У фокусі уваги онкологів

ЦЕТУКСИМАБ І ХІМІОТЕРАПІЯ В ПЕРВИННОМУ ЛІКУВАННІ МЕТАСТАТИЧНОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ

Скорочений виклад

Eric Van Cutsem, Claus-Henning Kühne, Erika Hitre, Jerzy Zaluski, Chung-Rong Chang Chien, Anatoly Makhson та ін.
N Engl J Med 2009;360:1408-17.

Колоректальний рак посідає третє місце у світі за захворюваністю серед усіх злоякісних новотворів1. Приблизно у 25% пацієнтів діагноз колоректального раку встановлюють уже при наявності віддалених метастазів, натомість у 40–50% осіб з уперше встановленим діагнозом метастази будуть виявлені пізніше. Стандартне лікування першої лінії полягає в застосуванні комбінацій фторурацилу з лейковорином та іринотеканом2,3 чи оксаліплатином4, можливо, в поєднанні з бевацизумабом5.

Моноклональне антитіло з імуноглобулінів класу G1 цетуксимаб (Ербітукс), націлене проти рецептора епідермального фактору росту (РЕФР), ефективне в комбінації з іринотеканом у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, а також як препарат монотерапії в пацієнтів з прогресуванням метастатичного колоректального раку на фоні застосування іринотекану6,7. У дослідженнях 1 і 2 фаз було засвідчено, що цетуксимаб активний при включенні його в комбіновані схеми хіміотерапії з іринотеканом8,9 або оксаліплатином10,11,12 у першій лінії лікування.

Немає надійних біомаркерів, що дали б змогу передбачити відповідь на застосування цетуксимабу, однак оптимізм вселяє аналіз результатів лікування залежно від наявності мутацій гена KRAS. Ген KRAS кодує невеликий білок G, який є зв’язковим елементом між активованим рецептором, до якого прикріпляється ліганд, і внутрішньоклітинним біохімічним сигнальним каскадом РЕФР. Мутації у ключових місцях гена, найчастіше в кодонах 12 і 13, призводять до постійної передачі сигналу, асоційованого з KRAS. Усе більше доказів свідчать про те, що мутації гена KRAS пухлин асоційовані з неефективністю цетуксимабу13,14,15,16,17 і моноклонального анти-РЕФР з імуноглобулінів класу G2 панітумумабу18,19.

У цьому кооперованому дослідженні 3 фази CRYSTAL (абрев. з англ. Цетуксимаб Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) ми оцінювали ефективність і безпеку застосування іринотекану в комбінації зі спрощеною схемою хіміотерапії з фторурацилом і лейковорином (FOLFIRI) плюс цетуксимаб20 у первинному лікуванні метастатичного колоректального раку. Ми також здійснили ретроспективний підгруповий аналіз з метою з’ясування впливу мутаційного статусу гена KRAS пухлин на результати лікування.

МЕТОДИ

Пацієнти

У дослідження включали пацієнтів віком 18 років або старших із гістологічно верифікованим діагнозом аденокарциноми ободової і прямої кишки і вперше виявленими віддаленими метастазами, які не можна радикально видалити хірургічним шляхом, експресією РЕФР, засвідченою імуногістохімічним методом,показником загального стану на рівні 2 або менше за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) і адекватною функцією печінки, нирок і кровотворних органів. Критеріями виключення були застосування в анамнезі анти-РЕФР препаратів або хіміотерапії на основі іринотекану чи іншої хіміотерапії з приводу метастатичного колоректального раку, закінчення ад’ювантного лікування за 6 або менше місяців до початку лікування в цьому дослідженні, застосування променевої терапії, хірургічного лікування (за винятком діагностичної біопсії) або будь-якого експериментального препарату протягом 30-денного періоду до початку лікування в цьому дослідженні.

Протокол дослідження був затверджений незалежними комітетами з етики і урядовими органами в кожній країні відповідно до вимог. Дослідження було здійснено відповідно до Гельсінкської декларації (жовтень 1996). Усі пацієнти надали письмову й усну поінформовану згоду на участь.

Схема дослідження

Це дослідження було рандомізованим відкритим кооперованим дослідженням, в якому порівнювали 14-денні цикли застосування цетуксимабу в поєднанні з хіміотерапією за схемою FOLFIRI з лише хіміотерапією FOLFIRI. Ми рандомізували пацієнтів (у співвідношенні 1 : 1) в одну з двох груп лікування з застосуванням процедури переміщення стратифікованих блоків,в якій факторами стратифікації були показник загального стану за шкалою ECOG (0 або 1 на противагу 2) і регіон (дослідницькі центри в Західній Європі на противагу центрам у Східній Європі і на противагу центрам за межами Європи).

Первинним кінцевим результатом було виживання без прогресування хвороби, яким вважали час від рандомізації до прогресування хвороби або смерті від будь-якої причини протягом 60 днів з дати останньої оцінки пухлини або рандомізації. Вторинними кінцевими результатами було загальне виживання, частота найліпшої відповіді в цілому (частка пацієнтів з підтвердженою повною відповіддю або частковою відповіддю, якою вважали відповідь, що утримувалася протягом принаймні 28 днів) і кінцеві результати безпеки (включно з частотою і типом побічних ефектів, лабораторних і життєвих показників).

Ми проспективно проаналізували кількість пацієнтів, в яких було виконано хірургічне втручання з радикальною метою (будь-яка резекція метастазів з метою вилікування або повне видалення всіх вогнищ з радикалізмом R0). Ми застосували ретроспективний підгруповий аналіз для оцінки зв’язку між виживанням без прогресування хвороби, загальним виживанням або частотою відповіді і мутаційним статусом гена KRAS пухлин. Незалежний наглядовий комітет (до якого входили радіологи й онкологи) здійснив заздалегідь запланований сліпий ретроспективний аналіз (на основі модифікованих критеріїв Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я) клінічних даних і результатів радіологічної оцінки для визначення дати прогресування і найліпшої загальної відповіді.

Дослідження було сплановане компанією Merck (Дармштадт) спільно з основним академічним дослідником. Дані збирали основні дослідники в кожному центрі, натомість статистичний аналіз здійснювала дослідницька організація за контрактом (Quintiles) під спостереженням компанії (Дармштадт). Основний академічний дослідник мав доступ до всіх даних, він відповідає за повноту і точність отриманих даних і результатів аналізу.

Лікування

У 1-й день кожного 14-денного періоду протягом дослідження пацієнти у групі застосування хіміотерапії за схемою FOLFIRI отримували від 30- до 90-хвилинну інфузію іринотекану в дозі 180 мг на квадратний метр площі тіла; 120-хвилинну інфузію рацемічного лейковорину або L-лейковорину відповідно в дозі 400 або 200 мг на квадратний метр площі тіла; фторурацил болюсним методом у дозі 400 мг на квадратний метр площі тіла з подальшою тривалою інфузією протягом 46 годин у дозі 2400 мг на квадратний метр площі тіла.

Протягом дослідження пацієнти у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI отримували цетуксимаб шляхом 120-хвилинної інфузії в перший день у дозі 400 мг на квадратний метр площі тіла з подальшою 60-хвилинною інфузією цетуксимабу в дозі 250 мг на квадратний метр площі тіла раз на тиждень (рис. 1). Хіміотерапію за схемою FOLFIRI застосовували після інфузії цетуксимабу в перший день кожного періоду.

Лікування продовжували до прогресування хвороби, розвитку неприпустимих токсичних ефектів або відмови пацієнта від подальшої участі в дослідженні. У разі розвитку заздалегідь визначених токсичних ефектів унаслідок застосування цетуксимабу дозволяли вносити зміни в лікування згідно з протоколом дослідження.

img 1

Рисунок 1. Оцінка виживання без прогресування і загального виживання за Капланом-Мейєром у популяції основного аналізу і популяції пацієнтів з диким типом KRAS відповідно до групи лікування.

На рисунку A продемонстровано виживання без прогресування хвороби у 1198 пацієнтів у популяції основного аналізу. Коефіцієнт ризику для групи застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI порівняно з групою лише хіміотерапії за схемою FOLFIRI становив 0,85 (95% ДІ, від 0,72 до 0,99; P = 0,048 за результатами тесту логарифмічного ряду). Медіана виживання без прогресування у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI становила 8,9 місяця (95% ДІ, від 8,0 до 9,5) порівняно з 8,0 місяця (95% ДІ, від 7,6 до 9,0) у групі лише хіміотерапії FOLFIRI. На рисунку B продемонстровано загальне виживання серед 1198 пацієнтів у популяції основного аналізу. Коефіцієнт ризику смерті у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI порівняно з групою лише хіміотерапії FOLFIRI становив 0,93 (95% ДІ, від 0,81 до 1,07; P = 0,31 за результатами тесту логарифмічного ряду). Медіана загального виживання у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI становила 19,9 місяця (95% ДІ, від 18,5 до 21,3) порівняно з 18,6 місяця (95% ДІ, від 16,6 до 19,8) у групі застосування хіміотерапії FOLFIRI. На рисунку C продемонстровано виживання без прогресування серед 348 пацієнтів з диким типом KRAS пухлин. Коефіцієнт ризику прогресування у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI порівняно з групою хіміотерапії FOLFIRI становив 0,68 (95% ДІ, від 0,50 до 0,94; P = 0,02). Медіана виживання без прогресування у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI становила 9,9 місяця (95% ДІ, від 8,7 до 14,6) порівняно з 8,7 місяця (95% ДІ, від 7,4 до 9,9) в групі хіміотерапії FOLFIRI. На рисунку D продемонстровано загальне виживання серед 348 пацієнтів з диким типом KRAS пухлин. Коефіцієнт ризику смерті у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI порівняно з групою лише хіміотерапії FOLFIRI становив 0,84 (95% ДІ, від 0,64 до 1,11). Медіана загального виживання у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI становила 24,9 місяця (95% ДІ, від 22,2 до 27,8) порівняно з 21,0 місяця (95% ДІ, від 19,2 до 25,7) у групі лише FOLFIRI.

Оцінки

Кожні 8 тижнів до моменту прогресування хвороби виконували комп’ютерну томографію або магнітно-резонансну томографію. Контрольні оцінки виконували кожні 3 місяці. Постійно реєстрували побічні ефекти (важкість яких оцінювали за критеріями токсичності Національного інституту раку США, версія 2.0) і прийом супутніх медикаментів.

Мутаційний статус гена KRAS

ДНК виділяли з фіксованих формаліном парафінових блоків матеріалу пухлин і досліджували на наявність мутацій гена KRAS у кодонах 12 і 13 з допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР)21 (із застосуванням LightMix k-ras Gly12 аналізу, TIB MOLBIOL). Ампліфікацію послідовності дикого типу гена KRAS у методиці ПЛР пригнічували шляхом внесення в реакційну суміш замкнутого олігомеру нуклеїнової кислоти22, що охоплює кодони 12 і 13 гена KRAS.

Статистичний аналіз

Нашою метою було дібрати достатньо пацієнтів для реєстрації 633 випадків прогресування, що дало б змогу отримати статистичну силу 80% для відхилення нульової гіпотези про відсутність статистично суттєвої різниці у виживанні без прогресування хвороби у двох групах лікування з коефіцієнтом ризику 0,8 і рівнем достовірності за результатами двостороннього логарифмічного тесту на рівні 5%. Усі методи статистичного аналізу були заздалегідь визначені. Усі отримані показники P є двосторонніми і не скориговані для багаторазового тестування.

Аналіз виживання без прогресування хвороби базувався на кривих Каплана-Мейєра (оцінки результат-ліміт)23, і його здійснювали на матеріалі всіх пацієнтів, які отримали як мінімум одну дозу досліджуваного препарату. Результати у двох групах лікування порівнювали із застосуванням тесту логарифмічного ряду24 після розподілу за показником загального стану за шкалою ECOG і регіоном. Вторинний аналіз ефективності був підтримувальним, пробним і не підтверджуючим. Показники частоти найліпшої загальної відповіді і хірургічного лікування з радикальною метою у двох групах порівнювали з допомогою тесту Кохрен-Ментеля-Гензеля25, стратифікованого відповідно до рівнів рандомізації. Методи аналізу ефективності повторювали в підгрупах з вибірками, в яких можна було оцінити мутаційний статус KRAS (популяція KRAS). Гетерогенність ефекту лікування в підгрупах з диким чи мутованим геном KRAS вивчали ретроспективно з допомогою статистичного тесту для взаємодії, який застосовували в моделі Кокса для виживання без прогресування хвороби і загального виживання, натомість для загальної частоти відповіді застосовували модель логістичної регресії. Коефіцієнти ризику і ймовірності обчислювали для групи застосування цетуксимабу плюс FOLFIRI порівняно з лише хіміотерапією FOLFIRI.

Аналіз безпеки здійснювали з використанням даних від усіх пацієнтів, що отримали як мінімум одну дозу будь-якого досліджуваного препарату. Побічні ефекти класифікували відповідно до термінології класів систем органів Медичного словника регулятивних заходів (версія 10.0), а також відповідно до заздалегідь визначених категорій особливих побічних ефектів.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пацієнти

З липня 2004 року по листопад 2005 року 2020 пацієнтів було дібрано у 189 з 201 дослідницького центра, і 1217 пацієнтів було рандомізовано, з яких 1198 надалі отримали лікування (599 у кожній із двох груп) у 184 центрах (рис. 2). Чотири пацієнти отримали лікування, однак їх не було рандомізовано; таким чином, популяція аналізу безпеки була сформована з 1202 пацієнтів (600 отримували цетуксимаб плюс FOLFIRI і 602 отримували лише хіміотерапію FOLFIRI).

У популяції безпеки медіана тривалості лікування цетуксимабом у групі застосування цетуксимабу + FOLFIRI становила 25,0 тижня (інтерквартильний діапазон, 12,9до 40,4), медіана тривалості лікування іринотеканом становила 26,0 тижня (інтерквартильний діапазон, 14,0 до 40,3) і медіана тривалості лікування фторурацилом — 26,0 тижня (інтерквартильний діапазон, 13,8 до 40,4). У групі застосування лише хіміотерапії FOLFIRI медіана тривалості лікування іринотеканом становила 25,7 тижня (інтерквартильний діапазон,15,1 до 35,9), фторурацилом — 25,7 тижня (інтерквартильний діапазон, 14,9 до 36,0). Медіана контрольного спостереження становила 29,9 місяця (95% довірчий інтервал [ДІ],29,1 до 30,5) у групі застосування цетуксимабу плюс хіміотерапія FOLFIRI і 29,4 місяця (95%ДІ, 28,8 до 30,4) у групі застосування лише хіміотерапії FOLFIRI. Дані про сімох пацієнтів були загублені в період контрольного спостереження — два у групі застосування цетуксимаб–FOLFIRI і п’ять у групі застосування лише хіміотерапії FOLFIRI. У популяції основного аналізу хіміотерапію з анти-РЕФР антитілом або без нього після закінчення дослідження отримали відповідно 63,9% і 6,2% пацієнтів, що були у групі застосування цетуксимабу плюс FOLFIRI, і відповідно 68,8% і 25,4% у групі лише хіміотерапії FOLFIRI. Результати були подібні в популяції KRAS.

Групи дослідження були добре врівноважені за своїми вихідними характеристиками, що стосувалися пацієнтів, захворювання і лікування (таблиця 1). Загалом 60,5% пацієнтів у досліджуваній популяції були чоловічої статі, 96,5% мали показник загального стану за шкалою ECOG на рівні 0 або 1, і ободова кишка була локалізацією первинної пухлини в 60,2% пацієнтів.

Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнтів у первинній популяції основного аналізу і популяції KRAS відповідно до групи лікування

Характеристика Популяція основного аналізу Популяція KRAS Дикий тип KRAS Мутантний KRAS
Цетуксимаб плюс FOLFIRI
(N = 599)
Лише FOLFIRI
(N = 599)
Цетуксимаб плюс FOLFIRI
(N = 277)
Лише FOLFIRI
(N = 263)
Цетуксимаб плюс FOLFIRI
(N = 172)
Лише FOLFIRI

(N = 176)

Цетуксимаб

плюс FOLFIRI

(N = 105)

Лише FOLFIRI

(N = 87)

Чоловіча стать (%) 61,6 59,4 62,1 53,2 61,0 54,5 63,8 50,6
Вік (років)
Медіана 61 61 61 62 61 60,5 62 63
Діапазон 22–82 19–84 22–79 22–79 24–79 22–79 22–79 32–79
Регіон (%)
Східна Європа 33,9 33,6 50,2 51,7 48,8 48,9 52,4 57,5
Західна Європа 43,7 44,6 41,9 43,3 41,3 46,0 42,9 37,9
За межами Європи 22,4 21,9 7,9 4,9 9,9 5,1 4,8 4,6
Статус загального стану ECOG (%)
0 55,1 53,1 55,2 54,8 57,6 59,1 51,4 46,0
1 41,1 43,4 40,8 42,6 38,4 36,9 44,8 54,0
2 3,5 3,5 4,0 2,7 4,1 4,0 3,8 0,0
Лабораторні показники (%)
Лактат дегідрогеназа >ВМН 44,6 44,7 46,9 44,5 46,5 41,5 47,6 50,6
Лужна фосфатаза ≥300 Од/літр 11,9 13,3 10,1 9,9 8,1 9,7 13,3 10,3
Рівень лейкоцитів >10,000/мм3 19,9 15,7 16,6 20,2 16,3 16,5 17,1 27,6
Попереднє лікування (%)
Ад’ювантна хіміотерапія 18,9 17,4 16,2 14,8 19,2 16,5 11,4 11,5
Променева терапія 10,5 11,7 12,6 12,9 16,9 13,6 5,7 11,5
Локалізація первинної пухлини (%)
Ободова кишка 59,8 60,4 58,1 59,3 55,2 58,5 62,9 60,9
Пряма кишка 38,1 37,6 40,4 39,9 44,2 40,9 34,3 37,9
Ободова або пряма кишка 2,0 1,8 1,1 0,8 0,6 0,6 1,9 1,1
Бракує даних 0,2 0,2 0,4 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0
Метастази (%)
В одній або двох локалізаціях 83,5 86,1 84,8 84,4 86,0 84,7 82,9 83,9
Лише в печінці 20,4 22,4 18,8 21,3 19,8 18,2 17,1 27,6
* FOLFIRI — комбінована схема хіміотерапії, до якої входять фторурацил, іринотекан і лейковорин; ВМН — верхня межа норми.
Показник загального стану Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) може перебувати в межах від 0 до 2, причому більший показник відповідає гіршому стану.

Ефективність

Прогресування хвороби було зареєстровано у 298 пацієнтів у групі застосування цетуксимабу плюс FOLFIRI і в 322 пацієнтів, що отримували лише хіміотерапію за схемою FOLFIRI; лікування комбінацією цетуксимаб–FOLFIRI зменшувало ризик прогресування на 15% порівняно з лише хіміотерапією за схемою FOLFIRI (скоригований коефіцієнт ризику для комбінації цетуксимаб–FOLFIRI, 0,85; 95% ДІ, від 0,72 до 0,99; P = 0,048) (рисунок 1а і таблиця 2).Медіана виживання без прогресування хвороби становила 8,9 місяця у групі застосування цетуксимабу плюс FOLFIRI і 8,0 місяця у групі лише хіміотерапії FOLFIRI. На момент припинення реєстрації даних виживання 31 грудня 2007 року було зареєстровано 412 випадків смерті у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI і 416 випадків і групі лише хіміотерапії за схемою FOLFIRI. Скоригований коефіцієнт ризику смерті при застосування комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI становив 0,93 (95% ДІ, від 0,81 до 1,07; P = 0,31) (рисунок 1B). Медіана загального виживання становила 19,9 місяця у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI і 18,6 місяця у групі лише хіміотерапії за схемою FOLFIRI (таблиця 2). Підтверджену повну або часткову відповідь на лікування було зареєстровано в 281 пацієнта (46,9%) у групі застосування комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI і в 232 пацієнтів (38,7%) у групі лише хіміотерапії за схемою FOLFIRI. Скоригований коефіцієнт ризику відповіді пухлини у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI, порівняно з лише хіміотерапією за схемою FOLFIRI становив 1,40 (95% ДІ, від 1,12 до 1,77; P = 0,004) (таблиця 2). Частота виконання хірургічної операції з приводу метастазів була більша у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI, ніж у групі лише хіміотерапії FOLFIRI (7,0% на противагу 3,7%), аналогічно як і частота виконання резекції з радикалізмом R0 до прогресування хвороби (4,8% на противагу 1,7%; коефіцієнт ризику для комбінації цетуксимаб–FOLFIRI, 3,02; 95% ДІ, від 1,45 до 6,27; P = 0,002).

Таблиця 2. Ефективність у популяції основного аналізу відповідно до групи лікування*
Показник Цетуксимаб плюс FOLFIRI
(N = 599)
Лише FOLFIRI
(N = 599)
Коефіцієнт ризику
і коефіцієнт ймовірності
(95% ДІ)
Коефіцієнт Р
Виживання без прогресування
Події прогресування — кількість (%) 298 (49,7) 322 (53,8) 0,85 (0,72–0,99) 0,048
Місяці виживання без прогресування — медіана (95% ДІ) 8,9 (8,0-9,5) 8,0 (7,6-9,0)
Загальне виживання
Смерті — кількість (%) 412 (68,8) 416 (69,4) 0,93 (0,81–1,07) 0,31
Місяці загального виживання — медіана (95% ДІ) 19,9 (18,5–21,3) 18,6 (16,6–19,80
Відповідь — кількість (%)
Повна відповідь 3 (0,5) 2 (0,3)
Часткова відповідь 278 (46,4) 230 (38,4)
Стабілізація хвороби 224 (37,4) 280 (46,7)
Загальна частота відповіді
Кількість (%) 281 (46,9) 232 (38,7) 1,40 (1,12–1,770 0,004
95% ДІ 42,9–51,0 34,8–42,8
* FOLFIRI — комбінована схема хіміотерапії, до якої входять фторурацил, іринотекан і лейковорин.

Наведені показники є коефіцієнтами ризику, за винятком частоти загальної відповіді, для якої наведено коефіцієнти ймовірності.

Коефіцієнти Р обчислювали з допомогою стратифікованого тесту логарифмічного ряду або, як для частоти загальної відповіді, стратифікованого тесту Кохрена-Ментеля-Гензеля.

Підгруповий аналіз відповідно до мутаційного статусу KRAS

Матеріал пухлин, отриманий на вихідному етапі дослідження від 540 пацієнтів, був придатний для аналізу мутаційного статусу KRAS; матеріал від решти пацієнтів був або в недостатній кількості, або його не було взагалі. Пухлини 348 пацієнтів (64,4%) мали дикий тип KRAS, і в 192 пацієнтів (35,6%) — мутований тип KRAS. Більше пацієнтів у групі лише хіміотерапії FOLFIRI, ніж у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI, мали дикий тип KRAS пухлин (66,9% на противагу 62,1%). Коефіцієнти ризику прогресування були подібні в популяції основного аналізу (0,85) і в популяції KRAS (0,82).

Зв’язок між мутаційним статусом KRAS і лікуванням з точки зору виживання без прогресування хвороби не був достовірним (P = 0,07), і також не було суттєвого зв’язку з загальним виживанням (P = 0,44). Однак спостерігали суттєвий зв’язок між мутаційним статусом і відповіддю пухлини (P = 0,03).

Коефіцієнти ризику для виживання без прогресування хвороби в пацієнтів, які отримували цетуксимаб плюс FOLFIRI, порівняно з пацієнтами у групі застосування лише хіміотерапії FOLFIRI становили 0,68 (P = 0,02) і 1,07 (P = 0,75) відповідно в пацієнтів з диким і мутованим типом гена KRAS (рисунок 1Cі рисунок 2A). Медіани виживання без прогресування хвороби у групах застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI і лише хіміотерапії FOLFIRI становили, відповідно, 9,9 місяця і 8,7 місяця в популяції пацієнтів з диким типом KRAS і, відповідно, 7,6 і 8,1 місяця в пацієнтів з мутантним геном KRAS. Коефіцієнти ризику загального виживання в популяціях пацієнтів з диким і мутантним типом KRAS становили, відповідно, 0,84 і 1,03 (рисунок 1D і рисунок 2A). Медіана загального виживання у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI і групі лише хіміотерапії FOLFIRI становили, відповідно, 24,9 місяця і 21,0 місяця в пацієнтів з диким типом KRAS і, відповідно, 17,5 і 17,7 місяця в популяції пацієнтів з мутантним типом KRAS. Серед пацієнтів з диким типом гена KRAS пухлин частота відповіді у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI була 59,3%, у групі лише хіміотерапії FOLFIRI — 43,2% (коефіцієнт ймовірності, 1,91; 95% ДІ, від 1,24 до 2,93) (рисунок 2B). Серед пацієнтів з мутованим типом гена KRAS пухлин частота відповіді становила 36,2% у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI і 40,2% у групі лише хіміотерапії FOLFIRI (коефіцієнт ймовірності, 0,80; 95% ДІ, від 0,44 до 1,45).

img 2

Рисунок 2. Коефіцієнти ризику загального виживання і виживання без прогресування хвороби і коефіцієнти ймовірності з відповіддю пухлини відповідно до мутаційного статусу KRAS пухлин.

У популяції основного аналізу коефіцієнт ризику виживання без прогресування хвороби при застосуванні комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI порівняно з лише хіміотерапією FOLFIRI був суттєвим (P = 0,048) (рисунок A), аналогічно як і коефіцієнт ймовірності відповіді пухлини при застосуванні комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI (P = 0,004) (Рисунок B). Зв’язок між групами лікування і мутаційним статусом KRAS не був суттєвим для виживання без прогресування хвороби (P = 0,07) або загального виживання (P = 0,44) (рисунок A), однак був суттєвим для відповіді на лікування (P = 0,03) (рисунок B). На обох рисунках розміри кругів пропорційні кількості пацієнтів.

Побічні ефекти

Загальна частота побічних ефектів 3 або 4 ступеня важкості становила 79,3% у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI і 61,0% у групі лише хіміотерапії FOLFIRI (P < 0,001) (таблиця 3); частота будь-яких таких подій,за винятком шкірних реакцій, становила 74,0% у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI. Застосування цетуксимабу плюс FOLFIRI порівняно з лише хіміотерапією FOLFIRI було асоційоване зі значно більшою частотою шкірних реакцій (усіх) (19,7% на противагу 0,2%, P < 0,001) і вугроподібної висипки(16,2% на противагу 0,0%, P < 0,001). Не будо зареєстровано жодної шкірної реакції або вугроподібної висипки 4 ступеня важкості. Медіана виживання без прогресування хвороби серед пацієнтів у групі застосування комбінації цетуксимаб-FOLFIRI збільшувалась у міру збільшення ступеня важкості висипки. У групі застосування комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI спостерігали більшу частоту розвитку проносу 3 або 4 ступеня важкості (15,7% на противагу 10,5% при застосуванні лише хіміотерапії FOLFIRI; P = 0,008) й інфузійних реакцій (2,5% на противагу 0,0%, P < 0,001),однак ці ефекти вдавалося контролювати шляхом зміни схеми лікування, що було передбачено протоколом дослідження. Частота серйозних побічних ефектів лікування становила 26,0% при застосуванні цетуксимабу плюс FOLFIRIі 19,3% при застосуванні лише хіміотерапії FOLFIRI. Не було зареєстровано випадків смерті, пов’язаних із цетуксимабом.

Таблиця 3. Найпоширеніші побічні ефекти 3 або 4 ступенів важкості і категорії особливих побічних ефектів у популяції безпеки відповідно до групи лікування
Термін словника MedDRA Цетуксимаб плюс FOLFIRI
(N = 600)
Лише FOLFIRI
(N = 602)
Коефіцієнт
Р
Кількість (%)
Усі 476 (79,3) 367 (61,0) < 0,001
Нейтропенія 169 (28,2) 148 (24,6) 0,16
Лейкопенія 43 (7,2) 31 (5,1) 0,15
Пронос 94 (15,7) 63 (10,5) 0,008
Загальна слабість 32 (5,3) 28 (4,7) 0,59
Висипка 49 (8,2) 0 < 0,001
Вугроподібний дерматит 32 (5,3) 0 < 0,001
Блювання 28 (4,7) 30 (5,0) 0,80
Особливі побічні ефекти
Шкірні реакції
Усі 118 (19,7) 1 (0,2) < 0,001
Вугроподібна висипка 97 (16,2) 0 < 0,001
Інфузійні реакції 15 (2,5) 0 < 0,001
* Ми застосували ретроспективні тести хі-квадрат для порівняння частот побічних ефектів у двох групах лікування; результати не були скориговані для багаторазового тестування. З припущенням відсутності суттєвої різниці між двома групами 11 незалежних тестів і рівень достовірності 0,05 приводив до понад 43-процентної ймовірності отримання принаймні одного хибнопозитивного результату. FOLFIRI — схема хіміотерапії з іринотеканом, фторурацилом і лейковорином.

З усіх термінів словника Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDR, версія 10.0) не було зареєстровано випадків розвитку вугроподібного дерматиту, вугроподібної висипки або інших шкірних реакцій 4 ступеня важкості.

Фебрильну нейтропенію 3 або 4 ступеня важкості спостерігали у 18 з 600 пацієнтів (3,0%), які отримували цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією FOLFIRI, і в 13 з 602 пацієнтів (2,2%), які отримували лише хіміотерапію FOLFIRI.

ОБГОВОРЕННЯ

Ми з’ясували, що первинне лікування метастатичного колоректального раку із застосуванням комбінації цетуксимабу з хіміотерапією FOLFIRI порівняно з лише хіміотерапією FOLFIRI зменшує ризик прогресування хвороби на 15% (коефіцієнт ризику, 0,85; P = 0,048). Додавання цетуксимабу до хіміотерапії FOLFIRI також збільшує показник частоти відповіді на лікування майже на 10%. Однак не спостерігали суттєвої різниці в загальному виживанні у двох групах пацієнтів. Лікування, яке застосовували після закінчення дослідження, може перешкоджати аналізу загального виживання26,27, і в цьому дослідженні приблизно дві треті пацієнтів у кожній групі отримували хіміотерапію після закінчення дослідження, і 25,4% пацієнтів у групі хіміотерапії FOLFIRI і 6,2% пацієнтів у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI отримували антитіла проти РЕФР після закінчення дослідження. Додавання цетуксимабу до хіміотерапії FOLFIRI збільшило частоту хірургічної резекції метастазів, однак залишається нез’ясованим, чи таке збільшення поліпшує ймовірність вилікування або тривалого виживання.

Матеріал пухлинної тканини для аналізу мутаційного статусу KRAS вдалось отримати від приблизно половини пацієнтів. Частота мутацій KRAS (36%) практично не відрізнялась від частоти, зареєстрованої в інших дослідженнях28,29. Спостерігали зв’язок між групою лікування і статусом KRAS щодо відповіді на застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI (P = 0,03), однак не щодо виживання без прогресування хвороби (P = 0,07) або загального виживання (P = 0,44). Коефіцієнт ризику для виживання без прогресування хвороби серед пацієнтів з диким типом KRAS пухлин у групі застосування комбінації цетуксимаб–FOLFIRI порівняно з групою лише хіміотерапії FOLFIRI становив 0,68 (95% ДІ, від 0,50 до 0,94), що свідчить про те, що комбінація цетуксимаб–FOLFIRI зменшує ризик прогресування в таких пацієнтів. Коефіцієнт ризику на рівні 0,68 для виживання без прогресування в цій групі практично не відрізняється від коефіцієнта 0,57, зареєстрованого в рандомізованому дослідженні 2 фази OPUS (абрев. з англ. Oxaliplatin and Цетуксимаб in First-Line Treatment of mCRC trial; номер дослідження на сайті ClinicalTrials.gov NCT00125034), при застосуванні цетуксимабу з оксаліплатином, фторурацилом і лейковорином (FOLFOX-4) серед пацієнтів з диким типом KRAS30. Показник також перебуває в межах від 0,54 до 0,83 — показників, отриманих при застосуванні комбінації двох цитотоксичних препаратів з бевацизумабом31,32. Прогностична сила мутаційного статусу KRAS пухлин щодо відповіді на лікування цетуксимабом була засвідчена в попередніх дослідженнях застосування цетуксимабу як препарату монотерапії або в комбінації з іринотеканом у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком після прогресування на фоні попереднього лікування13,14,15,33,34. Подібний ефект також спостерігали в дослідженні серед пацієнтів, які отримували панітумумаб в комбінації з найліпшим симптоматичним лікуванням в пацієнтів, які до того вже отримували спеціальне лікування18,19.

Профіль безпеки для комбінації цетуксимаб–FOLFIRI відповідав очікуваному. Частота проносу 3 або 4 ступеня важкості, шкірні реакції та інфузійні реакції спостерігали значно частіше при застосуванні комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI, ніж при застосуванні лише хіміотерапії FOLFIRI, і загальна частота побічних ефектів 3 або 4 ступеня важкості була більша при застосуванні цетуксимабу (79,3% на противагу 61,0%; P < 0,001).Однак ці побічні ефекти переважно вдавалося контролювати.

Це дослідження є підтвердженням того, що порівняно з лише хіміотерапією FOLFIRI застосування комбінації цетуксимаб плюс FOLFIRI в першій лінії лікування зменшує ризик прогресування метастатичного колоректального раку, і цю користь спостерігають переважно в пацієнтів з диким типом гена KRAS.

Підготував Роман Шиян

ЛІТЕРАТУРА

1. F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.

2. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-7. [Erratum, Lancet 2000;355:1372.]

3. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-14.

4. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23-30.

5. Van Cutsem E, Geboes K. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer. The integration of cytotoxics and biologicals in the treatment of metastatic colorectal cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:1089-108.

6. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-45.

7. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006;24:4914-21.

8. Folprecht G, Lutz MP, Schцffski P, et al. Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/ folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2006;17:450-6.

9. Rougier P, Raoul J-L, Van Laethem J-L, et al. Cetuximab + FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal CA. J Clin Oncol 2004;22:Suppl:248s. abstract.

10. Tabernero J, Van Cutsem E, Diaz-Rubio E, et al. Phase II trial of cetuximab in combination with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:5225-32.

11. Bokemeyer C, Staroslawska E, Makhson A, et al. Cetuximab plus 5FU/FA/ oxaliplatin (FOLFOX4) in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): a large-scale phase II study, OPUS. Eur J Cancer Suppl 2007;5:236. abstract.

12. Arnold D, Hцhler T, Dittrich C, et al. Cetuximab in combination with weekly 5-fluorouracil/folinic acid and oxaliplatin (FUFOX) in untreated patients with advanced colorectal cancer: a phase Ib/II study of the AIO GI Group. Ann Oncol 2008;19:1442-9.

13. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008;19:508-15.

14. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007;96:1166-9.

15. Liиvre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374-9.

16. Liиvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.

17. Cervantes A, Macarulla T, Martinelli E, et al. Correlation of KRAS status (wild type [wt] vs. mutant [mt]) with efficacy to first-line cetuximab in a study of cetuximab single agent followed by cetuximab + FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2008;26:Suppl:210s. abstract.

18. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25: 1658-64.

19. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: 1626-34.

20. Tournigand C, Andrй T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-37.

21. Chen CY, Shiesh SC, Wu SJ. Rapid detection of K-ras mutations in bile by peptide nucleic acid-mediated PCR clamping and melting curve analysis: comparison with restriction fragment length polymorphism analysis. Clin Chem 2004;50: 481-9.

22. Simeonov A, Nikiforov TT. Single nucleotide polymorphism genotyping using short, fluorescently labeled locked nucleic acid (LNA) probes and fluorescence polarization detection. Nucleic Acids Res 2002;30(17):e91.

23. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457-81.

24. Collett D. Modelling survival data in medical research. 2nd ed. Boca Raton, FL: Chapman and Hall, 2003.

25. Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions. 2nd ed. New York: John Wiley, 1981.

26. Food and Drug Administration. Clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. (Accessed March 9, 2009, at http://www.fda.gov/CBER/gdlns/ clintrialend.pdf.)

27. Schilsky RL. End points in cancer clinical trials and the drug approval process. Clin Cancer Res 2002;8:935-8.

28. McLellan EA, Owen RA, Stepniewska KA, Sheffield JP, Lemoine NR. High frequency of K-ras mutations in sporadic colorectal adenomas. Gut 1993;34:392-6.

29. Arber N, Shapira I, Ratan J, et al. Activation of c-K-ras mutations in human gastrointestinal tumors. Gastroenterology 2000;118:1045-50.

30. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:663-7.

31. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335-42.

32. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-9.

33. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007;25: 3230-7.

34. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer.