БОЛЕЗНЬ ФАРА

Сокращенное изложение

Головной мозг защищен от влияния различных токсических факторов гематоэнцефалическим барьером. Исключением остаются базальные ганглии, чувствительные к нарушениям обмена минералов, которые вызывают ряд заболеваний. Примерами являются накопление меди при болезни Вильсона, железа — при болезни Галленвордена-Шпатца, органической ртути — при болезни Минамата и марганца — при токсическом паркинсонизме. Кальцификация базальных ганглиев и других подкорковых ядер лежит в основе большой клинической проблемы, связанной со многими неврологическими нарушениями. Данная статья является коротким обзором актуальных знаний по этому “нейрорадиологическому” заболеванию.

1. ИСТОРИЯ

В 1850 году Delacour впервые описал сосудистые кальцификаты в базальных ганглиях 56-летнего мужчины с клиническими признаками ригидности мышц нижних конечностей и тремора. Он умер от острого заболевания, проявлявшегося тяжелой диареей, гипотензией и комой. Патоморфологическое исследование засвидетельствовало наличие двусторонней кальцификации головного мозга и склероза. Bamberger в 1855 году описал гистопатологические изменения в виде кальцификации мелких мозговых сосудов у женщины с задержкой психического развития и судорогами. В 1930 году Fahr описывает 81-летнего пациента с длительной деменцией, госпитализированного с лихорадкой, кашлем, пролежнями, “обездвиживанием без паралича”, умершего через 3 дня. На вскрытии кора выглядела уплотненной, гранулярной, желудочки были заполнены серозной жидкостью, к тому же имела место кальцификация полукружного центра и стриатума. Имя данного ученого ассоциировалось со всеми формами двусторонней кальцификации базальных ганглиев и других отделов головного мозга, несмотря на тот факт, что не он первый описал указанную патологию. Так, Fritzsche впервые зафиксировал рентгенологические признаки последнего в 1935 году. Существует множество терминов (около 35) вышеописанной болезни, что создает ощутимую путаницу (табл. 1).

Несмотря на массовое использование, термин “болезнь Фара” является неверным, поскольку кальцификаты при этом формируются преимущественно в зубчатых ядрах и базальных ганглиях. Наиболее адекватным остается термин “двусторонний стриопаллидозубчатый кальциноз” (ДСПЗК).

2. ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Патоморфологические исследования свидетельствуют, что кальций является главным элементом, предопределяющим рентгенологические признаки заболевания. В образцах тканей выявляются также следы мукополисахаридов, алюминия, мышьяка, кобальта, меди, молибдена, железа, свинца, марганца, магния, фосфора, серебра и цинка. Кальций и другие минералы откладываются в стенках капилляров, артериол, мелких вен и периваскулярных пространствах. Имеются сообщения о нейрональной дегенерации и глиозе вокруг указанных отложений. Электронная микроскопия свидетельствует о наличии минеральных элементов в перицитах.

Хотя патологический процесс при ДСПЗК в деталях не изучен, предполагается, что гиперинтенсивность на МРТ в Т2-режиме отражает медленно-прогрессирующий метаболический или воспалительный процесс ткани головного мозга, впоследствии подвергающийся кальцификации с клиническими проявлениями. Также считается, что накопление железа и кальция является реакцией на внесосудистое отложение комплексов кислых мукополисахаридов — щелочного белка. Результаты МРТ позволяют предполагать, что нарушения со стороны сосудистой мембраны приводят к выходу плазмы за пределы кровеносного русла с последующим поражением нейропиля и отложением минералов.

Точные причины накопления кальция именно в базальных ганглиях не известны, при этом в данных структурах аккумулируются многие другие неминеральные вещества, например билирубин при ядерной желтухе новорожденных и МРТР, а также монооксид углерода при токсическом паркинсонизме.

3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

ДСПЗК представляет собой редкое заболевание. Клиническую диагностику осложняет целый ряд факторов. Симптомы, упоминающиеся в литературе, базируются на единичных клинических сообщениях. Их анализ в сочетании с данными регистров засвидетельствовал, что из 99 лиц с явными накоплениями кальция у 67 лиц в возрасте 47 ± 15 лет присутствовала симптоматика, а 32 пациента в возрасте 32 ± 20 лет являлись бессимптомными. Соотношение больных мужчин и женщин составляет 2 : 1. К наиболее распространенным проявлениям ДСПЗК относятся двигательные нарушения (55%), половина которых представлена паркинсонизмом, в остальных случаях наблюдаются гиперкинезы (хорея, тремор, дистония, атетоз, орофациальная дискинезия). Когнитивные расстройства являются вторым по распространенности синдромом, за ним следуют мозжечковые симптомы и нарушения речи. Нередко наблюдается сочетание различных клинических единиц, например гипокинезий, когнитивных нарушений и церебеллярных симптомов. Другие неврологические микросимптомы включают пирамидные нарушения, психиатрические расстройства, нарушения походки и чувствительности, а также боль.

4. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЭЭГ, исследование невральной проводимости и зрительные вызванные потенциалы при ДСПЗК, как правило, нормальные. Стволовые слуховые вызванные потенциалы демонстрируют незначительные отклонения, например, межпиковую латентность между волнами I и V и усиленную латентность волны V. Соматосенсорные потенциалы, как правило, без изменений.

5. НЕЙРОРАДИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

До начала эры КТ инструментальные исследования при данном заболевании включали рентгенографию черепа либо аутопсию. Благодаря появлению томографии количество таких наблюдений резко возросло. В случае ДСПЗК более чувствительным диагностическим методом является КТ, чем МРТ. При анализе большого количества снимков (19 080 в 3 исследованиях) оказалось, что частота кальцификации базальных ганглиев колеблется в диапазоне 6–7,49 на 1000 лиц. Большинство таких изменений весьма незначительны и ограничиваются бледным шаром, в других зонах мозга они наблюдаются редко. В целом, чаще всего поражаются базальные ганглии, зубчатое ядро, таламус и полукружный центр. Специфических изменений, типичных для конкретной подгруппы в популяции больных, не выявлено. В одном из исследований содержание кальция измерялось с помощью КТ у 31 больного, при этом разности между полушариями не отмечалось. Средняя общая площадь кальцификации составляла в базальных ганглиях 1,39 ± 0,28 см²; таламусе — 0,26 ± 0,05 см²; зубчатом ядре — 1,02 ± 0,35 см²; полукружном центре — 0,64 ± 0,22 см² (в целом — 3,16 ± 0,64 см²). Также не было обнаружено каких-либо отличий в степени кальцификации между группами симптомных и бессимптомных пациентов, молодых больных и лиц постарше.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с меченым изотопом засвидетельствовала двусторонний дефицит кровоснабжения в базальных ганглиях и коре больших полушарий при ДСПЗК. Позитронно-эмиссионная томография с флуородопой не засвидетельствовала достоверной разности между больными лицами и группой контроля.

6. ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления болезни могут широко варьировать. Диагноз подтверждается нейровизуализационными методиками после исключения нарушений обмена кальция и пороков развития. Несмотря на широкую доступность КТ или МРТ и частые случайные находки отложений кальция в подкорковых ядрах у бессимптомных пациентов, ДСПЗК остается редким заболеванием. Если паркинсонизм сочетается с деменцией и мозжечковыми симптомами, то КТ головного мозга остается важнейшим диагностическим инструментом, поскольку вышеописанное заболевание часто сопровождается вышеупомянутыми нарушениями. Главной проблемой в дифференциальной диагностике остается гипопаратиреоз. Определение кальция и паратгормона сыворотки помогает отличить гипопаратиреоз от ДСПЗК, если при томографии визуализируется двусторонняя кальцификация стриопаллидозубчатых структур. Другие возможные причины подобных изменений ткани головного мозга представлены в таблице 2.

Перечисленные заболевания сопровождаются также рядом других неврологических симптомов. Минимальный возраст, в котором отрицательные результаты КТ позволяют с уверенностью исключить ДСПЗК, неизвестен. В одном из исследований данной патологии было засвидетельствовано снижение уровня кальция в ликворе, при нормальных его показателях в сыворотке, при этом уровни фосфора и альбумина в сыворотке и ликворе также находились в пределах нормы.

7. ЛЕЧЕНИЕ

Селективное удаление скоплений кальция без влияния на его уровень в других тканях является неосуществимой целью с любой точки зрения. Терапия специфическими нейротропными блокаторами кальциевых каналов (нимодипин) оказалась безуспешной. Снижение 25-ОН витамина D₃ при нормальных уровнях 1,25(ОН)₂ витамина D₃ позволило заподозрить врожденные нарушения его метаболизма с аутосомным типом наследования у троих пациентов с двигательными нарушениями и наличием стриопаллидозубчатых кальцинатов. С целью оптимизации лечебных подходов данный факт требует последующего выяснения. Одному из больных назначение динатриевого этидроната принесло симптоматическое улучшение, однако степень кальцификации при этом не уменьшилась, поэтому данный метод лечения требует дальнейших контролированных исследований с участием большего числа лиц.

8. ВЫВОДЫ

Принимая во внимание наличие, как минимум, 35 различных терминов (некоторые из них перечислены в таблице 1), лучше избегать определения “болезнь Фара”. Поскольку целый ряд расстройств сопровождается двусторонней кальцификацией подкорковых структур, лучше использовать термин, отражающий анатомическую локализацию, например “стриопаллидозубчатый”, “стриопаллидарный” или “мозжечковый кальциноз”. В таких очагах присутствуют не только кальций, но и другие химические элементы, однако именно он визуализируется при томографии, что и предопределяет суть термина “кальциноз”. Вышеописанные скопления не связаны с единым хромосомным локусом. Geshwind et al. открыли аутосомно-доминантную сцепленную с 14 хромосомой форму заболевания с неврологическими нарушениями в одной большой семье. Brodaty et al. отрицали наличие такого локуса при отсутствии неврологических, когнитивных и психиатрических симптомов. Кроме того, взаимосвязь гипотиреоза с локусом 11-й хромосомы, псевдогипопаратиреоза — 20-й, а синдрома Дауна — 21-й исключает возможность того, что за накопление кальция и других минералов в головном мозге отвечает всего один ген.

Подготовил Юрий Матвиенко

ЛИТЕРАТУРА

1. Cartier L, Passig C, Gormaz A, López J. Neuropsychological and neurophysiological features of Fahr's disease. Rev Med Chil. 2002 Dec;130(12):1383-90.
2. Faria AV, Pereira IC, Nanni L. Computerized tomography findings in Fahr's syndrome. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Sep;62(3B):789-92.
3. Iványi A, Takács M. Intracerebral, non-arteriosclerotic vascular calcification: Fahr's disease. Orv Hetil. 1989 Jan 8; 130(2): 83-5.
4. Lauterbach EC, Cummings JL, Duffy J, Coffey CE, Kaufer D, Lovell M, Malloy P, Reeve A, Royall DR, Rummans TA, Salloway SP. Neuropsychiatric correlates and treatment of lenticulostriatal diseases: a review of the literature and overview of research opportunities in Huntington's, Wilson's, and Fahr's diseases. A report of the ANPA Committee on Research. American Neuropsychiatric Association. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998 Summer;10(3):249-66.
5. Manyam BV. What is and what is not 'Fahr's disease'. Parkinsonism Relat Disord. 2005 Mar; 11(2):73-80.
6. Manyam BV, Walters AS, Narla KR. Bilateral striopallidodentate calcinosis: clinical characteristics of patients seen in a registry. Mov Disord. 2001 Mar; 16(2): 258-64.
7. Penín Alvarez M, Araújo Ayala R, Rodríguez Ferro R, Sesma Sánchez P. More Fahr's syndrome? Rev Clin Esp. 2005 Dec; 205(12): 633-4.
8. Rosenblatt A, Leroi I. Neuropsychiatry of Huntington's disease and other basal ganglia disorders. Psychosomatics. 2000 Jan-Feb; 41(1): 24-30.
9. Rossi M, Morena M, Zanardi M. Calcification of the basal ganglia and Fahr disease. Report of two clinical cases and review of the literature. Recenti Prog Med. 1993 Mar; 84(3):192-8.
10. Shenoy AM, Volpe D, Ensrud ER. Fahr's disease. Pract Neurol. 2009 Apr; 9(2): 100-1.