ЛАКТАЦІЯ ТА ЇЇ ТРИВАЛІСТЬ:
ВІДДАЛЕНІ ЕФЕКТИ НА ЗДОРОВ’Я ЖІНКИ*

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновська
Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького
Львівський державний обласний перинатальний центр

---

* Закінчення. Початок у попередніх числах журналу.

ОСТЕОПОРОЗ

Мінералізація скелета дитини протягом її внутрішньоутробного життя та за умови грудного вигодовування ― майже року після народження відбувається за рахунок організму матері. Цей надзвичайно важливий процес практично повністю забезпечується адаптаційними механізмами, які не наражають дитину та матір на випадковості, зумовлені коливаннями вмісту кальцію в дієті.

Метаболізм кальцію під час вагітності і лактації

Вагітність

Основним адаптаційним механізмом, який забезпечує достатню мінералізацію скелета малюка під час його внутрішньоутробного життя, є посилена абсорбція кальцію у травному каналі матері [1].

На момент народження в організмі дитини міститься в середньому 21 г (від 13 до 33 г) кальцію. Хоч 80% від його загальної кількості накопичується в останньому триместрі, адаптаційні механізми організму матері, які повинні задовольнити ці потреби, починають включатися з перших тижнів вагітності та досягають максимуму в останні три місяці перед пологами. Від самого початку вагітності в організмі матері виникає позитивний кальцієвий баланс, який дає змогу створити в її кістках запаси кальцію, які суттєво випереджають запити дитини. Абсорбція кальцію у травному каналі, починаючи з першого триместру, зростає майже удвічі, тобто навіть за умови звичайного вмісту кальцію в дієті його надходження в організм матері суттєво зростає. Як наслідок у кістковій системі вагітної жінки накопичуються додаткові резерви кальцію, які вивільняються в останньому триместрі, коли мінералізація скелета дитини відбувається найінтенсивніше. Водночас сироваткові рівні кальцію під час вагітності залишаються незміненими, а екскреція кальцію нирками у нормі дещо посилюється (абсорбційна гіперкальційурія) [1, 2].

Такі адаптаційні механізми значною мірою забезпечуються гормональними процесами в організмі матері. Це насамперед синтез плацентарних гормонів, із яких найбільше значення мають статеві стероїди, пролактин та плацентарний лактоген. Саме ці гормони посилюють абсорбцію кальцію та знижують його екскрецію нирками і водночас вони стимулюють синтез в організмі вагітної жінки вітаміну D, рівень якого в сироватці крові зростає приблизно удвічі, незалежно від надходження цього вітаміну в організм, що, у свою чергу, посилює абсорбцію кальцію [3].

Важливу роль у регуляції кальцієвого обміну під час вагітності відіграє асоційований з паратиреоїдним гормоном пептид (parathyroid hormone-related protein — PTHrP), який утворюється у багатьох материнських та плодових тканинах [4]. Функції цього пептиду різноманітні. Зокрема, аміно-термінальна частина його молекули стимулює резорбцію кісткової тканини та посилює реабсорбцію кальцію нирками, середня частина прискорює транспорт кальцію через плаценту, а карбокси-термінальна інгібує активність остеокластів і таким чином запобігає надмірній резорбції кісток [5, 6]. Він також спричинює вазодилятацію у молочних залозах, таким чином посилюючи у них кровоплин у період росту та розвитку молочних залоз у пубертатному віці, під час вагітності та на початковому етапі становлення лактації (у період «прибування» молока) [1, 2].

Одним із можливих механізмів, який запобігає надмірній резорбції кальцію зі скелета матері, є підвищення сироваткового рівня кальцитоніну, який під час вагітності утворюється, крім щитовидної залози, також у плаценті та молочних залозах [1, 2, 4].

Рідкісні випадки асоційованого з вагітністю остеопорозу, який проявляється клінічно наприкінці вагітності або в перші місяці після пологів (біль у попереку, у рідкісних випадках стресові переломи поперекових хребців, дуже рідко — переломи стегнової кістки), виникають, як правило, на фоні хронічної остеопенії, яка існувала ще до зачаття дитини [7, 8]. Як звичайно, при цьому виявляють сімейний характер остеопорозу, наявність факторів ризику цього захворювання або тривале приймання медикаментів, які зменшують щільність кісткової тканини [9, 10, 11].

Основним адаптаційним механізмом, який забезпечує потреби дитини в кальції під час вутрішньоутробного розвитку, є посилена абсорбція кальцію у травному каналі матері. Темпи депонування кальцію в кістковій системі матері суттєво випереджають потреби дитини. Ці запаси максимально використовуються в останньому триместрі, коли мінералізація скелета малюка відбувається найінтенсивніше. Депонування кальцію в організмі матері забезпечується гормональними змінами, які виникають під час вагітності, та практично не залежить від інших чинників, зокрема вмісту кальцію в дієті. Надмірній демінералізації кісткової тканини жінки запобігає високий рівень кальцитоніну, який утворюється під час вагітності також у плаценті та молочних залозах, а також PTHrP, який утворюється у багатьох материнських та плодових тканинах. Рідкісні випадки асоційованого з вагітністю остеопорозу виникають, як правило, на фоні остеопенії, які була ще до зачаття.

Лактація

Мінералізація скелета дитини у період винятково грудного вигодовування відбувається також лише за рахунок організму матері. Основним механізмом забезпечення необхідної концентрації кальцію у грудному молоці є тимчасова демінералізація скелета матері [1, 2, 4].

Екскреція кальцію з грудним молоком становить 280–400 мг/добу (за деякими повідомленнями, до 1000 мг/добу) [1, 12, 13]. Треба зауважити, що вміст кальцію у молоці матері, яка народила передчасно, є вищим, що важливо для адекватної мінералізації скелета недоношеної дитини та запобігання рахіту недоношених, який виникає внаслідок передчасної втрати дитиною плацентарної помпи постачання кальцію [1].

Концентрація кальцію в молоці найвища у перші 3 місяці після пологів і надалі зменшується, проте у наступні 3-4 місяці об’єм лактації максимально зростає, через що екскреція кальцію залишається приблизно на однаковому рівні аж до того моменту, коли дитину починають пригодовувати [13]. Загалом кількість кальцію, яку постачає організм матері немовляті протягом грудного вигодовування, досить суттєва. Ще у давньому класичному повідомленні Albright and Reifenstein (1948) підкреслено, що надходження кальцію в організм дитини з грудним молоком за 9 місяців лактації у 4 рази перевищує його надходження протягом усієї вагітності [14].

Інтенсивність вивільнення кальцію з кісткової тканини жінки, яка годує грудьми, залежить винятково від інтенсивності лактації, інші чинники, зокрема, вміст у дієті кальцію, вітаміну Д та інших елементів, на нього практично не впливають. У класичному дослідженні Donelson et al. (1931) виявили, що в організмі жінки, яка годує грудьми, виникає негативний кальцієвий баланс, якому на вдається запобігти додатковим прийманням кальцію, фосфору та вітаміну Д [15]. У подібному дослідженні того ж періоду засвідчено, що негативний баланс кальцію цілком зворотний і поступово зникає із зменшенням об’єму лактації [16].

Біологічні механізми, які забезпечують необхідний вміст кальцію у грудному молоці

Абсорбція кальцію у травному каналі матері під час лактації суттєво знижується порівняно з вагітністю і відповідає показникам, характерним для невагітних жінок [1, 2]. Цікаво, що посиленої абсорбції кальцію під впливом пролактину в людини не відбувається, на відміну від дрібних лабораторних тварин, які втрачають при вигодовуванні потомства до 30–50% мінеральної щільності кісток, що суттєво більше, ніж у людини [17].

Засвоєння кальцію зростає у жінок, в яких на фоні лактації відновлюються місячки, та зі зменшенням об’єму лактації, що важливо для ремінералізації скелета [18]. Треба зауважити, що відновлення менструацій та зменшення об’єму лактації у зв’язку із введенням пригодовування найчастіше збігаються у часі. При збагаченні дієти кальцієм його абсорбція у травному каналі збільшується, проте на процеси демінералізації кісток це не впливає, а єдиним помітним наслідком цього заходу є посилення екскреції кальцію нирками [19, 20].

Екскреція кальцію нирками після пологів суттєво зменшується. Як звичайно, у сечі жінок, які годують грудьми, вміст кальцію нижчий від типових показників [1, 2]. Такий ефект досягається за рахунок посиленої реабсорбції кальцію в тубулярному апараті нирок. Зменшення екскреції кальцію персистує протягом усієї лактації та ще якийсь час після відлученні дитини від грудей, що сприяє швидкій ремінералізації скелета.

Рівень іонізованого кальцію у крові під час лактації дещо підвищений [1, 2, 21, 22]. Його рівень вищий у жінок, які годують двійню [23]. Інколи у жінки, яка годує грудьми, може виникати досить суттєва транзиторна гіперкальціємія, яка поступово зникає зі зменшенням об’єму лактації [24].

Рівень фосфатів також дещо підвищений, що може бути результатом як посиленої реабсорбції фосфору нирками, так і надходження їх у кров у результаті резорбції кісткової тканини [18, 25, 26].

Рівень вітаміну Д після пологів швидко знижується та повертається до типових показників [27, 28]. У жінок, які годують двійню, його рівень дещо вищий [23].

Гормональна регуляція

Рівні естрогенів у жінки, яка годує грудьми, у перші місяці після пологів є низькими. Зі зменшенням інтенсивності смоктання дитиною грудей вони поступово зростають до характерних для преовуляторної фази показників, навіть за відсутності овуляції. Низькі рівні естрогенів досить виразно корелюють з інтенсивністю лактації та найбільш виражені у період винятково грудного вигодовування (перші 6 місяців після пологів або трохи довше) [29].

Відомо, що дефіцит естрогенів у жінок супроводжується зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини. Треба, проте, зауважити, що повністю пояснити інтенсивність демінералізації скелета під час лактації самим лише низьким рівнем естрогенів неможливо. Певні дані дають підставу вважати, що гіпоестрогенний стан та інтенсивність і тривалість лактації є незалежними факторами впливу на об’єм та інтенсивність зменшення мінеральної щільності скелета [1, 2]. Наприклад, відновлення менструацій зменшує інтенсивність демінералізації скелета, проте продовження лактації у таких випадках все ж зумовлює зменшення мінеральної щільності кісток, незважаючи на суттєве підвищення рівнів статевих гормонів [26]. З іншого боку, відновлення циклічної функції яєчників найчастіше відбувається при зменшенні інтенсивності лактації, що само по собі є фактором, який сповільнює демінералізацію кісток.

Гострий дефіцит естрогенів у молодих жінок (наприклад, під час лікування ендометріозу чи фіброміом матки агоністами ГнРГ) призводить до зменшення мінеральної щільності губчастих кісток за 6 місяців такої терапії усього лише на 2-4%, що набагато менше, ніж у перші 6 місяців лактації, що становить 3–10% [1, 2, 30, 31]. Водночас біохімічні показники, які відображають процеси обміну в кістковій тканині, у таких жінок суттєво відрізняються від показників, характерних для матерів, які годують грудьми. При медикаментозно зумовленій гіпоестрогенії виникає гіперкальціємія і водночас зростає екскреція кальцію з сечею, натомість при лактації на фоні помірної гіперкальціємії екскреція кальцію з сечею суттєво зменшується [1, 32, 33, 34]. Отже, у другому випадку процес демінералізації кісток мусить зазнавати дії ще й інших факторів регуляції.

Рисунок. Регуляція обміну кальцію при лактації (а) та медикаментозно зумовленому гіпоестрогенному стані (б).

Вважають, що найважливішим із таких факторів є асоційований з гормоном паращитовидної залози пептид (parathyroid hormone-related protein — PTHrP), секреція якого під час лактації відбувається в основному у молочних залозах. Концентрація PTHrP у молоці у тисячі разів вища, ніж у плазмі крові, а концентрація у крові жінки, яка годує грудьми, трохи вища від показників, характерних для невагітних жінок [22, 35, 36]. Концентрація цього пептиду в циркулятонрному руслі дещо підвищується відразу після годування [25]. Відомо, що рівні PTHrP корелюють із ступенем демінералізації кісткової тканини [37]. В експериментальних дослідженнях підтверджено ефект комбінації низького рівня естрогенів та високого рівня PTHrP у виникненні характерних для лактації змін кісткової тканини [38].

Цей пептид має паракринну дію. Основна його функція ― забезпечення адекватного вмісту кальцію в молоці. Проникаючи в невеликій кількості в циркуляторне русло, він спричинює демінералізацію скелета матері і таким чином потрапляння потрібної кількості кальцію в молоко. Водночас PTHrP зменшує екскрецію кальцію нирками. У рідкісних випадках PTHrP може спричинити надмірне збільшення вмісту кальцію у крові та транзиторну гіперкальціємію. Саме із надмірною секрецією PTHrP, що трапляється найчастіше при гіперплазії молочних залоз, пов’язують рідкісні випадки асоційованої з лактацією остеопенії [39].

Із інших кальцитропних гормонів треба назвати паратиреоїдний гормон та кальцитонін. Раніше вважали, що саме високий рівень паратиреоїдного гормону під час лактації забезпечує «вимивання» кальцію з організму матері на користь дитини [14], проте сучасніші методи визначення цього гормону у крові засвідчили, що його рівень під час лактації не зростає [1]. Рівень паратиреоїдного гормону в перші тижні після пологів суттєво знижується (на 50% і більше порівняно з породіллями, які не розпочинають лактацію) і повертається до норми при зменшенні об’єму лактації [40].

Кальцитонін запобігає надмірній демінералізації кісткової тканини і таким чином створює протекторну дію [41]. Рівень кальцитоніну в перші місяці лактації дещо підвищений і не залежить від інтенсивності смоктання [42, 43]. До типових показників рівень кальцитоніну повертається приблизно через 6 тижнів після пологів. Рівень цього гормону вищий у тих матерів, які годують двійню [23]. Вважають, що основним місцем секреції кальцитоніну під час лактації є молочні залози; вміст цього гормону в молоці у 45 разів перевищує його вміст у плазмі матері [44]. В експериментальних дослідженнях засвідчено протекторну роль кальцитоніну, який забезпечує швидку ремінералізацію кісток після припинення лактації навіть при втраті лабораторними тваринами (мишами) до 50% мінеральної щільності кісток [41].

Як виявили зовсім недавно, протектором для кісткової тканини під час лактації є також окситоцин. Крім регуляції рефлексу виведення молока, цей гормон також запобігає надмірній демінералізації кісткової тканини. За наявності низької щільності кісткової тканини окситоцин проявляє анаболічний ефект: він стимулює диференціацію остеобластів за мінералізуючим фенотипом та інгібує резорбцію кісток зрілими остеокластами. Вивчають навіть можливості застосування окситоцину в лікуванні остеопорозу [45].

Лактація та мінеральна щільність кісткової тканини

Процеси обміну в кістковій тканині під час лактації дуже інтенсивні. Рівні маркерів резорбції кісток у післяпологовому періоді зростають у 2–3 рази порівняно з останнім триместром вагітності. Сироваткові рівні маркерів формації кісток після пологів також підвищені, хоч і меншою мірою. Рівень лужної фосфатази знижується відразу ж після пологів (в основному за рахунок плацентарної фракції), проте залишається на високому рівні також за рахунок кістково-специфічної фракції. Отже, біохімічні показники, які характеризують процеси метаболізму в кістковій тканині, засвідчують переважання процесів її резорбції [46].

Зменшення мінеральної щільності кісткової тканини під час лактації підтверджено і в низці досліджень, у яких її визначали безпосередньо шляхом денситометрії. У невеликих проспективних дослідженнях засвідчено зменшення мінеральної щільності кісткової тканини після пологів у жінок, які годують грудьми, на 3–10% у проміжок часу від 2 до 6 місяців після народження дитини [46, 47]. Процеси демінералізації відбуваються найінтенсивніше у губчастих кістках: поперекових хребцях, деяких відділах стегнової кістки, дистальному відділі променевої кістки і набагато менше у трубчастих кістках. Зменшення мінеральної щільності кісток під час лактації відбувається дуже інтенсивно ― по 1–3% за місяць, що дуже багато, якщо порівняти із втратою мінеральної щільності у постменопаузі (1–3% за рік). Мікроархітектоніка кісток змінюється: трабекули стоншуються, у них з’являються перфорації. Зі зменшенням інтенсивності лактації ці зміни швидко регресують [49, 50, 51, 52, 53].

Починаючи з другого півріччя після народження дитини ― із моменту введення в раціон малюка немолочної їжі, демінералізація кісткової тканини припиняється, незважаючи на продовження лактації. Мінеральна щільність кісток поступово зростає і досягає типових показників приблизно через 12 місяців після пологів. Відновлення вмісту кальцію у кістках відбувається незалежно від того, продовжує мати годувати грудьми чи ні, хоча при продовженні лактації ремінералізація відбувається дещо повільніше [51]. При цьому вона зростає на 0,5–2% на місяць, що суттєво перевищує темпи, характерні для лікування остеопорозу [54, 55]. Відновлення мінеральної щільності кісток відбувається нерівномірно; найшвидше ремінералізуються довгі кістки скелета, натомість щільність губчастих кісток, зокрема поперекових хребців, залишається низькою найдовше [55].

Механізми, які сприяють посиленій ремінералізації кісток і починають включатися зі зменшенням об’єму лактації, частково вже описано раніше. Перш за все при зменшенні об’єму лактації зменшується екскреція кальцію з молоком (при максимальному об’ємі лактації (1 літр/добу) з організму матері виводиться близько 200 мг кальцію) [56].

Водночас посилюється абсорбція кальцію з травного каналу матері [18]. Підвищена реабсорбція кальцію нирками зберігається протягом усього періоду пригодовування та ще протягом певного часу після повного припинення лактації [1, 2].

Експериментальні дослідження засвідчили, що можливим механізмом інтенсивного відновлення щільності кісткової тканини є швидкий апоптоз остеокластів відразу ж після припинення лактації та суттєве збільшення кількості остеобластів, які утворилися із клітин-попередників, що швидко розмножуються [50, 56].

У рідкісних випадках під час лактації трапляється більш виражена, ніж у нормі, демінералізація скелета. Вважають, що вона спричинена надто високим рівнем PTHrP, зумовленим надмірною секрецією цього пептиду в молочних залозах при їх гіперплазії, хоча ці зміни повністю регресують із завершенням лактації [57]. Іншою причиною асоційованої з лактацією остеопенії може бути, як і при остеопенії при вагітності, низька мінеральна щільність кісток ще до зачаття [7–11].

Отже, помірна демінералізація кісткової тканини під час лактації не є хворобою, а лише надійним механізмом забезпечення достатнього вмісту кальцію у грудному молоці. Цей процес повністю зворотний, не становить небезпеки для організму матері та повністю компенсується приблизно до року часу після народження дитини, навіть якщо мати і надалі годує грудьми.

Демінералізація кісткової тканини під час лактації та вміст кальцію в дієті

Той факт, що суттєве виведення кальцію з грудним молоком спричинює помірну демінералізацію скелета матері, породжує закономірне запитання: чи можна зменшити втрату мінеральної щільності кісткової тканини шляхом збільшення вмісту кальцію в дієті чи додаткового приймання препаратів кальцію? Чи можуть вплинути такі заходи на вміст кальцію у грудному молоці?

Численні дослідження засвідчують, що збагачення дієти кальцієм не запобігає процесам демінералізації кісткової тканини під час лактації та не змінює вміст кальцію у грудному молоці. Із таких праць перш за все треба назвати невелике класичне дослідження Donelson et al. (1931), у якому жінкам під час лактації додавали до дієти вітамин Д та кальцій (жир із печінки тріски та дріжджі), що не запобігало негативному кальцієвому балансу [15].

В іншому дослідженні, виконаному набагато пізніше, вивчали динаміку мінеральної щільності кісток під час лактації у матерів, яким збагачували дієту молоком, міченим ізотопами. При збільшенні вмісту кальцію в дієті у жінок, в яких він був завжди низьким, збільшувалися лише абсорбція кальцію у травному каналі і його екскреція, натомість на динаміку процесів у кістковій тканині ці заходи не впливали [58]. Подібно до цього, у рандомізованому клінічному дослідженні, в якому вивчали ефект додавання до дієти вищої, ніж рекомендована, дози кальцію, жінки, які годували грудьми, все одно втрачали 6,3% мінеральної щільності поперекових хребців та 8% — променової та ліктьової кісток [59]. Отже, зменшення мінеральної щільності кісток не залежить від вмісту кальцію в дієті і має прямий зв’язок лише з об’ємом утвореного молока [49].

Процеси демінералізації кісток у матерів, які годують грудьми, не змінюються і в тих випадках, коли вміст кальцію в дієті нижчий від рекомендованого. Зокрема, цей факт підтверджено у серії досліджень Prentice et al., які охоплювали жінок із бідних поселень Гамбії, де раціон складається їз невеликої кількості овочів, а вміст кальцію відповідає приблизно половині рекомендованої норми і становить 400 мг/день. При цьому для немовлят віком 9 місяців грудне молоко становило більше половини денного раціону, а у віці 15-18 місяців ― 40% дієти [60]. Як виявилося, додаткове приймання кальцію такими жінками супроводжувалося виразним збільшенням його екскреції з сечею, натомість динаміка мінеральної щільності кісток не змінювалася [61]. Не впливало на мінеральну щільність кісток також додаткове приймання вітаміну Д. У всіх випадках об’єм лактації протягом усієї її тривалості не зазнавав змін, а екскреція кальцію з молоком була стабільною. Зменшення мінеральної щільності кісткової тканини повністю регресувало зі зменшенням об’єму лактації, а після відлучення дитини від грудей мінеральна щільність кісток у деяких місцях скелета була навіть більшою, ніж після пологів [20, 60–65]. Забезпечення потреб у кальції під час лактації за рахунок самих лише адаптаційних механізмів у жінок із маргінальним вмістом кальцію в дієті спостерігали й інші автори [66].

Цікаво, що в жінок, які народили і годували грудьми у підлітковому віці, динаміка мінеральної щільності кісткової тканини дещо інша. Вагітність і лактація не мають негативного впливу на кісткову тканину в дуже молодих жінок, є навіть дані про те, що мінеральна щільність кісток у юних матерів, які годували грудьми, майже не змінюється [67]. Водночас юні матері реагують на дефіцит кальцію в дієті інакше: при його дефіциті демінералізація кісток відбувалася в них інтенсивніше, ніж у дорослих жінок. Автори пояснюють це тим, що дуже молоді матері ще не досягли пікової щільності кісткової тканини і тому були чутливі до вмісту кальцію та інших мікроелементів у дієті [68, 69, 70].

Треба зауважити, що, на відміну від інших мікроелементів, зокрема магнію і заліза, дефіцит кальцію в дієті трапляється рідко [71, 72]. Збільшення його вмісту в дієті під час вагітності та лактації, хоч і є корисним з інших міркувань, зокрема для запобігання прееклампсії [71], не є необхідним з погляду запобігання втраті міцності кісток, крім тих випадків, коли через культурні особливості дієти чи соціальні причини його вживання є дуже низьким [72–74].

Отже, вагітність і лактація є періодами, коли потреба у кальції збільшується, проте ці потреби забезпечуються адаптаційними процесами, які не залежать від вживання кальцію матір’ю. Втраті кальцію з кісткової тканини матері під час лактації не запобігає збільшенням його вмісту в дієті. Менше від оптимального вживання кальцію під час лактації не призводить до порушення складу молока та лактації загалом, а також не спричинює надмірну втрату мінеральної щільності кісток.

Можливі протекторні механізми лактації

Різноманітні функції кісткової тканини, серед яких суттєву роль відіграє і депонування мінералів (насамперед кальцію) та адаптація організму до факторів оточення, потребують динамічної структури кісток — постійної резорбції та відновлення, що описують як «ремоделювання».

У кістках здорової дорослої людини встановлюється динамічна рівновага між створенням нової кісткової тканини остеобластами та її резорбції остеокластами. Останні типово накопичуються та елімінують кісткову тканину в певних місцях з утворенням тунелів діаметром від 0,2 до 1 мм. Далі остеобласти заповнюють ці порожнини новоствореною кістковою тканиною у формі концентричних кілець. Такий цикл триває близько трьох тижнів. Таким чином, у скелеті дорослої людини щороку замінюється близько 10% кісткової тканини.

Мета такого постійного ремоделювання полягає у пристосуванні форми та товщини кістки до вимог фізичної активності та м’язового навантаження, а також заміні старої кісткової тканини, яка є слабшою, на нову [75].

Очевидно, велика інтенсивність ремоделювання кісток протягом вагітності та лактації сприяє більшій їх міцності та ліпшій пристосованості до вимог, що виникають протягом життя, і саме це знижує ризик остеопоротичних переломів у старшому віці. Мінеральна щільність кісткової тканини матері під час лактації справді суттєво зменшується, проте ці зміни тимчасові. Під час ремінералізації, яка розпочинається з другого півріччя після народження дитини, кальцій знову інтенсивно накопичується у кістках, які набувають набагато міцнішої і пристосованішої до нових потреб структури. Образно кажучи, кальцій під час лактації не «вимивається» із кісткової тканини матері, а лише на короткий час «позичається», причому ця позика незабаром повертається із дуже вигідними відсотками.

Залежність «лактація ― ризик остеопоротичних переломів у постменопаузі»

Численні епідеміологічні дослідження засвідчують, що вагітність та лактація не підвищують ризик остеопоротичних переломів кісток у похилому віці та мають щодо цього протекторний або принаймні нейтральний ефект [13, 51, 76-84]. Відсутність пологів в анамнезі навіть вважають одним із факторів ризику таких переломів [85].

Незважаючи на те, що потреби дитини протягом вагітності та значною мірою під час лактації повністю задовільняються за рахунок організму матері, численні дослідження засвідчують, що ці події створюють виразний протекторний ефект щодо остеопоротичних переломів кісток у похилому віці. Відомо, що мінеральна щільність кісткової тканини у жінок, які народили хоча б одну дитину, через багато років після пологів є більшою порівняно з тими жінками, які не народжували [86].

Протекторний ефект вагітності щодо остеопоротичних переломів кісток у постменопаузі засвідчено в багатьох дослідженнях. Зокрема, у великому проспективному дослідженні The Leisure World Cohort Study (Каліфорнія) виявили статистично значуще зниження відносного ризику перелому стегна у жінок, які народжували, — на 17% (співвідношення ризиків 0,83, 95% ДІ 0,72–0,95) порівняно з жінками, які не мали дітей [79]. Подібно до цього, у шведському популяційному дослідженні за участю жінок віком від 50 до 81 року (1328 випадків перелому стегна і 3312 «контролів») виявили, що скоригований за козмінними, у тому числі індексом маси тіла, відносний ризик перелому стегна зменшувався на 5% на кожну народжену дитину. Також довша тривалість лактації у цьому дослідженні супроводжувалася зниженням ризику переломів стегна, проте після корекції за козмінними ця асоціація слабшала [87]. Протекторний ефект пологів щодо перелому стегна у постменопаузі підтверджено також у данському проспективному дослідженні когорти близнюків старшого віку, хоч залежності між кількістю пологів і цим ризиком не виявили [88].

Подібні дані отримано і в норвезькому когортному дослідженні, у якому вивчали залежність між фатальним наслідком перелому стегна у похилому віці і репродуктивними факторами. У ньому також виявили протекторний ефект довшої тривалості репродуктивного періоду: у жінок, в яких його тривалість була 38 років і більше, цей ризик був удвічі менший порівняно з жінками з тривалістю репродуктивного періоду менше 30 років [76]. Можливо, вагітність і лактація, які, як відомо, спричинюють пізнішу менопаузу, знижують ризик остеопоротичних переломів ще й шляхом впливу на цей фактор.

Самостійний протекторний ефект лактації (або принаймні її нейтральність у цьому) щодо остеопоротичних переломів у постменопаузі підтверджено у багатьох дослідженнях, виконаних у різних частинах світу [89–93]. Зокрема, мінеральна щільність кісткової тканини у старших жінок у Міннесоті, які годували грудьми більш ніж 8 місяців, була вища порівняно з жінками, які не розпочинали лактацію [89]. Подібно до цього інші автори виявили, що жінки у перименопаузі, які годували грудьми (медіана сумарної тривалості лактації 9 місяців) мали більшу щільність кісткової тканини, ніж ті, які не розпочинали лактацію. Цікаво, що найбільше зростала мінеральна щільність поперекових хребців, хоча вона була виражена, хоч і меншою мірою, в інших місцях скелета. Отже, найбільшої міцності у постменопаузі набували саме ті кістки, які під час лактації зазнали найбільшої демінералізації [90]. У канадському дослідженні типу випадок-контроль Kreiger et al. (1982) також засвідчили протекторний ефект лактації, а саме, у жінок, які мали перелом стегнової кістки, тривалість лактації в перерахунку на одну дитину була менша [91].

З точки зору підтвердження самостійного протекторного ефекту лактації щодо переломів кісток у похилому віці цікаве невелике австралійське дослідження (174 жінки з переломом стегна та 137 «контролів», вік жінок становив понад 65 років). Відносний ризик перелому стегна у жінок, які у принципі годували грудьми, порівняно з тими, які народжували, але не розпочинали лактацію, зменшувався удвічі (співвідношення шансів 0,47, 95% ДІ 0,22–0,99). Автори виявили також обернену залежність між тривалістю лактації та ризиком перелому стегна типу доза-ефект, дані були статистично значущі [60]. Обернена залежність типу доза-ефект між тривалістю лактації та ризиком остеопоротичних переломів у старшому віці найвиразніше простежувалася у дослідженнях у країнах із традиційно довгою тривалістю лактації. Зокрема, у китайському дослідженні Huo et al. (2003) виявили, що ризик переломів стегна у жінок, у яких тривалість лактації в перерахунку на одну дитину була більше року, зменшувався утричі. Автори також виявили залежність типу доза-ефект: для жінок, які народжували, цей ризик зменшувався на 13% на кожні 6 додаткових місяців годування грудьми [92].

Як відомо, у більшості країн Азії та Африки співвідношення між поширеністю переломів стегна між жінками і чоловіками близьке до 1, натомість у західних країнах воно становить 2:1 [94]. Поширеність переломів стегна у цих частинах світу є нижчою головним чином через його нижчу поширеність серед жінок. Дискусії про вплив різноманітних факторів на цю залежність тривають. Вважають, що одним із найвагоміших чинників, які зумовлюють таку закономірність у поширеності остеопоротичних переломів, є репродуктивний анамнез жінок. Зокрема, у дослідженні Valizadeh et al. (2002), виконаному в одній із провінцій Ірану, де виявили майже однакову поширеність переломів стегна у чоловіків і жінок віком понад 50 років, автори висловлюють припущення, що одним із можливих протекторних механізмів щодо таких переломів у жінок може бути тривала лактація, яка традиційна для цієї країни.

Чи залежить протекторний ефект вагітності і лактації щодо остеопоротичних переломів у постменопаузі від того, скільки часу минуло від останніх у житті жінки пологів та останнього епізоду лактації? Хоча досліджень, у яких вивчали це питання, небагато, відповідь буде скоріш за все ствердною. Зокрема, у згаданому вже норвезькому когортному дослідженні виявили, що протекторний ефект вагітності був сильнішим, якщо перші (а отже, й усі наступні) пологи відбувалися у більш пізньому віці [76]. Сильніший протекторний ефект пізніх останніх пологів виявили також у данському близнюковому дослідженні [88]. Отже, цілком можливо, що ризик остеопорозу та зумовлених ним переломів буде найменшим у тих жінок, у яких останні пологи та останній епізод лактації припадають на верхню межу репродуктивного віку. Остаточну відповідь на це повинні дати подальші дослідження.

МЕНОПАУЗА

Дані про вплив пологів та лактації на вік менопаузи суперечливі, що зумовлене об’єктивними труднощами у виконанні таких досліджень: ретроспективним характером даних, суперечливостями класифікації менопаузального статусу, виконанням досліджень на специфічних вибірках (зокрема, це стосується госпітальних досліджень), малому розмірі груп жінок із численнішими пологами та довготривалою лактацією тощо [96–98].

Усе ж таки є дослідження, виконані у різних частинах світу, які засвідчують, що вагітність і лактація асоціюються із більш пізнім віком настання менопаузи, незалежно від інших чинників [97–102], причому найбільш показові дані отримано в дослідженнях із країн, де велика кількість пологів в анамнезі та тривала лактація є звичайним явищем. Зокрема, у недавньому великому китайському дослідженні The Shanghai Women's Health Study виявили, що більша тривалість годування грудьми та більша кількість пологів в анамнезі асоціювалися із пізнішим віком настання менопаузи; результати були статистично значущі. Цікаво, що з інших репродуктивних факторів на тривалість репродуктивного періоду впливали молодший вік на час перших та старший вік на час останніх пологів.

Про те, що коротша тривалість лактації асоціюється із більш ранньою менопаузою, повідомляють й інші автори, зокрема польські [104].

Імовірно, що віддалення менопаузи під впливом вагітності й лактації відбувається за рахунок «економії» фолікулів у яєчниках. Під час кожного типового менструального циклу яєчник втрачає щонайменше 5 фолікулів, із яких звичайно один розривається, а інші перетворюються на атретичні тіла. Вагітність та лактація, які зумовлюють тривалий ановуляторний стан, дають змогу «заощадити» запас фолікулів. Хоча запас фолікулів у ці періоди життя жінки не залишається стабільним, а повільно вичерпується, це відбувається набагато повільніше, ніж при звичайній циклічній функції яєчників. Отже, чим більше дітей народить жінка і чим довше буде годувати їх грудьми, тим з більшим запасом фолікулів вона наблизиться до верхньої межі репродуктивного віку і тим більші шанси матиме на віддалення менопаузи [105].

РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

Ревматоїдний артрит (РА) — хвороба, яка більш ніж удвічі частіше трапляється у жінок [106]. Типовими для її початку є ті періоди у житті жінки, коли відбуваються перепади рівнів статевих гормонів, зокрема перші кілька місяців після пологів та перименопауза. Крім генетичних, на розвиток РА впливають чинники середовища і способу життя, а його залежність від гормонального статусу жінки спонукає також визначити місце репродуктивних подій серед факторів ризику цього захворювання.

Останніми роками з'явилися вагомі докази того, що лактація є чи не єдиною з репродуктивних подій, яка створює протекторний ефект щодо РА, який розпочинається у перименопаузід.

У 1995 році з’явилося перше повідомлення, у якому засвідчено таку залежність. У проспективному популяційному дослідженні, виконаному в Норвегії, Brun et al. виявили, що між сумарною тривалістю лактації та ризиком РА у постменопаузі є обернений зв’язок. Хоч оцінка наявності РА у цьому дослідженні була досить приблизною (кінцевою точкою була наявність діагнозу РА у свідоцтві про смерть), автори навіть виявили між лактацією та ризиком цього захворюванням залежність типу доза-ефект [107].

Пізніше виразний протекторний ефект лактації щодо РА у постменопаузі підтвердили у більш прецизійних великих проспективних дослідженнях. Результати The Nurse’s Health Study засвідчили, що незалежно від того, скільки дітей народила жінка, сумарна тривалість лактації 13–23 місяці зменшувала ризик РА на 20% порівняно з жінками, які не розпочинали лактацію, а в жінок із тривалістю лактації 24 місяці і більше цей ризик зменшувався удвічі. Протекторний ефект лактації оцінили як довготривалий, оскільки середній час від останніх пологів до початку захворювання становив 25 років [108].

Подібно до цього зовсім недавно опубліковані дані проспективного популяційного дослідження Pikwer et al. (2009) засвідчують, що лактація є вагомим протекторним фактором щодо РА у жінок із соціально і професійно неоднорідних груп міського населення. Порівняно з жінками, які ніколи не годували грудьми, відносний ризик РА для жінок із сумарною тривалістю лактації 13 місяців і більше зменшувався удвічі (співвідношення шансів 0,46, 95% ДІ 0,24–0,91), тоді як у групі із сумарною тривалістю лактації менше 12 місяців зменшення цього ризику становило 26% (співвідношення шансів 0,74, 95% ДІ 0,45–1,20). Протекторний ефект довготривалої лактації залишався статистично значущим і після корекції за іншими факторами ризику цього захворювання (курінням, рівнем освіти тощо) [109].

Ще в одному невеликому проспективному дослідженні, виконаному у США, виявили помірний протекторний ефект щодо РА більшої кількості вигодуваних грудьми дітей, який зберігався також після корекції за курінням та віком [110].

Про те, що протекторний ефект лактації щодо РА є дозозалежним, повідомляють й інші автори [111].

Треба зауважити, що ризик РА у молодих жінок після пологів зростає, а лактація не має щодо нього протекторного ефекту. Навпаки, гормональні зміни, які виникають під час лактації, створюють сприятливий фон для загострення РА. Як відомо, підвищення рівня окситоцину знижує концентрацію кортизолу [112], а підвищення рівня пролактину має імуностимулюючий ефект [113, 114]. Отже, лактація має різний короткотривалий та віддалений вплив на імунну систему загалом і на схильність до цього захворювання.

Можливим поясненням протекторного ефекту лактації щодо РА у постменопаузі є спричинена нею довготривала імуномодуляція, зокрема розвиток прогестеронових рецепторів лімфоцитів, дисрегуляція осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники та вплив на рівні кортикостероїдів. Як відомо, рівень кортизолу в постменопаузі вищий у тих жінок, які годували грудьми, особливо за умови, що сумарна тривалість лактації перевищувала 12 місяців [115].

Хоч ефект лактації важко відділити від ефекту вагітності, дані названих досліджень засвідчили, що протекторний ефект щодо РА має саме лактація, а не вагітність, оскільки значущої асоціації між кількістю вагітностей та ризиком РА у них не виявили. Не виявили також впливу на ризик РА інших репродуктивних подій, зокрема приймання екзогенних статевих гормонів (оральних контрацептивів чи ЗГТ).

Отже, ризик ревматоїдного артриту в постменопаузі суттєво нижчий у жінок із довготривалою лактацією. Ця залежність проявляється за типом доза-ефект і не залежить від інших відомих факторів ризику цього захворювання.

На сьогодні маємо переконливі дані, які засвідчують, що лактація має протекторний ефект щодо багатьох захворювань, які становлять серйозну загрозу для здоров’я та життя жінки. Цей ефект триває упродовж десятиріч і є відчутним навіть у постменопаузі. Корисний вплив лактації здебільшого залежить від її сумарної тривалості упродовж життя та проявляється за типом доза-ефект. Отже, чим довше годує жінка грудьми, тим вагоміше вона поліпшує своє здоров’я аж до глибокої старості.

На жаль, матері, які годують грудьми протягом тривалого часу, особливо упродовж другого та третього року після народження дитини, часто наражаються на нерозуміння й осуд оточення, навіть медичних працівників. Треба підкреслити, що даних із достатньою силою доказовості, які б засвідчували негативний вплив на здоров’я матері лактації упродовж другого року після народження дитини і довше, немає. Сподіваємося, що запропонований огляд заповнить інформаційну прогалину в цій сфері та допоможе утвердити переконання, що з лікарського погляду довготривала лактація заслуговує якнайбільшої підтримки.

Захворювання, ризик яких знижується при збільшенні сумарної тривалості лактації упродовж життя

Література

1. Kovacs C.S. and Kronenberg H.M. Maternal-Fetal Calcium and Bone Metabolism During Pregnancy, Puerperium, and Lactation Endocr. Rev., December 1, 1997; 18(6): 832-872.

2. Kovacs C S.. Calcium and Bone Metabolism in Pregnancy and Lactation. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002, Vol. 86, No. 6 2344-2348.

3. Kovacs C. S. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal, and neonatal outcomes from human and animal studies. Am. J. Clinical Nutrition, August 1, 2008; 88(2): 520S-528S.

4. Naylor K.E., Iqbal P., Fledelius C. et al. The effect of pregnancy on bone density and bone turnover. 2000, J. Bone Miner Res., 15:129-137.

5. Kovacs C.S., Lanske B., Hunzelman J.L., et al. Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) regulates fetal-placental calcium transport through a receptor distinct from the PTH/PTHrP receptor. 1996 Proc Natl Acad Sci USA. 93:15233-15238.

6. Cornish J., Callon K.E., Nicholson G.C., Reid I.R. Parathyroid hormone-related protein-(107–139) inhibits bone resorption in vivo. Endocrinology. 1997; 138:1299-1304.

7. Dunne F, Walters B., Marshall T., Heath D.A. Pregnancy associated osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf).1993; 39(4):487-490.

8. O'Sullivan S.M., Grey A.B., Singh R., Reid I.R. Bisphosphonates in pregnancy and lactation-associated osteoporosis. Osteoporos Int. 2006;17(7):1008-1012.

9. Thomas E., Cox C., Murphy D., Beddard K. Hip fracture during labour due to transient osteoporosis of the hip in pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2000; 20:197-198.

10. Steib-Furno S., Luc M., Pham T., Armingeat T., et al. Pregnancy-related hip diseases: incidence and diagnoses. Joint Bone Spine. 2007 Jul;74(4):373-378.

Ensom M.H., Liu P.Y., Stephenson M.D. Effect of pregnancy on bone mineral density in healthy women. Obstet Gynecol Surv 2002; 57: 99-111.

11. Phillips A.J., Ostlere S.J., Smith R. Pregnancy-associated osteoporosis: does the skeleton recover? Osteoporos Int. 2000; 11: 449-454.

12. Macy I., Kelly H., Sloan R. The Composition of Milks; 1953 Publication No. 254. National Research Council, Washington, D.C., p. 63.

13. Sowers M. Pregnancy and lactation as risk factors for subsequent bone loss and osteoporosis. 1996, J Bone Miner Res 11:1052–1060.

14. Albright F., Reifenstein E.C. Parathyroid Glands and Metabolic Bone Disease. 1948 Williams & Wilkins, Baltimore.

15. Donelson E., Nims B., Hunscher H.A., Macy I.G. Metabolism of women during the reproductive cycle. IV. Calcium and phosphorus utilization in late lactation and during subsequent reproductive rest. J. Biol. Chem. 1931; 91: 675-686.

16. Hunscher H.A. Metabolism of women during the reproductive cycle. II. Calcium and phosphorus utilization in two successive lactation periods. J. Biol. Chem. 1930 86:37-57.

17. Kamonshanok Kraidith, Walailuk Jantarajit, Jarinthorn Teerapornpuntakit, et al. Direct stimulation of the transcellular and paracellular calcium transport in the rat cecum by prolactin. Pflügers Archiv — European Journal of Physiology 2009.

18. Kalkwarf H.J., Specker B.L, Heubi J.E., et al. Intestinal calcium absorption of women during lactation and after weaning. Am J Clin Nutr. 1996; 63:526-531.

19. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H., Krause G.F. Changes in bone mineral density and markers of bone remodeling during lactation and postweaning in women consuming high amounts of calcium. J. Bone Miner. Res., 1995, 10:1312-1320.

20. Prentice A., Jarjou L.M., Cole T.J., et al. Calcium requirements of lactating Gambian mothers: effects of a calcium supplement on breast-milk calcium concentration, maternal bone mineral content, and urinary calcium excretion. Am J Clin Nutr., 1995, 62: 58-67.

21. Dobnig H, Kainer F, Stepan V, et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide levels after human gestation: relationship to changes in bone and mineral metabolism. J Clin Endocrinol Metab., 1995, 80: 3699-3707.

22. Kovacs C.S., Chik C.L. Hyperprolactinemia caused by lactation and pituitary adenomas is associated with altered serum calcium, phosphate, parathyroid hormone (PTH), and PTH-related peptide levels. J. Clin Endocrinol Metab., 1995, 80:3036-3042.

23. Greer F.R., Lane J., Ho M. Elevated serum parathyroid hormone, calcitonin, and 1,25-dihydroxyvitamin D in lactating women nursing twins. Am J Clin Nutr., 1984, 40:562-568.

24. Lepre F., Grill V., Ho P.W., Martin T.J. Hypercalcemia in pregnancy and lactation associated with parathyroid hormone-related protein [letter]. N Engl J Med., 1993, 328: 666-667.

25. Lippuner K., Zehnder H.J., Casez J.P., et al. PTH-related protein is released into the mother’s bloodstream during location: evidence for beneficial effects on maternal calcium-phosphate metabolism. J Bone Miner Res., 1996, 11:1394-1399.

26. Ritchie L.D., Fung E.B., Halloran B.P. et al. 1998 A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr. 67:693-701.

27. Seely E.W., Brown E.M., DeMaggio D.M., et al. A prospective study of calciotropic hormones in pregnancy and post partum: reciprocal changes in serum intact parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D. Am J. Obstet. Gynecol. 1997; 176:214-217.

28. Wilson S.G., Retallack R.W., Kent J.C., et al. Serum free 1,25-dihydroxyvitamin D and the free 1,25-dihydroxyvitamin D index during a longitudinal study of human pregnancy and lactation. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 613-622.

29. McNeilly A.S., Tay C.C., Glasier A. Physiological mechanisms underlying lactational amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 1994 Feb 18; 709: 145-55.

30. Roux C., Pelissier C., Listrat V. et al. Bone loss during gonadotropin releasing hormone agonist treatment and use of nasal calcitonin. Osteoporos Int. 1995; 5:185-190.

31. Mukherjee T., Barad D., Turk R., Freeman R. A randomized, placebo-controlled study on the effect of cyclic intermittent etidronate therapy on the bone mineral density changes associated with six months of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Am. J.Obstet. Gynecol. 1996; 175:105-109.

32. Newhall-Perry K., Holloway L., Osburn L. et al. Effects of a gonadotropin-releasing hormone agonist on the calcium-parathyroid axis and bone turnover in women with endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173:824-829.

33. Rico H., Arnanz F., Revilla M. et al. Total and regional bone mineral content in women treated with GnRH agonists. Calcif Tissue Int. 1993; 52:354-357.

34. Uemura T, Mohri J, Osada H, et al. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on the bone mineral density of patients with endometriosis. Fertil. Steril. 1994: 62:246-250.

35. Grill V., Hillary J., Ho P.M., et al. Parathyroid hormone-related protein: a possible endocrine function in lactation. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37:405-410.

36. Dobnig H., Kainer F., Stepan V., et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide levels after human gestation: relationship to changes in bone and mineral metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995 80:3699-3707.

37. Sowers M.F., Hollis B.W., Shapiro B. et al. Elevated parathyroid hormone-related peptide associated with lactation and bone density loss. J Am Med Assoc. 1996; 276: 549-554.

38. VanHouten J.N., Wysolmerski J.J. Low Estrogen and High Parathyroid Hormone-Related Peptide Levels Contribute to Accelerated Bone Resorption and Bone Loss in Lactating Mice. Endocrinology, December 1, 2003; 144(12): 5521-5529.

39. Khosla S., van Heerden J.A., Gharib H., et al. Parathyroid hormone-related protein and hypercalcemia secondary to massive mammary hyperplasia (letter). N Engl J Med 1990; 322: 1157.

40. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H., Krause G.F. Changes in bone mineral density and markers of bone remodeling during lactation and postweaning in women consuming high amounts of calcium. J Bone Miner Res. 1995; 10:1312-1320.

41. Woodrow J.P., Sharpe C. J., Fudge N. J., et al. Calcitonin plays a critical role in regulating skeletal mineral metabolism during lactation. Endocrinology 2006; 147:4010-4021.

42. Dahlman T., Sjoberg H.E., Bucht E. Calcium homeostasis in normal pregnancy and puerperium. A longitudinal study. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73:393-398.

43. Stevenson J.C., Hillyard C.J., MacIntyre I., et al. A physiological role for calcitonin: protection of the maternal skeleton. Lancet 1979 No 2: 769-770.

44. Bucht E., Telenius-Berg M., Lundell G., Sjoberg H.E. Immunoextracted calcitonin in milk and plasma from totally thyroidectomized women. Evidence of monomeric calcitonin in plasma during pregnancy and lactation. Acta Endocrinol (Copenh) 1986; 113:529-535.

45. Tamma R., Colaianni G., Zhu L.-l., et al. Оxytocin is an anabolic bone hormone PNAS, 2009; 106(17): 7149-7154.

46. Chan S.M., Nelson E.A., Leung S.S., Cheng J.C. Bone mineral density and calcium metabolism of Hong Kong Chinese postpartum women--a 1-y longitudinal study. Eur J Clin Nutr. 2005 Jul;59(7):868-76.

47. Hayslip C.C., Klein T.A., Wray H.L., Duncan W.E. The effects of lactation on bone mineral content in healthy postpartum women. Obstet Gynecol 1989; 73(4):588-92.

48. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M: Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int 2001; 12:828-834.

49. Laskey M.A., Prentice A., Jarjou L.M., Beavan S. Lactational changes in bone mineral of the lumbar spine are influenced by breast-milk output but not calcium intake, breast-milk calcium concentration, or vitamin-D receptor genotype. J Bone Miner Res 1996; 11:1815.

50. Ardeshirpour L., Dann P., Adams D.J. et al. Weaning Triggers a Decrease in Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand Expression, Widespread Osteoclast Apoptosis, and Rapid Recovery of Bone Mass after Lactation in Mice. Endocrinology, 148 (8) 3875-3886.

51. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int, 2001; 12: 828-834.

52. Kalkwarf H.J. et al. Bone mineral loss during lactation and recovery after weaning. Obstet Gynecol. 1995; 86(1): 26-32.

53. Laskey, M.A., Prentice A. Bone mineral changes during and after lactation. Obstet Gynecol 1999; 94(4):608-15.

54. Specker B.L., Tsang R.C., Ho M.L. Changes in calcium homeostasis over the first year postpartum: effect of lactation and weaning. Obstet Gynecol. 1991; 78:56-62.

55. Sowers M.F.; Corton G.; Shapiro B. et al. Changes in Bone Density With Lactation. JAMA. 1993;269(24):3130-3135.

56. Melton L.J., Bryant S.C., Wahner H.W. et al. Influence of breastfeeding and other reproductive factors on bone mass later in life. Osteoporos Int. 1993;3:76-83.

57. Reid I.R., Wattie D.J., Evans M.C., Budayr A.A. Post-pregnancy osteoporosis associated with hypercalcaemia. Clin Endocrinol (Oxf). 1992 37:298-303.

58. Fairweather-Tait S., Prentice A., Heumann K.G. Effect of calcium supplements and stage of lactation on the calcium absorption efficiency of lactating women accustomed to low calcium intakes. Am J Clin Nutr. 1995 Dec;62(6):1188-92.

59. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H., Krause G.F. Changes in bone mineral density and markers of bone remodeling during lactation and postweaning in women consuming high amounts of calcium. J Bone Miner Res. 1995; 10:1312–1320.

60. Prentice A. Calcium intakes and bone densities of lactating women and breast-fed infants in The Gambia. Adv Exp Med Biol. 1994;352:243-55.

61. Fairweather-Tait S., Prentice A., Heumann K.G., et al. Effect of calcium supplements and stage of lactation on the calcium absorption efficiency of lactating women accustomed to low calcium intakes. Am J Clin Nutr. 1995 Dec;62(6):1188-92.

62. Prentice A. Calcium in pregnancy and lactation. Annual Review of Nutrition. 2000; 20: 249-272.

63. Prentice A.M., Roberts S.B., et al. Dietary supplementation of lactating Gambian women. I. Effect on breast-milk volume and quality. Hum Nutr Clin Nutr. 1983 Jan;37(1):53-64.

64. Prentice A. Maternal calcium requirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr 1999; 54 [Suppl]:477S-482S.

65. Prentice A. Maternal calcium metabolism and bone mineral status. Am J Clin Nutr. 2000; 71(5 Suppl): 1312S-6S.

66. Vargas Zapata C. L, Donangelo C. M, Woodhouse L. R, et al. Calcium homeostasis during pregnancy and lactation in Brazilian women with low calcium intakes: a longitudinal study. Am. J. Clinical Nutrition, August 1, 2004; 80(2): 417-422.

67. Ward K.A., Adams J.E., Mughal M.Z. Bone status during adolescence, pregnancy and lactation. Curr Opin Obstet Gynecol., 2005 Aug;17(4):435-9.

68. Chan G.M., Ronald N., Slater P. et al. Decreased bone mineral status in lactating adolescent mothers. J Pediatr 1982; 101: 767-770.

69. Chan G.M., Slater P., Ronald N. et al. Bone mineral status of lactating mothers of different ages. Am J Obstet Gynecol., 1982; 144:438-441.

70. Chan G.M., McMurry M., Westover K. et al. Effects of increased dietary calcium intake upon the calcium and bone mineral status of lactating adolescent and adult women. Am J Clin Nutr., 1987; 46:319-323.

71. Jones G., Riley M.D., Dwyer T. Maternal diet during pregnancy is associated with bone mineral density in children: a longitudinal study. Eur J Clin Nutr 2000; 54:749-75.

72. Pinto E., Barros H., dos Santos Silva I. Dietary intake and nutritional adequacy prior to conception and during pregnancy: a follow-up study in the north of Portugal. Public Health Nutrition, 2009; 12(07):922.

73. Ashok Kumar, Mamta Meena, Salam Gyaneshwori Devi et al. Calcium in midpregnancy. Archives of Gynecology and Obstetrics 279(3):315-319 (2009).

74. FAO/WHO Calcium. In: Human Vitamin and Mineral Requirements. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation. FAO, Rome; 2002; pp 151-171.

75. Metcalfe D. The pathophysiology of osteoporotic hip fracture. Mcgill J Med. 2008 January; 11(1): 51–57.

76. Jacobsen B. K.; Nilssen S; Heuch I.; Kvale G. Reproductive factors and fatal hip fractures. A Norwegian prospective study of 63 000 women. J Epidemiol Community Health 1998;52:645–650.

77. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int., 2001; 12: 828-834.

78. Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S., et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 332: 767-773.

79. Paganini-Hill A., Chao A., Ross R.K. et al. Exercise and other factors in the prevention of hip fracture: the Leisure World Study. Epidemiology, 1991;2:16-25.

80. Cumming R.G., Klineberg R.J.. Breastfeeding and other reproductive factors and the risk of hip fractures in elderly women. Int J Epidemiol 1993; 22: 684-691.

81. Johnell O., Gullberg B., Kanis J.A., et al. Risk factors for hip fracture in European women: the MEDOS study. Mediterranean Osteoporosis Study. J Bone Miner Res., 1995; 10: 1802-1815.

82. Cumming R. G., Nevitt M. C., Cummings S. R. Epidemiology of Hip Fractures Epidemiol Rev, 1997, 19 (2), 244-257.

83. Yuan-Yuan Zhang; Peng-Yuan Liu; Hong-Wen Deng. The Impact of Reproductive and Menstrual History on Bone Mineral Density in Chinese Women. Journal of Clinical Densitometry, 2003, 6 (3): 289-296.

84. Ensom M.H., Liu P.Y., Stephenson M.D. Effect of pregnancy on bone mineral density in healthy women. Obstet Gynecol Surv., 2002; 57:99-111.

85. Hillier T.A., Rizzo J.H., Pedula K.I., et al. Nulliparity and Fracture Risk in Older Women: The Study of Osteoporotic Fractures. Journal of Bone and Mineral Research 2003; 18:5, 893-899.

86. Lekamwasam S., Wijayaratne L., Rodrigo M., Hewage U. Effect of parity on phalangeal bone mineral density in post-menopausal Sri Lankan women: a community based cross-sectional study. Maternal & Child Nutrition, 2009,.5 (2):179-185.

87. Michaëlson K., Baron J.A., Farahmand B.Y., et al. Influence of parity and lactation on hip fracture risk. Am J Epidemiol 2001;153 (12):1166–72.

88. Petersen H. Reproduction Life History and Hip Fractures Annals of Epidemiology, 2002; 12 (4): 257-263.

89. Alderman B., Weiss N., Daling J., et al. Reproductive history and postmenopausal risk of hip and forearm fracture. Am J Epidemiol. 1986;124:262-7.

90. Feldblum P.J., Zhang J., Rich L.E., Lactation history and bone mineral density among perimenopausal women. Epidemiology 1992; 3(6):527-31.

91. Kreiger N, Kelsey JL, Holford TR, O'Connor T. An epidemiological study on hip fracture in postmenopausal women. Am J Epidemiol. 1982;116:141-8.

92. Huo D, Lauderdale DS, Li L. Influence of reproductive factors on hip fracture risk in Chinese women. Osteoporos Int. 2003 Aug;14(8):694-700. Epub 2003 Jul 19.

93. Blaauw R., Albertse E.C., Beneke T>. et al. Risk factors for the development of osteoporosis in a South African population. SAMJ 1994; 84:328-32.

94. Cumming R.G., Nevitt M.C., Cummings S.R.. Epidemiology of Hip Fractures Epidemiol Rev, 19(2), 1997; 244-257.

95. Valizadeh M, Mazloomzadeh S and Azizi R. Epidemiology of hip fractures in Zanjan, Iran. Archives of Osteoporosis; 2008: Vol. 3, N 1-2, 1-5.

96. Dvornyk V.; Long J-R.; Liu P. et al. Predictive factors for age at menopause in Caucasian females. Maturitas. 2006, 54 (1): 19-26.

97. Henderson K.D., Bernstein L., Henderson B. et al. Predictors of the timing of natural menopause in the Multiethnic Cohort Study. Am J Epidemiol. 2008 Jun 1;167(11):1287-94.

98. Luoto R., Kaprio J., Uutela A. Age at natural menopause and socio-economic status in Finland. Am J Epidemiol 1994; 139:64–76.

99. Kaczmarek M. The timing of natural menopause in Poland and associated factors. Maturitas. 2007; 57(2):139-53.

100. Gold E.B., Bromberger J., Crawford S. et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol. 2001; 153(9):865-874.

101. Celentano E., Galasso R., Berrino F. et al. Correlates of age at natural menopause in the cohorts of EPIC-Italy. Tumori. 2003; 89(6):608-614.

102. Whelan E.A., Sandler D.P., McConnaughey D.R., et al. Menstrual and reproductive characteristics and age at natural menopause. Am J Epidemiol (1990) 131:625–632.

103. Dorjgochoo Tsogzolmaa, Kallianpur, Asha, Gao Yu-Tang et al. Dietary and lifestyle predictors of age at natural menopause and reproductive span in the Shanghai Women's Health Study. Menopause. 2008 15(5):924-933.

104. Klimek R., Wójcik R., Kołacz M. Duration of lactation and the age of the menopause/ Ginekol Pol. 2000 Jul;71(7):599-603.

105. http://www.gynaeonline.com.

106. Masi A.T. Incidence of rheumatoid arthritis: do the observed age-sex interaction patterns support a role of androgenic-anabolic steroid deficiency in its pathogenesis? Br J Rheumatol 1994;33:697–699.

107. Brun J.G., Nilssen S., Kvale G. Breast feeding, other reproductive factors and rheumatoid arthritis. A prospective study. Br J Rheumatol 1995;34:542–546.

108. Karlson E.W., Mandl L.A., Hankinson S.E., Grodstein F. Do breast-feeding and other reproductive factors influence future risk of rheumatoid arthritis? Results from the Nurses’ Health Study. Arthritis Rheum 2004;50:3458–3467.

109. Pikwer M., Bergström U., Nilsson J-Å, et al. Breast feeding, but not use of oral contraceptives, is associated with a reduced risk of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2009; 68: 526-530.

110. Merlino L.A., Cerhan J.R., Criswell L.A., et al. Estrogen and other female reproductive risk factors are not strongly associated with the development of rheumatoid arthritis in elderly women. Semin Arthritis Rheum 2003; 33: 72–82.

111. Nommsen-Rivers L. Evidence of a Dose-Response Relationship Between Duration of Lactation and Future Risk of Rheumatoid Arthritis. J Hum Lact, 2005; 21(2): 213-215.

112. Heinrichs M., Baumgartner T., Kirschbaum C., Ehlert U. Social support and oxytocin interact to suppress cortisol and subjective responses to psychosocial stress. Biol. Psychiatry, 2003; 54:1389–1398.

113. McMurray R.W. Estrogen, prolactin, and autoimmunity: actions and interactions. Int Immunopharmacol 2001;1:995–1008.

114. Zoli A., Lizzio M.M., Ferlisi E.M., et al. ACTH, cortisol and prolactin in active rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2002;21:289–293.

115. Lankarani-Fard A., Kritz-Silverstein D., Barrett-Connor E., Goodman-Gruen D. Cumulative duration of breast-feeding influences cortisol levels in postmenopausal women. J Womens Health Gend Based Med 2001;10:681–687.