от последних в жизни женщины родов и последнего эпизода лактации? Несмотря на то, что исследований, в которых изучался данный вопрос, немного, ответ будет скорее всего утвердительным. В частности, в упомянутом уже норвежском когортном исследовании было засвидетельствовано, что защитный эффект беременности проявлялся сильнее, если первые (а следовательно, и все последующие) роды происходили в более позднем возрасте [76]. Более мощный протекторный эффект поздних последних родов наблюдался также в датском исследовании близнецов [88]. Следовательно, вполне возможно, что риск остеопороза и обусловленных им переломов будет минимальным у тех женщин, у которых последние роды и последний эпизод лактации приходятся на верхнюю границу репродуктивного возраста. Окончательный ответ на данный вопрос предполагается получить в последующих исследованиях.

В многочисленных исследованиях, проводившихся в различных регионых, удалось засвидетельствовать протекторный эффект беременности и лактации относительно остеопоротических переломов в постменопаузе, или по меньшей мере их нейтральность. Такой протекторный эффект проявляется по принципу доза-эффект: чем больше детей родила женщина и чем дольше она кормила грудью, тем выше у нее минеральная плотность костной ткани в постменопаузе. Возможно, что такой протекторный эффект уменьшается со временем, следовательно, он максимален у тех женщин, у которых последние роды и последний эпизод лактации приходятся на верхнюю границу репродуктивного возраста.

МЕНОПАУЗА

Данные о влиянии родов и лактации на возраст наступления менопаузы противоречивы, что обусловлено объективными трудностями проведения таких исследований: ретроспективным характером данных, противоречивостью классификации менопаузального статуса, проведением исследований на специфических выборках (в частности, это касается госпитальных исследований), малом размере групп испытуемых с многочисленными родами и продолжительной лактацией и тому подобное [96–98].

Тем не менее, доступны результаты исследований, проводившихся в различных регионах мира, подтверждающих, что беременность и лактация ассоциируются с более поздним возрастом наступления менопаузы, независимо от других факторов [97–102], причем наиболее показательные данные были получены в странах, где большое количество родов в анамнезе и длительная лактация являются обычным явлением. В частности, в недавнем большом китайском исследовании Shanghai Women's Health Study было засвидетельствовано, что длительное кормление грудью и большее количество родов в анамнезе ассоциировались с более поздним возрастом наступления менопаузы; результаты были статистически значимы. Интересно, что среди других репродуктивных факторов на длительность репродуктивного периода влияли молодой возраст на момент первых родов и старший возраст на время последних родов.

О том, что менее продолжительная лактация ассоциируется с более ранним наступлением менопаузы, сообщают и другие авторы, в частности польские [104].

Возможно, отдаление менопаузы под воздействием беременности и лактации происходит за счет «экономии» фолликулов в яичниках. Во время каждого типичного менструального цикла из яичника освобождается по меньшей мере 5 фолликулов, из которых один разрывается, а другие превращаются в атретические тела. Беременность и лактация, обусловливающие длительное ановуляторное состояние, дают возможность «сэкономить» запас фолликулов. Хоть запас фолликулов в эти периоды жизни женщины не остается стабильным, а медленно исчерпывается, это происходит намного медленнее, чем при обычной циклической функции яичников. Следовательно, чем больше детей родит женщина и чем дольше будет кормить их грудью, тем с большим запасом фолликулов она приблизится к верхней границе репродуктивного возраста и тем выше шансы отдалить менопаузу [105].

Беременность и лактация характеризуются обратной взаимосвязью с возрастом наступления менопаузы, которая не зависит от других факторов. Чем больше родов в анамнезе и чем дольше суммарная продолжительность лактации, тем позже наступает менопауза. Возможным механизмом такого эффекта является «экономия» фолликулов в яичниках за счет длительного ановуляторного периода, обусловленного беременностью и кормлением грудью.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит (РА) — болезнь, которая более чем вдвое чаще встречается у женщин [106]. Типичными для ее начала являются те периоды жизни женщины, когда происходят перепады уровней половых гормонов, в частности, в первые несколько месяцев после родов и перименопауза. Помимо генетических, на развитие РА влияют факторы среды и образа жизни, а его зависимость от гормонального статуса женщины также требует определения роли репродуктивной функции среди факторов риска данного заболевания.

За последние годы появляются весомые доказательства того, что лактация является чуть ли не единственным из репродуктивных событий, создающим протекторный эффект относительно РА, начинающегося в перименопаузе.

В 1995 году появилось первое сообщение, в котором была засвидетельствована такая зависимость. В проспективном популяционном исследовании, проведенном в Норвегии, Brun et al. выявили, что между суммарной продолжительностью лактации и риском РА в постменопаузе наблюдается обратная взаимосвязь. Несмотря на то, что оценка наличия РА в данном исследовании была достаточно приблизительной (конечной точкой являлось наличие диагноза РА в свидетельстве о смерти), авторы даже выявили принцип дозозависимости между лактацией и риском данного заболеваниям [107].

Позже выраженный протекторный эффект лактации относительно РА в постменопаузе подтвердился в более адекватно спланированных широкомасштабных проспективных исследованиях. Результаты Nurse’s Health Study засвидетельствовали, что независимо от количества родов суммарная продолжительность лактации 13–23 месяца уменьшала риск РА на 20% по сравнению с женщинами, не начинавшими лактацию, а у женщин с продолжительностью лактации 24 месяца и больше данный риск снижался вдвое. Протекторный эффект лактации являлся продолжительным, поскольку средний промежуток времени после последних родов до начала заболевания составлял 25 лет [108].

Аналогично недавно опубликованные данные проспективного популяционного исследования Pikwer et al. (2009) свидетельствуют, что лактация является мощным защитным фактором относительно РА у женщин из социально и профессионально неоднородных групп городского населения. По сравнению с женщинами, никогда не кормившими грудью, относительный риск РА у матерей с суммарной длительностью лактации 13 месяцев и более снижался вдвое (соотношение шансов 0,46, 95% ДИ 0,24–0,91), тогда как в группе с суммарной длительностью лактации менее 12 месяцев снижение данного риска составляло 26% (соотношение шансов 0,74, 95% ДИ 0,45–1,20). Защитный эффект длительной лактации оставался статистически значимым также после учета других факторов риска данного заболевания (курения, образованности и тому подобное) [109].

Еще в одном небольшом проспективном исследовании, проведенном в США, было выявлено, что чем больше детей женщина кормила грудью, тем ниже у нее был риск, описанный протекторный эффект лактации сохранялся также после коррекции по курению и возрасту [110].

О том, что защитный эффект лактации относительно РА является дозозависимым, сообщают и другие авторы [111].

Следует отметить, что риск РА у молодых женщин после родов возрастает, а лактация в данном случае не обеспечивает защитного эффекта. Наоборот, гормональные изменения, наблюдающиеся во время лактации, создают благоприятный фон для обострения РА. Как известно, повышение уровня окситоцина снижает концентрацию кортизола [112], а повышение уровня пролактина сопровождается иммуностимулирующим эффектом [113, 114]. Следовательно, лактация оказывает различные непосредственное и отдаленное влияние на иммунную систему в целом и на склонность к данному заболеванию.

Возможным объяснением протекторного эффекта лактации относительно РА в постменопаузе является обусловленная ею долговременная иммуномодуляция, в частности, развитие прогестероновых рецепторов лимфоцитов, нарушения регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники и влияние на уровни кортикостероидов. Как известно, уровень кортизола в постменопаузе выше у кормивших женщин, особенно при условии, что суммарная продолжительность лактации превышает 12 месяцев [115].

Хоть эффект лактации сложно отделить от влияния беременности, данные упомянутых исследований засвидетельствовали, что протекторный эффект относительно РА имеет именно лактация, а не беременность, поскольку значимой взаимосвязи между количеством беременностей и риском РА у них не прослеживалось. Не наблюдалось также влияния на риск РА других репродуктивных факторов, в частности, экзогенного поступления половых гормонов (прием оральных контрацептивов или ЗГТ).

Следовательно, риск ревматоидного артрита в постменопаузе значительно ниже у женщин с долгосрочной лактацией. Данная взаимосвязь является дозозависимой и не зависит от других известных факторов риска данного заболевания.

Лактация оказывает выраженный протекторный эффект относительно ревматоидного артрита у женщин старшего возрста. Данный эффект самостоятелен и не зависит от других известных факторов риска данного заболевания. Протекторный эффект лактации является дозозависимым, следовательно, риск РА в менопаузе снижается по мере удлинения суммарной продолжительности грудного вскармливания. Возможным протекторным механизмом лактации относительно РА в постменопаузе является ее долгосрочный иммуномодулирующий эффект.

На сегодняшний день имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что лактация является протекторным фактором относительно многих заболеваний, представляющих серьезную угрозу здоровью и жизни женщины. Данные эффекты сохраняются десятилетиями и ощутимы даже в постменопаузе. Благоприятное влияние лактации в основном зависит от ее суммарной длительности на протяжении жизни. Следовательно, чем дольше кормит женщина грудью, тем больше она улучшает свое здоровье вплоть до глубокой старости.

К сожалению, матери, кормящие грудью на протяжении длительного времени, особенно на протяжении второго и третьего года после рождения ребенка, часто подвергаются непониманию и неодобрительной оценке окружения, даже медицинских работников. Следует подчеркнуть, что весомые доказательства отрицательного влияния длительной лактации (на протяжении второго года после рождения ребенка и дольше) на здоровье матери отсутствуют. Надеемся, что предложенный обзор заполнит информационный пробел в данной сфере и поможет убедиться, что с врачебной точки зрения продолжительная лактация заслуживает максимальной поддержки.

Заболевания, риск которых снижается при увеличении суммарной длительности лактации на протяжении жизни

Заболевание	Особенности протекторного эффекта лактации
Инфаркт миокарда	Пороговый эффект лактации суммарной длительностью более 23 месяцев; снижение риска инфаркта составляет 23%, защитный эффект сохраняется на протяжении 30 лет после последних родов.
Сахарный диабет 2 типа	Каждый год суммарной продолжительности лактации уменьшает риск заболевания на 15%, защитный эффект сохраняется на протяжении 15 лет после последних родов.
Рак молочной железы	Обратная линейная зависимость между суммарной продолжительностью лактации (независимо от длительности лактации после каждой беременности) и риском заболевания, сохраняющаяся на протяжении всей жизни. Описанный эффект является дозозависимым. Снижение риска заболевания на 1–2% на каждые 5 месяцев суммарной продолжительности лактации.
Рак яичников	Обратная линейная взаимосвязь между суммарной продолжительностью лактации и риском рака яичников, сохраняющаяся на протяжении всей жизни. Снижение риска заболевания на 2% на каждый дополнительный месяц лактации.
Склерокистоз яичников	Возможно снижение риска прогрессирования заболевания по мере удлинения периода лактации.
Кистомы яичников	Снижение риска заболевания по мере увеличения суммарной продолжительности лактации.
Рак эндометрия	Обратная линейная взаимосвязь между суммарной продолжительностью лактации и риском рака эндометрия. Протекторный эффект сохраняется на протяжении 20 лет после последних родов.
Переломы костей на фоне остеопороза в менопаузе	Обратная взаимосвязь между суммарной длительностью лактации и риском переломов. Описанный эффект является дозозависимым. Возможно, защитный эффект уменьшается по мере увеличения промежутка времени с момента последних родов.
Ревматоидный артрит с началом заболевания в старшем возрасте	Обратная взаимосвязь между суммарной продолжительностью лактации и риском заболевания. Описанный эффект является дозозависимым и сохраняется продолжительное время.
Менопауза	Отдаление менопаузы по мере увеличения суммарной продолжительности лактации.

Литература

1. Kovacs C.S. and Kronenberg H.M. Maternal-Fetal Calcium and Bone Metabolism During Pregnancy, Puerperium, and Lactation Endocr. Rev., December 1, 1997; 18(6): 832-872.

2. Kovacs C S.. Calcium and Bone Metabolism in Pregnancy and Lactation. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002, Vol. 86, No. 6 2344-2348.

3. Kovacs C. S. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal, and neonatal outcomes from human and animal studies. Am. J. Clinical Nutrition, August 1, 2008; 88(2): 520S-528S.

4. Naylor K.E., Iqbal P., Fledelius C. et al. The effect of pregnancy on bone density and bone turnover. 2000, J. Bone Miner Res., 15:129-137.

5. Kovacs C.S., Lanske B., Hunzelman J.L., et al. Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) regulates fetal-placental calcium transport through a receptor distinct from the PTH/PTHrP receptor. 1996 Proc Natl Acad Sci USA. 93:15233-15238.

6. Cornish J., Callon K.E., Nicholson G.C., Reid I.R. Parathyroid hormone-related protein-(107–139) inhibits bone resorption in vivo. Endocrinology. 1997; 138:1299-1304.

7. Dunne F, Walters B., Marshall T., Heath D.A. Pregnancy associated osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf).1993; 39(4):487-490.

8. O'Sullivan S.M., Grey A.B., Singh R., Reid I.R. Bisphosphonates in pregnancy and lactation-associated osteoporosis. Osteoporos Int. 2006;17(7):1008-1012.

9. Thomas E., Cox C., Murphy D., Beddard K. Hip fracture during labour due to transient osteoporosis of the hip in pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2000; 20:197-198.

10. Steib-Furno S., Luc M., Pham T., Armingeat T., et al. Pregnancy-related hip diseases: incidence and diagnoses. Joint Bone Spine. 2007 Jul;74(4):373-378.

Ensom M.H., Liu P.Y., Stephenson M.D. Effect of pregnancy on bone mineral density in healthy women. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 99-111.

11. Phillips A.J., Ostlere S.J., Smith R. Pregnancy-associated osteoporosis: does the skeleton recover? Osteoporos Int. 2000; 11: 449-454.

12. Macy I., Kelly H., Sloan R. The Composition of Milks; 1953 Publication No. 254. National Research Council, Washington, D.C., p. 63.

13. Sowers M. Pregnancy and lactation as risk factors for subsequent bone loss and osteoporosis. 1996, J Bone Miner Res 11:1052–1060.

14. Albright F., Reifenstein E.C. Parathyroid Glands and Metabolic Bone Disease. 1948 Williams & Wilkins, Baltimore.

15. Donelson E., Nims B., Hunscher H.A., Macy I.G. Metabolism of women during the reproductive cycle. IV. Calcium and phosphorus utilization in late lactation and during subsequent reproductive rest. J. Biol. Chem. 1931; 91: 675-686.

16. Hunscher H.A. Metabolism of women during the reproductive cycle. II. Calcium and phosphorus utilization in two successive lactation periods. J. Biol. Chem. 1930 86:37-57.

17. Kamonshanok Kraidith, Walailuk Jantarajit, Jarinthorn Teerapornpuntakit, et al. Direct stimulation of the transcellular and paracellular calcium transport in the rat cecum by prolactin. Pflügers Archiv — European Journal of Physiology 2009.

18. Kalkwarf H.J., Specker B.L, Heubi J.E., et al. Intestinal calcium absorption of women during lactation and after weaning. Am J Clin Nutr. 1996; 63:526-531.

19. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H., Krause G.F. Changes in bone mineral density and markers of bone remodeling during lactation and postweaning in women consuming high amounts of calcium. J. Bone Miner. Res., 1995, 10:1312-1320.

20. Prentice A., Jarjou L.M., Cole T.J., et al. Calcium requirements of lactating Gambian mothers: effects of a calcium supplement on breast-milk calcium concentration, maternal bone mineral content, and urinary calcium excretion. Am J Clin Nutr., 1995, 62: 58-67.

21. Dobnig H, Kainer F, Stepan V, et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide levels after human gestation: relationship to changes in bone and mineral metabolism. J Clin Endocrinol Metab., 1995, 80: 3699-3707.

22. Kovacs C.S., Chik C.L. Hyperprolactinemia caused by lactation and pituitary adenomas is associated with altered serum calcium, phosphate, parathyroid hormone (PTH), and PTH-related peptide levels. J. Clin Endocrinol Metab., 1995, 80:3036-3042.

23. Greer F.R., Lane J., Ho M. Elevated serum parathyroid hormone, calcitonin, and 1,25-dihydroxyvitamin D in lactating women nursing twins. Am J Clin Nutr., 1984, 40:562-568.

24. Lepre F., Grill V., Ho P.W., Martin T.J. Hypercalcemia in pregnancy and lactation associated with parathyroid hormone-related protein [letter]. N Engl J Med., 1993, 328: 666-667.

25. Lippuner K., Zehnder H.J., Casez J.P., et al. PTH-related protein is released into the mother’s bloodstream during location: evidence for beneficial effects on maternal calcium-phosphate metabolism. J Bone Miner Res., 1996, 11:1394-1399.

26. Ritchie L.D., Fung E.B., Halloran B.P. et al. 1998 A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr. 67:693-701.

27. Seely E.W., Brown E.M., DeMaggio D.M., et al. A prospective study of calciotropic hormones in pregnancy and post partum: reciprocal changes in serum intact parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D. Am J. Obstet. Gynecol. 1997; 176:214-217.

28. Wilson S.G., Retallack R.W., Kent J.C., et al. Serum free 1,25-dihydroxyvitamin D and the free 1,25-dihydroxyvitamin D index during a longitudinal study of human pregnancy and lactation. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 613-622.

29. McNeilly A.S., Tay C.C., Glasier A. Physiological mechanisms underlying lactational amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 1994 Feb 18; 709: 145-55.

30. Roux C., Pelissier C., Listrat V. et al. Bone loss during gonadotropin releasing hormone agonist treatment and use of nasal calcitonin. Osteoporos Int. 1995; 5:185-190.

31. Mukherjee T., Barad D., Turk R., Freeman R. A randomized, placebo-controlled study on the effect of cyclic intermittent etidronate therapy on the bone mineral density changes associated with six months of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Am. J.Obstet. Gynecol. 1996; 175:105-109.

32. Newhall-Perry K., Holloway L., Osburn L. et al. Effects of a gonadotropin-releasing hormone agonist on the calcium-parathyroid axis and bone turnover in women with endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173:824-829.

33. Rico H., Arnanz F., Revilla M. et al. Total and regional bone mineral content in women treated with GnRH agonists. Calcif Tissue Int. 1993; 52:354-357.

34. Uemura T, Mohri J, Osada H, et al. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on the bone mineral density of patients with endometriosis. Fertil. Steril. 1994: 62:246-250.

35. Grill V., Hillary J., Ho P.M., et al. Parathyroid hormone-related protein: a possible endocrine function in lactation. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37:405-410.

36. Dobnig H., Kainer F., Stepan V., et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide levels after human gestation: relationship to changes in bone and mineral metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995 80:3699-3707.

37. Sowers M.F., Hollis B.W., Shapiro B. et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide associated with lactation and bone density loss. J Am Med Assoc. 1996; 276: 549-554.

38. VanHouten J.N., Wysolmerski J.J. Low Estrogen and High Parathyroid Hormone-Related Peptide Levels Contribute to Accelerated Bone Resorption and Bone Loss in Lactating Mice. Endocrinology, December 1, 2003; 144(12): 5521-5529.

39. Khosla S., van Heerden J.A., Gharib H., et al. Parathyroid hormone-related protein and hypercalcemia secondary to massive mammary hyperplasia (letter). N Engl J Med 1990; 322: 1157.

40. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H., Krause G.F. Changes in bone mineral density and markers of bone remodeling during lactation and postweaning in women consuming high amounts of calcium. J Bone Miner Res. 1995; 10:1312-1320.

41. Woodrow J.P., Sharpe C. J., Fudge N. J., et al. Calcitonin plays a critical role in regulating skeletal mineral metabolism during lactation. Endocrinology 2006; 147:4010-4021.

42. Dahlman T., Sjoberg H.E., Bucht E. Calcium homeostasis in normal pregnancy and puerperium. A longitudinal study. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73:393-398.

43. Stevenson J.C., Hillyard C.J., MacIntyre I., et al. A physiological role for calcitonin: protection of the maternal skeleton. Lancet 1979 No 2: 769-770.

44. Bucht E., Telenius-Berg M., Lundell G., Sjoberg H.E. Immunoextracted calcitonin in milk and plasma from totally thyroidectomized women. Evidence of monomeric calcitonin in plasma during pregnancy and lactation. Acta Endocrinol (Copenh) 1986; 113:529-535.

45. Tamma R., Colaianni G., Zhu L.-l., et al. Оxytocin is an anabolic bone hormone PNAS, 2009; 106(17): 7149-7154.

46. Chan S.M., Nelson E.A., Leung S.S., Cheng J.C. Bone mineral density and calcium metabolism of Hong Kong Chinese postpartum women--a 1-y longitudinal study. Eur J Clin Nutr. 2005 Jul;59(7):868-76.

47. Hayslip C.C., Klein T.A., Wray H.L., Duncan W.E. The effects of lactation on bone mineral content in healthy postpartum women. Obstet Gynecol 1989; 73(4):588-92.

48. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M: Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int 2001; 12:828-834.

49. Laskey M.A., Prentice A., Jarjou L.M., Beavan S. Lactational changes in bone mineral of the lumbar spine are influenced by breast-milk output but not calcium intake, breast-milk calcium concentration, or vitamin-D receptor genotype. J Bone Miner Res 1996; 11:1815.

50. Ardeshirpour L., Dann P., Adams D.J. et al. Weaning Triggers a Decrease in Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand Expression, Widespread Osteoclast Apoptosis, and Rapid Recovery of Bone Mass after Lactation in Mice. Endocrinology, 148 (8) 3875-3886.

51. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int, 2001; 12: 828-834.

52. Kalkwarf H.J. et al. Bone mineral loss during lactation and recovery after weaning. Obstet Gynecol. 1995; 86(1): 26-32.

53. Laskey, M.A., Prentice A. Bone mineral changes during and after lactation. Obstet Gynecol 1999; 94(4):608-15.

54. Specker B.L., Tsang R.C., Ho M.L. Changes in calcium homeostasis over the first year postpartum: effect of lactation and weaning. Obstet Gynecol. 1991; 78:56-62.

55. Sowers M.F.; Corton G.; Shapiro B. et al. Changes in Bone Density With Lactation. JAMA. 1993;269(24):3130-3135.

56. Melton L.J., Bryant S.C., Wahner H.W. et al. Influence of breastfeeding and other reproductive factors on bone mass later in life. Osteoporos Int. 1993;3:76-83.

57. Reid I.R., Wattie D.J., Evans M.C., Budayr A.A. Post-pregnancy osteoporosis associated with hypercalcaemia. Clin Endocrinol (Oxf). 1992 37:298-303.

58. Fairweather-Tait S., Prentice A., Heumann K.G. Effect of calcium supplements and stage of lactation on the calcium absorption efficiency of lactating women accustomed to low calcium intakes. Am J Clin Nutr. 1995 Dec;62(6):1188-92.

59. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H., Krause G.F. Changes in bone mineral density and markers of bone remodeling during lactation and postweaning in women consuming high amounts of calcium. J Bone Miner Res. 1995; 10:1312–1320.

60. Prentice A. Calcium intakes and bone densities of lactating women and breast-fed infants in The Gambia. Adv Exp Med Biol. 1994;352:243-55.

61. Fairweather-Tait S., Prentice A., Heumann K.G., et al. Effect of calcium supplements and stage of lactation on the calcium absorption efficiency of lactating women accustomed to low calcium intakes. Am J Clin Nutr. 1995 Dec;62(6):1188-92.

62. Prentice A. Calcium in pregnancy and lactation. Annual Review of Nutrition. 2000; 20: 249-272.

63. Prentice A.M., Roberts S.B., et al. Dietary supplementation of lactating Gambian women. I. Effect on breast-milk volume and quality. Hum Nutr Clin Nutr. 1983 Jan;37(1):53-64.

64. Prentice A. Maternal calcium requirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr 1999; 54 [Suppl]:477S-482S.

65. Prentice A. Maternal calcium metabolism and bone mineral status. Am J Clin Nutr. 2000; 71(5 Suppl): 1312S-6S.

66. Vargas Zapata C. L, Donangelo C. M, Woodhouse L. R, et al. Calcium homeostasis during pregnancy and lactation in Brazilian women with low calcium intakes: a longitudinal study. Am. J. Clinical Nutrition, August 1, 2004; 80(2): 417-422.

67. Ward K.A., Adams J.E., Mughal M.Z. Bone status during adolescence, pregnancy and lactation. Curr Opin Obstet Gynecol., 2005 Aug;17(4):435-9.

68. Chan G.M., Ronald N., Slater P. et al. Decreased bone mineral status in lactating adolescent mothers. J Pediatr 1982; 101: 767-770.

69. Chan G.M., Slater P., Ronald N. et al. Bone mineral status of lactating mothers of different ages. Am J Obstet Gynecol., 1982; 144:438-441.

70. Chan G.M., McMurry M., Westover K. et al. Effects of increased dietary calcium intake upon the calcium and bone mineral status of lactating adolescent and adult women. Am J Clin Nutr., 1987; 46:319-323.

71. Jones G., Riley M.D., Dwyer T. Maternal diet during pregnancy is associated with bone mineral density in children: a longitudinal study. Eur J Clin Nutr 2000; 54:749-75.

72. Pinto E., Barros H., dos Santos Silva I. Dietary intake and nutritional adequacy prior to conception and during pregnancy: a follow-up study in the north of Portugal. Public Health Nutrition, 2009; 12(07):922.

73. Ashok Kumar, Mamta Meena, Salam Gyaneshwori Devi et al. Calcium in midpregnancy. Archives of Gynecology and Obstetrics 279(3):315-319 (2009).

74. FAO/WHO Calcium. In: Human Vitamin and Mineral Requirements. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation. FAO, Rome; 2002; pp 151-171.

75. Metcalfe D. The pathophysiology of osteoporotic hip fracture. Mcgill J Med. 2008 January; 11(1): 51–57.

76. Jacobsen B. K.; Nilssen S; Heuch I.; Kvale G. Reproductive factors and fatal hip fractures. A Norwegian prospective study of 63 000 women. J Epidemiol Community Health 1998;52:645–650.

77. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int., 2001; 12: 828-834.

78. Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S., et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 332: 767-773.

79. Paganini-Hill A., Chao A., Ross R.K. et al. Exercise and other factors in the prevention of hip fracture: the Leisure World Study. Epidemiology, 1991;2:16-25.

80. Cumming R.G., Klineberg R.J.. Breastfeeding and other reproductive factors and the risk of hip fractures in elderly women. Int J Epidemiol 1993; 22: 684-691.

81. Johnell O., Gullberg B., Kanis J.A., et al. Risk factors for hip fracture in European women: the MEDOS study. Mediterranean Osteoporosis Study. J Bone Miner Res., 1995; 10: 1802-1815.

82. Cumming R. G., Nevitt M. C., Cummings S. R. Epidemiology of Hip Fractures Epidemiol Rev, 1997, 19 (2), 244-257.

83. Yuan-Yuan Zhang; Peng-Yuan Liu; Hong-Wen Deng. The Impact of Reproductive and Menstrual History on Bone Mineral Density in Chinese Women. Journal of Clinical Densitometry, 2003, 6 (3): 289-296.

84. Ensom M.H., Liu P.Y., Stephenson M.D. Effect of pregnancy on bone mineral density in healthy women. Obstet Gynecol Surv., 2002; 57:99-111.

85. Hillier T.A., Rizzo J.H., Pedula K.I., et al. Nulliparity and Fracture Risk in Older Women: The Study of Osteoporotic Fractures. Journal of Bone and Mineral Research 2003; 18:5, 893-899.

86. Lekamwasam S., Wijayaratne L., Rodrigo M., Hewage U. Effect of parity on phalangeal bone mineral density in post-menopausal Sri Lankan women: a community based cross-sectional study. Maternal & Child Nutrition, 2009,.5 (2):179-185.

87. Michaëlson K., Baron J.A., Farahmand B.Y., et al. Influence of parity and lactation on hip fracture risk. Am J Epidemiol 2001;153 (12):1166–72.

88. Petersen H. Reproduction Life History and Hip Fractures Annals of Epidemiology, 2002; 12 (4): 257-263.

89. Alderman B., Weiss N., Daling J., et al. Reproductive history and postmenopausal risk of hip and forearm fracture. Am J Epidemiol. 1986;124:262-7.

90. Feldblum P.J., Zhang J., Rich L.E., Lactation history and bone mineral density among perimenopausal women. Epidemiology 1992; 3(6):527-31.

91. Kreiger N, Kelsey JL, Holford TR, O'Connor T. An epidemiological study on hip fracture in postmenopausal women. Am J Epidemiol. 1982;116:141-8.

92. Huo D, Lauderdale DS, Li L. Influence of reproductive factors on hip fracture risk in Chinese women. Osteoporos Int. 2003 Aug;14(8):694-700. Epub 2003 Jul 19.

93. Blaauw R., Albertse E.C., Beneke T>. et al. Risk factors for the development of osteoporosis in a South African population. SAMJ 1994; 84:328-32.

94. Cumming R.G., Nevitt M.C., Cummings S.R.. Epidemiology of Hip Fractures Epidemiol Rev, 19(2), 1997; 244-257.

95. Valizadeh M, Mazloomzadeh S and Azizi R. Epidemiology of hip fractures in Zanjan, Iran. Archives of Osteoporosis; 2008: Vol. 3, N 1-2, 1-5.

96. Dvornyk V.; Long J-R.; Liu P. et al. Predictive factors for age at menopause in Caucasian females. Maturitas. 2006, 54 (1): 19-26.

97. Henderson K.D., Bernstein L., Henderson B. et al. Predictors of the timing of natural menopause in the Multiethnic Cohort Study. Am J Epidemiol. 2008 Jun 1;167(11):1287-94.

98. Luoto R., Kaprio J., Uutela A. Age at natural menopause and socio-economic status in Finland. Am J Epidemiol 1994; 139:64–76.

99. Kaczmarek M. The timing of natural menopause in Poland and associated factors. Maturitas. 2007; 57(2):139-53.

100. Gold E.B., Bromberger J., Crawford S. et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol. 2001; 153(9):865-874.

101. Celentano E., Galasso R., Berrino F. et al. Correlates of age at natural menopause in the cohorts of EPIC-Italy. Tumori. 2003; 89(6):608-614.

102. Whelan E.A., Sandler D.P., McConnaughey D.R., et al. Menstrual and reproductive characteristics and age at natural menopause. Am J Epidemiol (1990) 131:625–632.

103. Dorjgochoo Tsogzolmaa, Kallianpur, Asha, Gao Yu-Tang et al. Dietary and lifestyle predictors of age at natural menopause and reproductive span in the Shanghai Women's Health Study. Menopause. 2008 15(5):924-933.

104. Klimek R., Wójcik R., Kołacz M. Duration of lactation and the age of the menopause/ Ginekol Pol. 2000 Jul;71(7):599-603.

105. http://www.gynaeonline.com.

106. Masi A.T. Incidence of rheumatoid arthritis: do the observed age-sex interaction patterns support a role of androgenic-anabolic steroid deficiency in its pathogenesis? Br J Rheumatol 1994;33:697–699.

107. Brun J.G., Nilssen S., Kvale G. Breast feeding, other reproductive factors and rheumatoid arthritis. A prospective study. Br J Rheumatol 1995;34:542–546.

108. Karlson E.W., Mandl L.A., Hankinson S.E., Grodstein F. Do breast-feeding and other reproductive factors influence future risk of rheumatoid arthritis? Results from the Nurses’ Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:3458–3467.

109. Pikwer M., Bergström U., Nilsson J-Å, et al. Breast feeding, but not use of oral contraceptives, is associated with a reduced risk of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2009; 68: 526-530.

110. Merlino L.A., Cerhan J.R., Criswell L.A., et al. Estrogen and other female reproductive risk factors are not strongly associated with the development of rheumatoid arthritis in elderly women. Semin Arthritis Rheum 2003; 33: 72–82.

111. Nommsen-Rivers L. Evidence of a Dose-Response Relationship Between Duration of Lactation and Future Risk of Rheumatoid Arthritis. J Hum Lact, 2005; 21(2): 213-215.

112. Heinrichs M., Baumgartner T., Kirschbaum C., Ehlert U. Social support and oxytocin interact to suppress cortisol and subjective responses to psychosocial stress. Biol. Psychiatry, 2003; 54:1389–1398.

113. McMurray R.W. Estrogen, prolactin, and autoimmunity: actions and interactions. Int Immunopharmacol 2001;1:995–1008.

114. Zoli A., Lizzio M.M., Ferlisi E.M., et al. ACTH, cortisol and prolactin in active rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2002;21:289–293.

115. Lankarani-Fard A., Kritz-Silverstein D., Barrett-Connor E., Goodman-Gruen D. Cumulative duration of breast-feeding influences cortisol levels in postmenopausal women. J Womens Health Gend Based Med 2001;10:681–687.