ЛАКТАЦИЯ И ЕЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ:
ОТДАЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ НА ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ*

---

* Продолжение. Начало в предыдущих номерах журнала.

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновская
Львовский государственный медицинский университет имени Даниила Галицкого
Львовский государственный областной перинатальный центр

РАК ЯИЧНИКОВ

Рак яичников (РЯ) занимает 7 место среди наиболее распространенных локализаций рака у женщин и 16 место среди всех видов рака. Ежегодно в мире регистрируется около 200 000 новых случаев РЯ, что составляет 4% всех случаев рака у женщин. Вследствие данного заболевания умирает больше женщин, чем от всех других новообразований половых органов. Наиболее распространен РЯ в развитых странах, больше всего в Скандинавии, данное заболевание реже встречается в странах со средним и низким уровнем доходов населения, а также в Японии, хотя и там его распространенность постоянно растет. Ранняя диагностика данного заболевания сложная, как правило, диагноз удается установить только на относительно поздних стадиях, при этом более чем в половине случаев РЯ является смертельным. Пятилетняя выживаемость больных РЯ составляет от 30 до 50%, а смертность при данном виде опухолей составляет 4% всех причин смерти от рака у женщин.

Факторы риска

Согласно выводам экспертной группы Всемирного фонда исследования рака и Американского института исследования рака, существует ряд факторов, влияющих на риск рака яичников. В таблице данные факторы представлены в порядке уменьшения силы доказательств.

Таблица. Пища, характер питания, физическая активность и рак яичников¹

Сила доказательств	Снижают риск	Повышают риск
Убедительные
Возможные		Высокий рост во взрослом возрасте
Вероятные	Овощи, не содержащие крахмал Лактация
Ограниченные (сформулировать выводы не представляется возможным)	Клетчатка, фрукты, бобовые, мясо, птица, рыба, яйца, молоко и молочные продукты, общее содержание жира в потребляемой пище, холестерин, кофе, чай, алкоголь, углеводы, лактоза, белки, витамины А, С, Е, фолаты, физическая активность, общая масса жировой ткани, масса жировой ткани в области живота, колебания массы тела, энергетическая ценность пищи

---

¹ Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. P. 296.

Репродуктивные события в жизни женщины

Из репродуктивных событий, снижающих риск рака яичников, имеют значение позднее менархе, ранняя менопауза, беременность и лактация, то есть факторы, уменьшающие суммарное количество овуляций на протяжении жизни женщины². Недавно опубликованные данные анализа Nurse’s Health Study засвидетельствовали, что влияние репродуктивных факторов на риск РЯ не зависит от гистологического типа опухоли и и ее рецепторного статуса (Hecht et al., 2009).

---

²Ibid., p. 296

Увеличение количества доношенных беременностей стабильно ассоциируется со снижением риска РЯ, в меньшей степени это касается случаев недоношенной беременности. По данным большинства исследований, каждые роды обеспечивают снижение риска РЯ на 15–20%.

Значительное снижение риска РЯ под воздействием более многочисленных беременностей/родов убедительно доказано. В одном из проспективных когортных исследований, проведенных в Норвегии, было выявлено снижение данного риска практически наполовину (соотношение рисков 0,56, 95% ДИ 0,48–0,67) для женщин с тремя и более родами в анамнезе (Albrektsen et al., 1996).

По данным крупномасштабного мексиканского исследования по типу случай-контроль, проведенного в популяции с большим количеством родов в анамнезе, было выявлено значительное снижение риска РЯ после вторых и последующих родов (Salazar-Martinez et al., 1999).

Аналогично, по результатам крупномасштабного итальянского исследования с участием 1031 больной РЯ при наличии 2441 контрольных случаев (возраст женщин до 79 лет), увеличение количества родов до 3 и более сопровождалось уменьшением риска РЯ на 40–50% (соотношение шансов 0,6 для 3 и 0,5 для 4 и более рожденных детей), причем такой протекторный эффект сохранялся на протяжении всей жизни (Chiaffarino et al., 2001).

По данным крупномасштабного датского исследования MALOVA, у женщин с беременностью в анамнезе относительный риск РЯ на 60% ниже (соотношение шансов 0,4), чем у никогда не беременевших женщин. Данный риск еще больше снижается по мере увеличения количества беременностей: соотношение шансов для женщин с 2 и 3 беременностями в анамнезе составляло, соответственно, 0,61 и 0,53 по сравнению с лицами, забеременевшими только один раз (Soegaard et al., 2007).

В небольшом проспективном когортном исследовании Mink et al. (1996) при участии 97 больных раком в когорте из 31 396 женщин была засвидетельствована выраженная обратная взаимосвязь между количеством живорожденных детей и риском РЯ. По сравнению с нерожавшими женщинами, для женщин, родивших 1–2, 3–4 и более 4 детей, указанный риск после коррекции по другим факторам составлял 0,64, 0,47 и 0,43 соответственно.

Защитный эффект беременности относительно РЯ подтвердился также в популяции с низкой распространенностью данного заболевания. В небольшом тайванском исследовании (86 больных РЯ и соответствующее количество контрольных случаев) Yen et al. (2003) прослеживалась значимая обратная взаимосвязь риска РЯ с количеством живорожденных детей. По сравнению с нерожавшими женщинами, среди родивших 1–2 детей степень риска снижалась более чем наполовину, у матерей с 3–5 детьми ― втрое, а среди женщин, родивших более 5 детей, ― в 5 раз (соотношение шансов, соответственно, 0,43 (95% ДИ 0,20–0,89), 0,30 (95% ДИ 0,13–0,69) и 0,18 (95% ДИ 0,05–0,62)).

Из медикаментозных факторов, влияющих на риск РЯ, наибольшее значение имеют комбинированные оральные контрацептивы. По данным большинства исследований, их применение на протяжении 5 лет снижает риск РЯ примерно наполовину, однако такой протекторный эффект угасает со временем и сохраняется всего на протяжении 10 лет после отмены препаратов. При этом заместительная гормональная терапия в менопаузе ассоциируется с повышением риска РЯ: сам факт ее применения повышает относительный риск данного заболевания в 1,3–1,5 раза. Также известно, что риск РЯ повышается при приеме эстрогенов в репродуктивном возрасте (без прогестинов) с терапевтической целью.

Исследование зависимости «лактация — риск рака яичников»

История исследования данной зависимости аналогична изучению влияния лактации на риск рака молочной железы. Как и при раке молочной железы, в западных исследованиях протекторный эффект лактации изначально считался отсутствующим или умеренным. Анамнез лактации в таких исследованиях оценивался в основном по принципу наличия или отсутствия лактации в анамнезе («в принципе, кормила грудью» в противовес «никогда не кормила грудью»). В тех исследованиях, где наблюдался защитный эффект, взаимосвязь продолжительности лактации и риска РЯ засвидетельствовать не удавалось, и чаще всего авторы приходили к выводу, что продолжительная лактация не обеспечивает больше преимуществ, чем кратковременная. Также при делении женщин по менопаузальному статусу сначала удалось засвидетельствовать защитный эффект лактации относительно риска РЯ в пременопаузе, при этом среди женщин в постменопаузе подобного не наблюдалось. В частности, в крупномасштабном австралийском исследовании по типу случай-контроль было зарегистрировано снижение риска рака яичников в пременопаузе на 2% на каждый месяц лактации, тогда как относительно женщин в постменопаузе подобный эффект не подтвердился (Siskind et al., 1997).

Полученные результаты были обусловлены недолгой продолжительностью грудного вскармливания в западных странах, малочисленностью групп с длительной лактацией и намного меньшей долей женщин старшего возраста, которые в принципе и/или долго кормили грудью.

И все-таки в некоторых исследованиях удалось засвидетельствовать протекторный эффект лактации, вызывающей соответствующие полезные биологические изменения. В частности, Whittemore et al. (1992) доказали, что среди кормивших грудью женщин риск РЯ был ниже, чем среди не начинавших лактацию. Соотношение шансов составляло 0,73 (95% ДИ 0,51–1,0) в исследованиях госпитальных пациенток и 0,81 (95% ДИ 0,68–0,95) — негоспитальных. Степень снижения риска на месяц лактации за первые 6 месяцев оказалась выше, чем в последующие месяцы, что авторы объясняют угнетением овуляции.

Из более ранних трудов, в которых подтвердился защитный эффект лактации относительно РЯ, необходимо в первую очередь вспомнить небольшое когортное исследование Mink et al. (1996). В нем было засвидетельствовано умеренное снижение риска РЯ при удлинении продолжительности лактации, а именно, для женщин, выкормивших 5 и более детей, соотношение рисков РЯ по сравнению с женщинами, не начинавшим лактацию, составляло 0,79 (95% ДИ 0,25–2,56).

Аналогично Rosenblatt et al. (1993) в многоцентровом исследовании, охватывавшем 393 случая рака яичников и 2565 случаев «контроля», обнаружили лишь умеренное снижение риска рака яичников у женщин, непродолжительно кормивших грудью. По мнению авторов, краткосрочная лактация, типичная для развитых стран, снижает риск РЯ в той же степени, что и продолжительная лактация в развивающихся странах, однако указанное предположение в последующих исследованиях не подтвердилось.

В то же время, другие авторы засвидетельствовали, что защитный эффект лактации относительно РЯ может быть достаточно выраженным. В частности, в ранее упоминавшемся мексиканском исследовании удалось доказать, что у женщин с непродолжительной лактацией риск РЯ снижался вдвое, хотя данные не достигали статистической значимости (Salazar-Martinez et al., 1999).

В популяционном исследовании (США) удалось засвидетельствовать, что при суммарной продолжительности лактации 24 месяца и дольше относительный риск РЯ снижался практически вдвое (Ness et al., 2000). После коррекции по другим факторам риска соотношение шансов для женщин, кормивших грудью на протяжении 24 месяцев и дольше, составляло 0,6 (95% ДИ 0,4–1,0). Аналогично в другом многоцентровом американском исследовании было зарегистрировано, что на каждый месяц кормления грудью приходилось снижение риска РЯ на 2,4% (Gwinn et al., 1990).

Протекторный эффект лактации в различной степени подтвердился и в популяции с относительно низкой заболеваемостью РЯ. В частности, в недавнем крупномасштабном итальянском исследовании по типу случай-контроль с участием более 2500 женщин наблюдалось умеренное снижение риска РЯ при суммарной продолжительности лактации 17 месяцев и более, а также у женщин, выкормивших грудью 4 и более детей (Chiaffarino et al., 2005).

Результаты другого итальянского исследования (Greggi et al., 2000) оказались намного более убедительными. Авторы доказали, что лактация суммарной продолжительностью более года обеспечивала двукратное снижение риска РЯ (соотношение шансов 0,5 (95% ДИ 0,4–0,8), то есть протекторный эффект одного года грудного вскармливания был сопоставим с эффектом пяти лет приема оральных контрацептивов. Возможно, такие показательные результаты в данном исследовании были обусловлены достаточно большой долей участниц с продолжительной лактацией.

Выраженный протекторный эффект лактации был засвидетельствован и в странах с традиционно продолжительной лактацией, где к тому же распространенность данного заболевания минимальная. В частности, в крупномасштабном китайском исследовании Zhang et al. (2004) при участии 275 пациенток с гистологически подтвержденным раком яичников и 623 женщин без данного заболевания наблюдалось значительное снижение риска РЯ у женщин с длительной лактацией. После коррекции по ряду копеременных (возрасту, количеству беременностей, приему оральных контрацептивов, семейному анамнезу и тому подобное) относительный риск данного заболевания у женщин, кормивших грудью в сумме 12 месяцев и дольше, был вдвое ниже, чем у лиц с суммарной продолжительностью лактации не более 4 месяцев (соотношение шансов 0,51 (95% ДИ 0,3–0,9), данная зависимость достигла статистической значимости (p < 0,05).

Практически одновременно аналогичные данные были получены в тайваньском исследовании (Yen et al., 2003), которое подтвердило, что риск РЯ при лактации продолжительностью более года снижался практически вдвое (соотношение шансов 0,55, 95% ДИ 0,29–1,01).

Наиболее обоснованные на сегодняшний день данные о влиянии лактации на риск рака яичников были получены в единственном (пока еще) крупномасштабном когортном исследовании Danforth et al. (2007), а именно при анализе обеих когорт исследования “Nurse’s Health Study” ― NHS и NHS II, в которое включили данные о 149 693 рожавших женщинах; из них в 391 случае был диагностирован эпителиальный рак яичников. Доля респонденток, сообщавших о том, что в принципе кормили грудью, увеличилась с 64% в 1986 году до 84% в 1997 году, хотя в целом продолжительность грудного вскармливания была небольшой: средняя суммарная продолжительность лактации на протяжении жизни составлял всего лишь 9 месяцев. Именно непродолжительностью лактации объясняется тот факт, что снижение риска рака яичников у женщин, в принципе кормивших грудью, было всего лишь умеренным (относительный риск 0,86 (95% ДИ 0,70–1,06), по сравнению с рожавшими, но никогда не кормившими грудью женщинами). Однако при изучении взаимосвязи продолжительности лактации и риска РЯ были получены убедительные данные, засвидетельствовавшие выраженный протекторный эффект кормления грудью относительно РЯ. Суммарная продолжительность лактации 18 месяцев и дольше сопровождалась статистически значимым снижением риска рака яичников на треть (относительный риск 0,66, 95% ДИ 0,46–0,96), другими словами, каждый дополнительный месяц лактации обеспечивал снижение риска РЯ на 2% (соотношение рисков 0,98 на 1 месяц лактации, 95% ДИ 0,97–1,00). Представленные данные убедительно доказывают, что между лактацией и риском рака яичников существует обратная линейная взаимосвязь.

Мутации BRCA1/2

В подавляющем большинстве случаев РЯ является спонтанным, однако в 5–10% случаев он генетически детерминирован мутациями генов BRCA1/2. Распространенность РЯ среди носителей упомянутых мутаций намного выше, заболевание имеет семейный характер и проявляется в значительно более молодом возрасте. Внимание ученых сосредоточено на поиске путей влияния на риск опухолей у лиц с генетически обусловленной склонностью. Данных по этой теме немного, это обусловлено объективными трудностями в проведении клинических исследований в упомянутых популяциях.

И все-таки есть основания полагать, что защитный эффект родов и лактации относительно РЯ, подтвержденный для популяции в целом, проявляется и у женщин с мутациями BRCA1/2. В частности, по данным израильского исследования Modan et al. (2001), каждые дополнительные роды снижают риск РЯ у носителей мутаций в той же степени, что и по популяции в целом. Интересно, что протекторный эффект оральных контрацептивов в данном исследовании засвидетельствован только у женщин без упомянутых мутаций, тогда как у женщин с генетической предрасположенностью к РЯ снижение риска данной опухоли благодаря приему оральных контрацептивов доказано не было.

В недавнем канадском исследовании McLaughlin et al. (2007) (799 больных раком яичников, 2424 «контрольных» случая) было выявлено умеренное снижение риска РЯ в группе носителей мутаций BRCA1/2, когда-либо кормивших грудью. Для носителей BRCA1 соотношение шансов составляло 0,74 (ДИ 0,56–0,97, p = 0,03); для носителей BRCA2 риск снижался в той же степени (соотношение шансов 0,72 (95% ДИ 0,41–1,29), однако полученные результаты не достигли статистической значимости.

Можно надеяться, что будущие исследования пополнят знания о влиянии репродуктивных событий на риск РЯ у женщин с генетической предрасположенностью к данному заболеванию и позволят разработать рекомендации по его снижению.

Механизм протекторного эффекта лактации

Многочисленные эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют, что, подобно другим видам рака, защитный эффект лактации относительно РЯ обусловлен уменьшением количества овуляций на протяжении жизни женщины. Еще в 1970-х годах выдвигалась теория «непрерывной овуляции», поскольку было известно, что риск РЯ характеризуется тесной взаимосвязью с разностью между «овуляторным возрастом», или количеством лет от овуляции до установления диагноза, и продолжительностью «защищенного периода», или количества лет без овуляции (Casagrande et al., 1979).

Во многих эпидемиологических исследованиях наблюдалась четкая обратная взаимосвязь между длительностью ановуляторных периодов и риском РЯ. В частности, по данным Soegaard et al. (2007), на каждый год жизни женщины с регулярными овуляциями приходится возрастание риска РЯ на 7–8%. Tung et al. (2005) в популяционном многоцентровом исследовании выявили, что суммарная продолжительность периода с регулярными овуляциями в жизни женщины влияет на риск рака яичников, а беременность и лактация, значительно удлиняющие ановуляторный период, уменьшают данный риск..

Факторы, подавляющие овуляцию и/или способствующие ускорению старения яичников (прием оральных контрацептивов, стерилизация, гистерэктомия), а также ранняя менопауза снижают риск РЯ (Booth et al., 1989; Mori et al., 1988; Cramer et al., 1999)

В патогенезе РЯ ведущая роль отведена повторным овуляциям. Поверхностный эпителий яичников постоянно повреждается и регенерирует под воздействием многочисленных овуляций, при этом постоянно подвергаясь влиянию реактивных окислительных процессов и медиаторов воспаления, высвобождением которых сопровождается разрыв фолликула. Считается, что эпителиальный рак яичников происходит именно из зон повреждения яичника в результате разрыва фолликула и провоцируется постовуляторным заживлением. Экспериментальные данные свидетельствуют, что регулярные овуляции и вызванные ими регенераторные процессы повышают генетическую нестабильность ткани яичников, увеличивая риск спонтанных мутаций, а именно, нарушения механизмов распознавания повреждений ДНК является начальным этапом туморогенеза в яичниках. С другой стороны, пролиферирующие эпителиальные клетки могут попадать в замкнутое пространство соединительной ткани яичника, что вызывает появление кист. В таком случае эпителий попадает под влияние проинфламаторной среды, что также может повышать риск повреждения ДНК (Cook et al., 1997).

Еще одним фактором патогенеза РЯ, на который обращают внимание некоторые авторы, является повышенная секреция гонадотропинов. Возможно, их эффект реализуется не прямо, а опосредованно через стероидогенез в яичниках. Повышение уровней эстрогенов и андрогенов играет определенную роль в канцерогенезе, при этом большее значение имеет также интенсивность синтеза указанных гормонов в яичниках, нежели их уровень в циркулирующей крови. Подтверждением этого является, в частности, возрастание риска РЯ под воздействием андрогенов яичникового происхождения у женщин в пременопаузе наряду с отсутствием взаимосвязи такого риска с надпочечниковыми андрогенами (Lukanova et al., 2005). Следовательно, угнетение секреции гонадотропинов под воздействием сосания ребенком груди, о чем уже упоминалось ранее, может быть весомым компонентом протекторного механизма лактации.

Еще одной теорией патогенеза РЯ является ретроградный транспорт канцерогенов по маточным трубам. Попадая в брюшную полость, они раздражают яичники и провоцируют в них проинфламаторное состояние. Такими потенциальными канцерогенами могут являться менструальная кровь и экзогенные вещества, например тальк, которым обрабатываются наружные половые органы. Именно данной теорией объясняется умеренное снижение риска РЯ (по большинству данных, до 0,8) после стерилизации и гистерэктомии. В данном аспекте протекторный эффект родов относительно РЯ может проявляться еще и расширением цервикального канала после родов, что улучшает отток менструальной крови. С другой стороны, по тому же принципу возможна реализация защитного эффекта лактационной аменореи, продолжительность которой колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет (Landen et al., 2008).

Известно также, что, помимо снижения риска РЯ, кормление грудью улучшает выживаемость больных РЯ. Механизм такого эффекта пока еще не известен (Nagle et al., 2008).

Протекторный эффект лактации относительно рака яичников проявляется в основном посредством угнетения овуляции. Возможными составляющими данного механизма являются также подавление секреции гонадотропинов и лактационная аменорея.

Итоги данных

В экспертный доклад «Пища, характер питания, физическая активность и профилактика рака: глобальные перспективы» вошли 1 когортное и 10 исследований по типу случай-контроль, в которых изучалась взаимосвязь лактации с риском рака яичников.

В единственном на то время небольшом когортном исследовании Mink et al. (1996) наблюдалось снижение риска РЯ по мере увеличения суммарной продолжительности лактации. Эффект составлял 0,79 (95% ДИ 0,25–2,56) для женщин, кормивших грудью 5 детей и более.

В 7 исследованиях по типу случай-контроль наблюдалось снижение риска РЯ по мере увеличения суммарной продолжительности лактации; результаты трех исследований не достигли статистической значимости. В трех исследованиях аналогичного типа было выявлено статистически незначимое повышение риска. Метаанализ удалось провести по 6 исследованиям, при этом защитный эффект составлял 0,96 (95% ДИ 0,93–0,99) на каждые 6 месяцев суммарной продолжительности лактации или, другими словами, на каждый дополнительный месяц лактации приходилось снижение риска рака яичников на 4%.

Следовательно, на основании результатов эпидемиологических исследований по типу случай-контроль эксперты смогли подтвердить, что между суммарной продолжительностью лактации и риском рака яичников существует обратная дозозависимая взаимосвязь, однако для того, чтобы данный вывод был достаточно доказан, недоставало результатов крупномасштабного когортного исследования.

В июне 2007 года, через несколько месяцев после публикации упомянутого доклада, Danforth et al. объявили о результатах анализа крупномасштабного исследования Nurse’s Health Study, подтвердивших, что суммарная продолжительность лактации 18 месяцев и дольше сопровождался статистически значимым снижением риска РЯ на треть (относительный риск 0,66, 95% ДИ 0,46–0,96), или, другими словами, на каждый дополнительный месяц лактации приходилось 2% снижение риска РЯ (RR = 0,98 в месяц, 95% ДИ 0,97–1,00). Именно этих данных недоставало экспертам для формулировки убедительных выводов.

Между суммарной продолжительностью лактации и риском рака яичников существует обратная линейная дозозависимая взаимосвязь. На каждый дополнительный месяц лактации приходится 2% снижение риска рака яичников

Другие заболевания яичников

Склерокистоз яичников

Данных о влиянии лактации на течение склерокистоза яичников найти не удалось. Известно, что у женщин со склерокистозом яичников в анамнезе, длительное время кормивших грудью, уменьшается резистентность к инсулину и улучшаются показатели углеводного обмена (Maliqueo et al., 2001). Таким образом, лактация блокирует важный патогенетический механизм данного заболевания, что, в свою очередь, может повлечь замедление его прогрессирования и благоприятное влияние не только на фертильность, но и на здоровье женщины в целом.

Кистомы яичников

Известно, что факторы риска кистом яичников аналогичны факторам риска рака яичников. Роды и лактация, снижающие риск РЯ, оказывают такой же защитный эффект относительно кистом яичников. По данным Risch et al. (1996), каждая доношенная беременность сопровождалась умеренным снижением риска кистом яичников (соотношение шансов 0,76, 95% ДИ 0,69–0,85) для немуцинозных образований, при этом в отношении муцинозных кистом подобного эффекта не наблюдалось. Аналогично в недавних шведском (Riman et al., 2001) и датском исследованиях (Huusom et al., 2006) был зарегистрирован протекторный эффект лактации относительно кистом, который больше всего касался серозных образований.

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

Рак эндометрия (РЭ) занимает 8 место среди наиболее распространенных локализаций рака у женщин и 17 место среди всех видов рака. Ежегодно в мире регистрируется около 200 000 новых случаев РЭ, что составляет около 2% новых случаев рака у женщин. Данное заболевание является типичным для женщин пострепродуктивного возраста, а распространенность его намного больше в странах с высоким уровнем доходов. В связи с тем, что симптоматика РЭ проявляется рано, пятилетняя выживаемость больных высокая и достигает около 75%. Данное заболевание занимает 13 место среди причин смерти от рака у женщин.

Факторы риска

Согласно выводам экспертной группы Всемирного фонда исследования рака и Американского института исследования рака, на риск РЭ влияют перечисленные далее факторы. Среди них выделена также лактация. В таблице факторы риска представлены в порядке уменьшения силы доказательности³.

---

³Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. P. 299.

Таблица 1.
Пища, характер питания, физическая активность и рак эндометрия

Сила доказательств	Снижают риск	Повышают риск
Убедительные		Масса жировой ткани
Достоверные	Физическая активность	Жироотложение в области живота
Ограниченно достоверные	Овощи, не содержащие крахмал	Красное мясо Рост во взрослом возрасте
Данные ограничены	Каши (злаки) и продукты на их основе; клетчатка, фрукты, бобовые, соя и продукты на ее основе, птица, рыба, яйца, молоко и молочные продукты, животные жиры, общее потребление жира, холестерин, кофе, алкоголь, углеводы, белки, витамины С, Е, бета-каротин, лактация, энергетическая ценность пищи

Репродуктивные события в жизни женщины

Из репродуктивных событий природный защитный эффект относительно РЭ оказывают роды и лактация, то есть факторы, уменьшающие количество овуляций на протяжении жизни. У нерожавших женщин риск РЭ выше, следовательно, отсутствие беременностей в анамнезе может иметь причинную связь с РЭ. Подтверждено также, что беременность и роды в анамнезе снижают риск РЭ и являются защитным фактором относительно данного заболевания.

Влияние беременности на риск РЭ изучалось в ряде исследований, чаще всего по типу случай-контроль. Известно о снижении относительного риска данного заболевания на 2,8% в пересчете на одну беременность (Brinton et al., 1991). Также в недавнем польском исследовании по типу случай-контроль удалось засвидетельствовать снижение риска РЭ на 70% у женщин как минимум с одними родами в анамнезе по сравнению с нерожавшими (Brinton et al., 2007). Снижение риска РЭ у многократно рожавших женщин подтвердилось также в проспективном норвежском исследовании. Наиболее значимым оказалось защитное влияние первых родов, сохранявшееся и в дальнейшем, хотя уже в меньшей степени (Albrektsen et al., 1995).

Протекторный эффект родов относительно РЭ не зависел от расы участниц и географического расположения стран, в которых проводилось исследование. По данным недавнего японского исследования (Okamura et al., 2006), беременность в анамнезе обеспечивала снижение относительного риска РЭ на 66% (соотношение шансов 0,34 (95% ДИ 0,13–0,92), что согласуется с результатами вышеупомянутого исследования, недавно проведенного в Польше. Аналогично в мексиканском исследовании (Salazar-Martinez et al., 1999) с участием женщин с большим количеством беременностей и родов в анамнезе прослеживалась статистически значимая обратная взаимосвязь риска РЭ и количества доношенных беременностей. После рождения 4 ребенка риск РЭ снижался в 6 раз (СШ 0,16; 95% ДИ 0,06–0,40), а у женщин с 7 и более доношенными беременностями относительный риск РЭ снижался в 9 раз по сравнению с лицами, никогда не рожавшими в срок (СШ 0,11; 95% ДИ 0,04–0,34).

В то же время, данные многих исследований согласуются друг с другом в том, что протекторный эффект родов относительно РЭ ослабляется со временем, следовательно, он наиболее выражен у женщин, последние роды у которых состоялись в старшем возрасте. В частности, по данным Parazzini et al. (1991), у женщин, в последний раз рожавших в возрасте старше 35 лет, относительный риск РЭ был вдвое ниже, чем в случае, если последние роды приходились на 25 лет и раньше. Обратную взаимосвязь риска РЭ и возраста на момент последних родов, независимую от возраста женщины и ее менопаузального статуса на момент заболевания, выявили также Lesko et al. (1991). По сравнению с женщинами, в последний раз рожавшими в возрасте 25 лет или раньше, у пациенток, последние роды у которых приходились на возраст 35–39 лет, риск РЭ статистически значимо снижался наполовину, а при последних родах в возрасте 40 лет и старше ― на 60%. Подобные результаты были получены также в вышеупомянутом популяционном польском исследовании, в котором степень защитного влияния родов оказалась выше к 55 годам.

Ослабление протекторного эффекта родов со временем подтвердилось и в упомянутом ранее когортном норвежском исследовании (Albrektsen et al., 1995), в котором наблюдалось увеличение соотношения рисков до 1,2 (95% ДИ 1,08–1,34) на каждые 5 лет после последних родов. Интересно, что возраст на момент первых родов имел значение только в случае, если женщина рожала только раз, при этом снижение риска РЭ с первыми родами в более позднем возрасте объяснялось меньшим промежутком времени после родов. В определенной степени данный эффект объясняется теорией слущивания малигнизированных и премалигнизированных клеток эндометрия во время каждых родов.

При этом протекторного влияния недоношенных беременностей относительно РЭ не прослеживалось. Более того, в некоторых исследованиях было засвидетельствовано повышение риска РЭ в связи с индуцированными и спонтанными абортами (Kalandini et al., 1996). Имеются сообщения о повышенном риске РЭ у женщин с искусственными абортами в позднем репродуктивном периоде, после которых не состоялись роды в срок (Parazzini et al., 1991). Повышение риска РЭ под влиянием искусственных (но не спонтанных) абортов было засвидетельствовано и в недавнем польском исследовании.

Из медикаментов на риск РЭ влияют оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия в менопаузе. При приеме гормональных контрацептивов риск рака эндометрия снижается. Такие данные приводятся для монофазных ОК со стабильной дозой прогестинов в каждой таблетке. Применение ЗГТ, состоящих только из эстрогенов, а также терапия тамоксифеном повышают риск.

Зависимость «риск рака эндометрия ― продолжительность лактации»

Хотя в более ранних исследованиях влияние лактации на риск РЭ не прослеживалось, в ряде более новых исследований по типу случай-контроль был засвидетельствован ее протекторный эффект относительно указанного заболевания. Степень защитного влияния колебалась от умеренной до выраженной. В частности, Rosenblatt et al. (1995) на основании данных исследований из 6 стран, в том числе 4 развивающихся, собранных на протяжении 1979–1988 гг. и включавших 136 больных раком эндометрия и 933 случаи контроля, выявили значительное снижение риска РЭ по мере увеличения суммарной продолжительности лактации и количества месяцев лактации в пересчете на 1 беременность. Снижение риска РЭ при суммарной продолжительности лактации 24 месяца и дольше было засвидетельствовано также в недавнем польском исследовании, хотя после коррекции по другим факторами риска данный эффект существенно уменьшался. Исследователи объясняют это небольшим числом участниц с продолжительной лактацией.

Подобные результаты были получены в мексиканском исследовании (Salazar-Martinez et al., 1999). У женщин, кормивших грудью более месяца, риск РЭ уменьшался в 2,3 раза, по сравнению с женщинами, не начинавшими лактацию. При суммарном периоде лактации до 12 месяцев соотношение шансов РЭ составляло 0,42 (95% ДИ 0,19–0,91), а при лактации длительностью 13–24 месяца ― 0,28 (95% ДИ 0,13–0,63), при отсутствии изменений в дальнейшем; полученные данные были статистически значимы. Снижение риска РЭ авторы связывают с обусловленным лактацией длительным ановуляторным состоянием, поскольку в данном исследовании также подтвердилось значительное снижение риска РЭ по мере увеличения суммарного количества месяцев без овуляции.

Защитный эффект лактации относительно РЭ подтвердился в исследовании, проведенном в Японии (Okamura et al., 2006). По сравнению с рожавшими, но не кормившими грудью женщинами, соотношение шансов для кормивших грудью составляло 0,37 (95% ДИ 0,17–0,82). По сравнению с западными странами, продолжительность лактации в данном исследовании была достаточно высокой: 52% женщин кормили грудью всех детей на протяжении 13 месяцев (суммарно). Авторы полагают, что высокая частота РЭ в Японии обусловлена уменьшением количества родов и сокращением продолжительности лактации в данной стране.

Следует отметить, что протекторный эффект лактации оказался наиболее заметным в группах недавно кормивших женщин и ослаблялся со временем. В частности, по данным упомянутого японского исследования, через 20 и более лет после последнего периода лактации соотношение шансов данного заболевания увеличивалось более чем втрое по сравнению с женщинами, кормившими за последние 20 лет. Такая закономерность отчетливо прослеживалась в большинстве исследований, независимо от географического расположения стран, в которых они проводились, она характерна для популяции продолжительности грудного вскармливания.

Механизмы протекторного эффекта лактации

Считается, что основным протекторным механизмом лактации относительно РЭ является уменьшение количества овуляций на протяжении жизни женщины.

Риск рака эндометрия зависит от уровня эстрогенов и возрастает при повышении уровней как экзогенных, так и эндогенных гормонов. Длительное гипоэстрогенное состояние, наблюдающееся во время лактации, особенно на протяжении более продолжительного периода исключительно грудного выкармливания, значительно снижает экспозицию организма женщины к эстрогенам, а следовательно, и риск данного заболевания.

Протекторная роль торможения овуляции подтвердилась в эпидемиологических исследованиях. В частности, Salazar-Martinez et al. (1999) доказали, что у женщин с суммарной продолжительностью ановуляторных эпизодов, превышавшей 8,7 года, риск РЭ снижался практически в 6 раз (СШ 0,17; 95% ДИ 0,08–0,35).

Кроме того, лактация может влиять на риск РЭ также и опосредованно, поскольку она модифицирует ряд факторов риска и патогенетических механизмов данного новообразования. Как известно, у детей, получавших естественное вскармливание, риск избыточной массы тела во взрослом возрасте ниже. С другой стороны, как уже упоминалось, лактация предотвращает избыточное жироотложение в области живота, что также оказывает защитный эффект.

Некоторые исследования свидетельствуют о том, что в патогенезе РЭ играют определенную роль синдром поликистозных яичников и инсулинорезистентность, являющиеся к тому же и компонентами метаболического синдрома. Вероятно, лактация снижает риск РЭ также посредством уменьшения риска метаболического синдрома и положительного влияния на обмен инсулина. Указанные эффекты сохраняются на протяжении длительного времени после завершения кормления грудью, что проявляется, вдобавок к положительному влиянию на динамику СПКЯ, также и снижением риска упомянутого новообразования. Возможность такого эффекта подтвердилась в эпидемиологических исследованиях, в которых была засвидетельствована положительная взаимосвязь между сахарным диабетом 2 типа, гипертензией и ожирением с риском РЭ, а также значительное повышение частоты упомянутых заболеваний у женщин с отсутствием лактации в анамнезе (Hardiman et al., 2003).

Следовательно, в подавляющем большинстве исследований удалось засвидетельствовать обратную взаимосвязь лактации с риском РЭ, которая усиливается по мере увеличения суммарной продолжительности лактации на протяжении жизни. Такая взаимосвязь прослеживается независимо от других известных факторов риска данного заболевания, распространенности РЭ в популяции, географического расположения страны, в которой проводилось исследование, и тому подобное. Протекторный эффект лактации относительно РЭ угасает со временем, поэтому он более выражен у женщин, у которых последние в жизни роды приходятся на верхнюю границу репродуктивного возраста. И все-таки для формулировки убедительных выводов о влиянии лактации на риск РЭ данных пока еще недостаточно. Не хватает, прежде всего, «золотого стандарта» ― больших когортных исследований данной проблемы, результаты которых обладают высокой силой доказательности. Кроме того, дальнейшего изучения требует влияние интенсивности лактации или, другими словами, продолжительности исключительно грудного вскармливания на риск РЭ. Можно надеяться, что в ближайшее время данный пробел будет восполнен, что позволит сформулировать рекомендации по профилактике данного заболевания и сохранить жизнь и здоровье многих женщин.

Литература

1. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.

2. Hecht J. L., Kotsopoulos J., Hankinson S. E., and Tworoger S. S. Relationship between Epidemiologic Risk Factors and Hormone Receptor Expression in Ovarian Cancer: Results from the Nurses' Health Study Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., May 1, 2009; 18(5): 1624 - 1630

3. International Agency for Research on Cancer. 1999. Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. In: IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum no 72.

4. Purdie D, Green A, Bain C, et al. Reproductive and other factors and risk of epithelial ovarian cancer: an Australian case-control study. Survey of Women’s Health Study Group. Int J Cancer 1995;62:678-84

5. Riman T, Nilsson S, Persson IR. Review of epidemiological evidence for reproductive and hormonal factors in relation to the risk of epithelial ovarian malignancies. 1: Acta Obstet Gynecol Scand. 2004 Sep;83(9):783-95

6. Albrektsen G, Heuch I, Kvåle G. Reproductive factors and incidence of epithelial ovarian cancer: a Norwegian prospective study. Cancer Causes Control. 1996 Jul;7(4):421-7

7. Salazar-Martinez E, Lazcano-Ponce EC, Lira-Lira GG, Escudero-De los Rios P, Salmeron-Castro J and Hernandez-Avila M. Reproductive Factors of Ovarian and Endometrial Cancer Risk in a High Fertility Population in Mexico. Cancer Research 59, 3658-3662, August 1, 1999

8. Chiaffarino F, Pelucchi C, Parazzini F, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Conti E, Montella M, La Vecchia C. Reproductive and hormonal factors and ovarian cancer. Ann Oncol. 2001 Mar;12(3):337-41

9. Soegaard M, Jensen A, Høgdall E, Christensen L, Høgdall C, Blaakaer J, Kjaer SK. Different risk factor profiles for mucinous and nonmucinous ovarian cancer: results from the Danish MALOVA study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Jun;16(6):1160-6

10. Mink PJ, Folsom AR, Sellers TA, et al. Physical activity, waist-to-hip ratio, and other risk factors for ovarian cancer: a follow-up study of older women. Epidemiology 1996;7:38-45.

11 Yen ML, Yen BL, Bai CH, et al. Risk factors for ovarian cancer in Taiwan: a casecontrol study in a low-incidence population. Gynecol Oncol 2003;89:318-24.

12. Riman T, Persson I, Nilsson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Dec;49(6):695-707

13. Siskind V, Green A, Bain C, Purdie D. Breastfeeding, menopause, and epithelial ovarian cancer. Epidemiology, 1997, 8, 188-191.

14. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Risk factors for Invasive Epithelial Ovarian Cancer: results from a Swedish case-control study. Am J Epidemiol 2002; 156:363-373.

15. Cramer DW, Hutchison GB, Welch WR, et al. Determinants of ovarian cancer risk. I. Reproductive experiences and family history. J Natl Cancer Inst 1983;71:711–16.

16. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J, et al. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Am J Epidemiol 1992;136:1184–203

17. Risch HA, Marrett LD, Howe GR. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994;140:585–97

18. Hartge P, Schiffman MH, Hoover R, et al. A case-control study of epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1989;161:10–16

19. Rosenblatt KA, Thomas DB, WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Lactation and the risk of epithelial ovarian cancer. Int J Epidemiol 1993;22:192–7

20. Ness RB, Grisso JA, Cottrea C, et al. Factors related to inflammation of the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer. Epidemiology 2000;11:111–17.

21. Gwinn ML, Lee NC, Rhodes PH, Layde PM, Rubin GL. Pregnancy, breast feeding, and oral contraceptives and the risk of epithelial ovarian cancer. J Clin Epidemiol 1990;43(6):559–68.

22. Chiaffarino F, Pelucchi C, Negri E, et al. Breastfeeding and the risk of epithelial ovarian cancer in an Italian population. Gynecol Oncol 2005;98:304-8.

23. Greggi S, Parazzini F, Paratore MP, et al. Risk factors for ovarian cancer in central Italy. Gynecol Oncol 2000;79:50-4.

24. Zhang M, Xie X, Lee AH, et al. Prolonged lactation reduces ovarian cancer risk in Chinese women. Eur J Cancer Prev 2004;13:499-502.

25. Danforth K N., Tworoger S S., Hecht J L., Rosner B A., Colditz G A. and Hankinson S E. Breastfeeding and risk of ovarian cancer in two prospective cohorts. Cancer Causes and Control. Volume 18, Number 5 / June, 2007. p.517-523

26. Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, Beller U, Ben-Baruch G, Fishman A, Menczer J, Ebbers SM, Tucker MA, Wacholder S, Struewing JP, Friedman E, Piura B; National Israel Ovarian Cancer Study Group. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation N Engl J Med. 2001 Jul 26;345(4):235-40

27. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, Moller P, Ghadirian P, Lynch H, Karlan B, Fishman D, Rosen B, Neuhausen SL, Offit K, Kauff N, Domchek S, Tung N, Friedman E, Foulkes W, Sun P, Narod SA; Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol. 2007 Jan;8(1):26-34

28. Permuth-Wey J, Sellers TA. Epidemiology of ovarian cancer. Methods Mol Biol. 2009;472:413-37

29. Casagrande JT, Louie EW, Pike MC, Roy S, Ross RK, Henderson BE "Incessant ovulation" and ovarian cancer. Lancet. 1979 Jul 28;2(8135):170-3.

30. Tung K.-H., Wilkens L. R, Wu A. H., McDuffie K., Nomura A. M. Y., Kolonel L. N., Terada K. Y., and Goodman M. T. Effect of Anovulation Factors on Pre- and Postmenopausal Ovarian Cancer Risk: Revisiting the Incessant Ovulation Hypothesis Am. J. Epidemiol., February 15, 2005; 161(4): 321 - 329.

31. Booth M, Beral V, Smith P. Risk factors for ovarian cancer: a case-control study. Br J Cancer 1989;60:592-8.

32. Mori M, Harabuchi I, Miyake H, et al. Reproductive, genetic, and dietary risk factors for ovarian cancer. Am J Epidemiol 1988;128:771-7.

33. Cramer DW, Liberman RE, Titus-Ernstoff L, et al. Genital talc exposure and risk of ovarian cancer. Int J Cancer 1999;81:351–6

34. Cook LS, Kamb ML, Weiss NS. Perineal powder exposure and the risk of ovarian cancer. Am J Epidemiol 1997;145:459–65.

35. Lukanova A and Kaaks R.. Endogenous Hormones and Ovarian Cancer: Epidemiology and Current Hypotheses Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., January 1, 2005; 14(1): 98 - 107.

36. Landen Jr C. N., Birrer M. J., and Sood A. K. Early Events in the Pathogenesis of Epithelial Ovarian CancerJ. Clin. Oncol., February 20, 2008; 26(6): 995 - 1005.

37. Nagle CM, Bain CJ, Green AC, Webb PM. The influence of reproductive and hormonal factors on ovarian cancer survival. Int J Gynecol Cancer. 2008 May-Jun;18(3):407-13. Epub 2007 Jul 21

38. Maliqueo M.; Sir-petermann T.; Salazar G.; Perez-bravo F.; Recabarren S. e.; Wildt I. Resumption of ovarian function during lactational amenorrhoea in breastfeeding women with polycystic ovarian syndrome : metabolic aspects. Human reproduction 2001, vol. 16, n^o8, pp. 1598-1602

39. Risch HA, Marrett LD, Jain M, et al. Differences in risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic type. Results of a case-control study. Am J Epidemiol 1996;144:363-72.

40. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Risk factors for epithelial borderline ovarian tumors: results of a Swedish case-control study. Gynecol Oncol 2001;83:575-85.

41. Huusom LD, Frederiksen K, Hogdall EV, et al. Association of reproductive factors, oral contraceptive use and selected lifestyle factors with the risk of ovarian borderline tumors: a Danish case-control study. Cancer Causes Control 2006;17:821-9.

42. Lochen ML, Lund E. Childbearing and mortality from cancer of the corpus uteri. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 1997;76:373-7.

43. Amant F, Moerman P, Neven P, et al. Endometrial cancer. Lancet 2005;366:491-505.

44. Sorosky JI. Endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2008 Feb;111(2 Pt 1):436-47

45. Brinton L. A., Berman M. L., Mortel R., Twiggs L. B., Barret R. J., Wilbanks G. D., Lannom L., Hoover R. N. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am. J. Obstet. Gynecol., 167: 1317-1325, 1992

46. Brinton L A, Sakoda L C, Lissowska J, Sherman M E,Chatterjee N, Peplonska B, Szeszenia-Dabrowska N, Zatonski W and Garcia-Closas M. Reproductive risk factors for endometrial cancer among Polish women. British Journal of Cancer (2007) 96, 1450–1456

47. Albrektsen G, Heuch I, Tretli S, Kvale G (1995) Is the risk of cancer of the corpus uteri reduced by a recent pregnancy. A prospective study of 765 756 Norwegian women. Int J Cancer 61: 485–490.

48. Chikako Okamura, Yoshitaka Tsubono, Kiyoshi Ito, Hitoshi Niikura, Tadao Takano, Satoru Nagase, Kohsuke Yoshinaga, Yukihiro Terada, Takashi Murakami, Shinji Sato, Daisuke Aoki, Toshiko Jobo, Kunihiro Okamura and Nobuo Yaegashi “Lactation and Risk of Endometrial Cancer in Japan: A Case-Control Study”. Tohoku J. Exp. Med., Vol. 208, 109-115 (2006) .

49. Parazzini F., La Vecchia C., Negri E., Fedele L., Balotta F. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol., 164: 522-52, 1991.

50. McPherson C. P., Sellers T. A., Potter J. D., Bostick R. M., Folsom A. R. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. The Iowa women’s health study. Int. J. Epidemiol., 143: 1195-1202, 1996

51. Lesko S. M., Rosenberg L., Kaufman D. M., Stolley P., Warshauer M. E., Lewis J. L., Shapiro S. Endometrial cancer and age at last delivery: evidence for an association. Am. J. Epidemiol., 133: 554-559, 1991.

52. Kalandini A., Tzonou A., Lipworth L., Gamatzi I., Filippa D., Trichopoulos D. A Case-control study of endometrial cancer in relation to reproductive, somatometric, and life-style variables. Oncology, 53: 354-359, 1996.

53. Parazzini F., La Vecchia C., Negri E., Fedele L., Balotta F. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol., 164: 522-52, 1991.

54. International Agency for Research on Cancer. 1999. Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. In: IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum no 72.

55. Post-menopausal oestrogen therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1999;72:399-530

56. Brinton L. A., Berman M. L., Mortel R., Twiggs L. B., Barret R. J., Wilbanks G. D., Lannom L., Hoover R. N. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am. J. Obstet. Gynecol., 167: 1317-1325, 1992

57. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, Takezaki T, Inoue M, Kuroishi T, Kuzuya K, Nakamura S, Tokudome S. Subsite (cervix/endometrium)-specific risk and protective factors in uterus cancer. Jpn J Cancer Res. 1996 Sep;87(9):1001-9

58. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, Kuroishi T, Kuzuya K, Miura S, Tokudome S. Comparative case-referent study of risk factors among hormone-related female cancers in Japan. Jpn J Cancer Res. 1999 Mar;90(3):255-61

59. Newcomb PA, Trentham-Dietz A. Breast feeding practices in relation to endometrial cancer risk, USA. Cancer Causes Control. 2000 Aug;11(7):663-7.

60. Rosenblatt K. A., Thomas D. B., The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Prolonged lactation and endometrial cancer. Int. J. Epidemiol., 24: 499-503, 1995.

61. Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet 2003;361:1810-2.