ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ — КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Обзор проблемы

1. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) является относительно спорной нозологией, представляющей собой сочетание паркинсонизма и прогрессирующего когнитивного дефицита, сопровождающегося спонтанными рецидивирующими зрительными галлюцинациями и выраженными колебаниями повседневной активности и когнитивных функций. При патоморфологическом исследовании при указанном заболевании выявляются многочисленные тельца Леви во многих участках головного мозга, в частности коре больших полушарий или лимбической системе. Прогрессирующий когнитивный дефицит, в частности нарушения визуально-пространственного восприятия или исполнительных функций, сопровождается, как правило, легким или умеренным паркинсонизмом, преимущественно в виде акинетико-ригидной формы без типичного тремора. Рецидивирующие зрительные галлюцинации возникают, как правило, вне действия дофаминергических противопаркинсонических средств. Ощутимые суточные колебания когнитивных функций являются наименее специфичным проявлением заболевания, однако их часто замечают окружающие. В таблице 1 подытожены первичные клинические симптомы, описанные в крупнейшей опубликованной серии 239 клинических случаев ДТЛ с патоморфологическим подтверждением.

Дифференциальную диагностику чаще всего приходится проводить с болезнью Альцгеймера (БА) и болезнью Паркинсона (БП). Первая сопровождается экстрапирамидной симптоматикой в 30% случаев, а у большинства пациентов, которым на секции устанавливается диагноз ДТЛ, присутствуют изменения, типичные альцгеймеровским, известные под названием “вариант БА с тельцами Леви”. Такая терминология отражает трудности, возникающие при попытках различить указанные типы дегенеративной деменции. Другой диагностической проблемой является тот факт, что у 20–40% больных с БП развивается деменция в процессе эволюции паркинсонизма. Поэтому, согласно современным согласованным рекомендациям, диагноз ДТЛ устанавливается только в тех случаях паркинсонизма, при которых деменция развивается не позже чем спустя 12 месяцев поле появления двигательных нарушений. С целью усовершенствования диагностики были разработаны согласованные критерии, позволяющие выделить возможную и вероятную степень диагностической точности (табл. 2). Их специфичность превышает 85%, а чувствительность — 83%.

2. ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Многие патоморфологи утверждают, что ДТЛ занимает второе место среди наиболее распространенных причин деменции после БА, а серийные исследования аутопсий позволяют предполагать, что с ней связано около 30% деменций. Инвалидизация при ДТЛ наступает намного быстрее, чем при БП. Средняя выживаемость после установления диагноза не превышает 10 лет. Факторами риска быстрого прогрессирования болезни на момент постановки диагноза являются пожилой возраст, деменция, нарушения когнитивных функций и галлюцинации. На сегодняшний день доказательства генетической природы ДТЛ отсутствуют, и ни одна мутация, предопределяющая паркинсонический фенотип, не связана с симптомами, подобными таковым при указанном заболевании.

3. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Лечение когнитивных нарушений и деменции

Прогрессирующая деменция и зрительные галлюцинации являются ключевыми диагностическими признаками ДТЛ, следовательно, их коррекция, наряду с коррекцией поведенческих нарушений, остается главной целью терапевтических вмешательств. Несмотря на то, что успешное лечение до сих пор недоступно, в последние годы удалось достичь определенных успехов.

3.1.1. Антихолинестеразные препараты

Патофизиологическое обоснование болезни изучено мало и, очевидно, является многофакторным. Ее патоморфологическим маркером остается диффузное отложение телец Леви в лимбических зонах и неокоре. Взаимосвязь между их патоморфологией и степенью деменции не постоянна, однако в процессе прогрессирования когнитивного дефицита предопределяющую роль играет нейрональная дисфункция на уровне коры и гибель указанных клеток. Кроме того, в нескольких исследованиях удалось засвидетельствовать снижение окрашивания ацетилхолина и усиление регуляции корковых М1-мускаринергических рецепторов головного мозга при ДТЛ, что свидетельствует о холинергической денервации, подобной таковой при БА.

Поэтому во многих исследованиях оценивалось влияние терапии антихолинестеразными препаратами на когнитивные и поведенческие нарушения больных. Только одно из них являлось проспективным, рандомизированным, двойным слепым и контролированным, с концентрацией на эффективности ривастигмина в противовес плацебо. Все остальные проекты представляли собой открытые наблюдательные исследования, как правило, единичных клинических случаев или небольших серий с участием не более 15 лиц.

Ривастигмин. Ривастигмин является обратимым антихолинестеразным препаратом, который улучшает когнитивные функции при БА. McKeith et al. (2000) удалось включить 120 больных с вероятной ДТЛ и легко-умеренной деменцией в проспективное плацебо-контролированное, двойное слепое исследование ривастигмина в суточных дозах до 12 мг, продолжавшееся 20 недель. Состояние участников оценивалось по четырем подшкалам нейро-психологического опросника NPI-4, при этом первичными критериями эффективности лечения являлись изменения, более значимые в отношении основного заболевания, — бред, галлюцинации, апатия и депрессия. Относительное число пациентов, демонстрировавших как минимум 30% клиническое улучшение в противовес исходным показателям (63% в противовес 30%), было большим в основной группе. К другим симптомам улучшения на фоне лечения ривастигмином относились безразличие, тревожность и двигательные нарушения. Статистически значимой межгрупповой разности по вторичным прогностическим показателям не прослеживалось, однако это не касалось компьютеризованной оценки когнитивных функций. У большинства больных, принимавших препарат, побочные эффекты развивались чаще, чем на фоне плацебо (92% в противовес 75%), в частности, это касается тошноты, рвоты, анорексии и сонливости. Симптомы паркинсонизма в основной группе по шкале UPDRS не оценивались.

McKeith et al. (2000) впоследствии сообщали о 3-месячном продолжении данного исследования у 11 пациентов, принимавших в среднем 9,6 мг/сут. и баллы NPI у которых улучшились по сравнению с исходными показателями на 73%, 63%, 45% и 27% по таким проявлениям, как бред, апатия, возбуждение и галлюцинации. У 5 больных из 11 положительные изменения оказались достоверными, определенное улучшение касалось также паркинсонических проявлений.

Донепезил. Это еще один антихолинестеразный препарат с доказанной эффективностью при БА. В отличие от ривастигмина, он не изучался в контролированных исследованиях при ДТЛ. По результатам нескольких открытых исследований у некоторых пациентов при его назначении наблюдалось улучшение когнитивных функций, включая память и внимание, при этом также отмечались возбуждение и агрессия. В нескольких сообщениях акцентируется внимание на купировании галлюцинаций и бреда, имевших место до начала лечения, а также упоминается об ухудшении симптоматики паркинсонизма.

Такрин. Эффективность такрина при ДТЛ изучалась в нескольких небольших открытых неконтролированных исследованиях. Дозы препарата колебались в диапазоне 80–120 мг/сут., результаты значительно отличались друг от друга. Querfurth et al. не удалось засвидетельствовать достоверную разность по сравнению с исходными показателями при использовании Рейтинговой шкалы деменции Меттиса (DRS) у 6 пациентов с ДТЛ и 6 больных БА, хотя у некоторых испытуемых все-таки наблюдался ответ на лечение. Более чем у половины пациентов в неконтролированном исследовании Lebert et al. (20 случаев БА и 19 больных ДТЛ) было засвидетельствовано улучшение по DRS, однако оно касалось преимущественно речи.

3.1.2. Нейролептики

Психотические симптомы, в частности галлюцинации и бред, относятся к ведущим проявлениям данного заболевания и в различных исследованиях регистрировались у 25–80% пациентов. Несмотря на гетерогенность результатов, вероятно, у 2/3 таких больных наблюдались психотические нарушения на определенном этапе патоморфоза. Галлюцинаторный психоз часто сопровождается дезориентацией, возбуждением и нарушениями сна, являясь причиной обращения к врачу. С другой стороны, нейролептики могут вызывать серьезные осложнения, в частности усугубление таких симптомов паркинсонизма, как мышечная ригидность, постуральная нестабильность и частые падения, сопровождающиеся психическими изменениями в рамках злокачественного нейролептического синдрома. В настоящее время основной акцент делается на атипичных нейролептиках в связи с минимизацией побочных экстрапирамидных эффектов.

Рисперидон. Это бензисоксазоловое производное, антипсихотическая активность которого опосредуется блокадой D2- и 5НТ2-рецепторов. Доступных данных контролированных исследований указанного препарата при лечении психоза на фоне ДТЛ нет, однако результаты открытых ретроспективных наблюдений в небольших сериях позволяют предполагать, что он способен значительно ухудшать течение паркинсонизма, а также усиливать дезориентацию и возбуждение даже в низких дозах — 0,5–1,0 мг/сут. Потенциал рисперидона усугублять амиостатический синдром засвидетельствован даже при БП с медикаментозным психозом, поэтому его не рекомендуется назначать больным ДТЛ.

Ондастерон. Это селективный антагонист 5-НТ3-рецепторов, изучавшийся у больных с БП на основании гипотезы, что медикаментозный психоз может опосредоваться гиперстимуляцией серотониновых рецепторов при участии дофаминергических механизмов. Открытые исследования засвидетельствовали противоречивые результаты, а в литературе нет сообщений о применении указанного препарата при психозе на фоне ДТЛ.

Оланзапин. Это тиенобензодиазепин, подобный клозапину, с преобладающей аффинностью к 5-НТ2-рецепторам. При этом аффинность к D2-рецепторам реализуется на уровне мезолимбических дофаминовых нейронов в противовес стриарным. Его потенциал индуцировать экстрапирамидные побочные эффекты считается низким и, в отличие от клозапина, при применении данного препарата не нужно контролировать его уровни в крови. В небольшом открытом исследовании 8 больных ДТЛ с психозом и поведенческими расстройствами низкие дозы оланзапина (2,5–7,5 мг/сут.) провоцировали выраженное ухудшение симптоматики паркинсонизма и постуральной нестабильности, тогда как облегчение психиатрических проявлений было минимальным или же отсутствовало вообще. Вышеописанные наблюдения согласуются с результатами последнего проспективного клозапин-контролированного исследования у больных БП с медикаментозным психозом, являясь аргументом против назначения указанного препарата при ДТЛ.

Клозапин. Это дибензодиазепиновое производное для лечения шизофрении, обладающее мощным антипсихотическим действием при практически полном отсутствии экстрапирамидных побочных эффектов. Его аффинность в пределах дофаминергической системы реализуется на уровне мезолимбических D1-рецепторов, при этом связывание со стриарными рецепторами практически отсутствует, выраженная аффинность также наблюдается и в отношении D4-рецепторов. Впервые об эффективности клозапина при лечении паркинсонического психоза сообщили Scholz and Dichgans (1985), описавшие выраженное облегчение данного состояния у 4 пациентов с БП, принимавших препарат в дозах 60 мг/сут. Только недавно она была подтверждена результатами рандомизированных плацебо-контролированных исследований в популяциях с соответствующей патологией (PSG и French Clozapine Parkinson Study Group). В обоих случаях удалось засвидетельствовать умеренную эффективность в купировании медикаментозного психоза в диапазоне доз 6,25–50 мг/сут. Также подтвердилось, что клозапин не приводит к усугублению симптомов паркинсонизма, а в одном из исследований даже было зарегистрировано достоверное уменьшение тремора. В одном из последних контролированных рандомизированных исследований клозапин сравнивался с оланзапином при паркинсоническом психозе, однако оно преждевременно прервалось вследствие неприемлемого ухудшения симптоматики паркинсонизма в группе оланзапина, при этом в группе клозапина антипсихотическая эффективность была доказана. Среди побочных эффектов второго препарата чаще всего наблюдаются лейкопения, седация, снижение массы тела и легкая тахикардия.

Не существует контролированных исследований клозапина в лечении психоза при ДТЛ. Rich et al. (1995) сообщают о двух пациентах, которые после ухудшения симптоматики паркинсонизма и развития дезориентации на фоне приема рисперидона были переведены на клозапин, благодаря чему удалось купировать психотические поведенческие нарушения. С другой стороны, Burke et al. (1998) наблюдали нарастание дезориентации и психотических нарушений у двух больных ДТЛ, которым назначался упомянутый препарат в дозе 6,25–12,5 мг/сут. Данные авторы приводят собственные наблюдения как пример “нейролептической чувствительности” при указанном заболевании, в данном случае — к клозапину.

Кветиапин. Это еще один дибензодиазепин, фармакологические свойства которого подобны предыдущему препарату. Весьма ограниченные результаты небольших клинических исследований без контрольных групп позволяют констатировать факт антипсихотического эффекта при медикаментозном психозе на фоне БП. В одном из них кветиапин оценивался в суточной дозе 25–300 мг у 10 психотических пациентов с ДТЛ. Согласно выводам опубликованных тезисов, симптоматика психоза улучшалась, о чем свидетельствовали результаты оценки по короткой психиатрической рейтинговой шкале (BPRS) у всех больных после 6 месяцев лечения без неблагоприятного влияния на двигательные функции.

3.2. Лечение паркинсонизма и других некогнитивных симптомов

Хотя паркинсонизм, депрессия, вегетативные расстройства и нарушения сна являются важным элементом спектра клинических симптомов ДТЛ, никакие терапевтические вмешательства при них не изучались в адекватно контролированных исследованиях с участием соответствующих групп пациентов. Поэтому решения, касающиеся их лечения, в основном основаны на опыте терапии родственных состояний, например БП, депрессии или мультисистемной атрофии (МСА), хотя патофизиологические механизмы последних не всегда тождественны.

4. ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ

При лечении больных ДТЛ необходим междисциплинарный подход, принимая во внимание степень когнитивного дефицита и деменции, формирующие основной синдром, наличие характерных галлюцинаций, бреда и депрессии. Мишенями при лечении также является паркинсонизм, вегетативные дисфункции и иногда — нарушения сна, например поведенческое расстройство, связанное с фазой быстрого сна. Практические аспекты подытожены в таблице 3.

4.1. Паркинсонизм

Леводопа остается золотым стандартом симптоматического лечения БП и препаратом первой линии в терапии паркинсонизма на фоне ДТЛ. Ее суточные дозы колеблются в диапазоне 300–500 мг в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы. Возможность повышения дозы ограничивается риском зрительных галлюцинаций и психотического поведения. Необходимо искать оптимальный компромисс между купированием акинезии и ригидности и риском психоза. Агонисты дофаминовых рецепторов не обладают достоверными преимуществами над леводопой при ДТЛ, однако их использование ассоциируется с высоким риском психиатрических побочных эффектов. Несмотря на отсутствие соответствующих сравнительных исследований (и при данном заболевании они, скорее всего, проводиться не будут), указанный класс препаратов не рекомендуется назначать при данном состоянии. То же касается холинолитиков, уменьшающих ригидность, однако усугубляющих когнитивную дисфункцию. У больных с ДТЛ с флюктуирующей моторной реакцией на леводопу последнюю можно комбинировать с ингибитором КОМТ — энтакапоном.

Амантадин обладает слабым противопаркинсоническим эффектом по сравнению с леводопой, он также может индуцировать психоз у таких пациентов. Они не являются кандидатами для нейрохирургического вмешательства. При выраженной дизартрии и дисфагии таким больным требуется помощь логопеда, при постуральной нестабильности и падениях может появиться необходимость в физиотерапии.

4.2. Деменция

По результатам одного из рандомизированных плацебо-контролированных исследований ривастигмин можно считать эффективным средством для улучшения когнитивной функции и купирования психотических симптомов при ДТЛ. Его доза колеблется в пределах 3–12 мг/сут., а средняя целевая доза составляет 10 мг. К основным побочным эффектам препарата относятся гастроэнтерологические (тошнота и рвота), он не оказывает отрицательного влияния на двигательную симптоматику. Донепезил, хотя и не оценивался в рандомизированных контролированных исследованиях, вероятно, по своему действию не уступает ривастигмину. Его прием начинается с дозы 5 мг/сут. с последующим повышением до 10 мг/сут. Побочные эффекты подобны описанным выше. Такрин практически не изучался у пациентов с ДТЛ, но, принимая во внимание его не самый благоприятный профиль безопасности, данный препарат назначать не рекомендуется.

4.3. Галлюцинации и психоз

Зрительные галлюцинации, бред и психозы при ДТЛ купируются антихолинестеразными препаратами центрального действия. Вместе с тем, часто возникает необходимость в назначении нейролептиков. Как и в случае БП, классических антипсихотиков следует избегать в связи с риском ухудшения двигательных симптомов. К сожалению, это касается и атипичных представителей данного класса — рисперидона и оланзапина. Клозапин на фоне ДТЛ начинают принимать с дозы 6,25 мг/сут. на ночь с титрацией до 50 мг/сут. (иногда 75–150 мг/сут.), на сегодняшний день, он, вероятно, является оптимальным выбором, хотя и переносится хуже, чем при других формах паркинсонического психоза. Отягощающим фактором является необходимость еженедельного контроля крови, это необходимо на протяжении как минимум первых 6 месяцев терапии. Другим препаратом выбора остается кветиапин, стартовая доза которого составляет 25 мг, ее следует титровать до достижения 50–150 мг/сут. К сожалению, данные клинических исследований относительно назначения указанного препарата больным ДТЛ весьма ограничены.

4.4. Расстройства сна

Помимо ночного галлюциноза и состояний дезориентации, поведенческие нарушения, связанные с фазой быстрого сна, являются распространенной причиной диссомний у пациентов с ДТЛ. Если его констатируют по данным анамнеза, собранного у родственников, или результатов сомнологических исследований, можно назначить клоназепам в суточной дозе 0,5 мг. Как и в случае с другими бензодиазепинами, пациенты должны находиться под тщательным контролем относительно возможных парадоксальных реакций и усугубления тревожности, возбуждения или дезориентации.

4.5. Вегетативные нарушения

Симптоматическая ортостатическая гипотензия иногда может вызывать серьезные проблемы при ДТЛ, она купируется согласно тем же принципам, что и при МСА.

4.6. Депрессия

Лечение депрессии у данных больных остается исключительно эмпирическим, поскольку эффективность не была доказана ни в одном из контролированных исследований. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) часто применяются с умеренным успехом (например, сертралин 50 мг/сут.; флуоксетин 20 мг/сут.). Антидепрессантов с холинолитическими свойствами следует избегать в связи с риском усугубления когнитивных нарушений. Данные относительно новых антидепрессантов типа митразапина или ребоксетина у больных ДТЛ отсутствуют, однако их можно попробовать назначить лицам, не отреагировавшим на СИОЗС.

Подготовил Юрий Матвиенко

ЛИТЕРАТУРА

1. Aarsland D, Kurz M, Beyer M, Bronnick K, Piepenstock S, Ballard C. Early discriminatory diagnosis of dementia with Lewy bodies. The emerging role of CSF and imaging biomarkers. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008; 25(3):195-205.
2. Aarsland D, Londos E, Ballard C. Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies: different aspects of one entity. Int Psychogeriatr. 2009 Apr; 21(2):216-9.
3. Bhidayasiri R. Atypical dementia: when it is not Alzheimer's disease. J Med Assoc Thai. 2007 Oct; 90(10):2222-32.
4. Jellinger KA. Significance of brain lesions in Parkinson's disease dementia and Lewy body dementia. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:114-25.
5. Josif S, Graham K. Diagnosis and treatment of dementia with Lewy bodies. JAAPA. 2008 May; 21(5):22-6.
6. Gauthier S. Pharmacotherapy of Parkinson's disease dementia and Lewy body dementia. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:135-9.
7. Gold G. Dementia with Lewy bodies: clinical diagnosis and therapeutic approach. Front Neurol Neurosci. 2009; 24:107-13.
8. Goldmann Gross R, Siderowf A, Hurtig HI. Cognitive impairment in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: a spectrum of disease. Neurosignals. 2008; 16(1):24-34.
9. Hickey C, Chisholm T, Passmore MJ, O'Brien JD, Johnston J. Differentiating the dementias. Revisiting synucleinopathies and tauopathies. Curr Alzheimer Res. 2008 Feb; 5(1):52-60.
10. Kuller LH, Lopez OL. Dementia: is it time for a change in focus? Alzheimers Dement. 2008 Jan; 4(1 Suppl 1):S77-84.
11. Laks J, Engelhardt E. Reports in pharmacological treatments in geriatric psychiatry: is there anything new or just adding to old evidence? Curr Opin Psychiatry. 2008 Nov; 21(6):562-7.
12. O'Brien JT. Role of imaging techniques in the diagnosis of dementia. Br J Radiol. 2007 Dec; 80 Spec No 2:S71-7.
13. Surguchov A. Molecular and cellular biology of synucleins. Int Rev Cell Mol Biol. 2008; 270:225-317.
14. Tröster AI. Neuropsychological characteristics of dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia: differentiation, early detection, and implications for "mild cognitive impairment" and biomarkers. Neuropsychol Rev. 2008 Mar; 18(1):103-19.