ЛАКТАЦИЯ И ЕЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ:
ОТДАЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИНЫ*

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновская
Львовский государственный медицинский университет имени Даниила Галицкого
Львовский государственный областной перинатальный центр

*Продолжение. Начало в предыдущем номере журнала.

Механизмы протекторного эффекта лактации

Снижение риска рака молочной железы является одним из ключевых преимуществ грудного вскармливания. С биологической точки зрения уменьшение риска РМЖ под воздействием лактации вполне закономерно и может реализоваться по ряду механизмов.

Гормональный статус

Лактация уменьшает количество овуляций пропорционально ее продолжительности и интенсивности, поддерживая более низкий уровень эстрогенов в крови, чем при обычном менструальном цикле. После родов выработка гонадотропинов гипофизом начинает восстанавливаться (во время беременности данный процесс тормозился высокими уровнями стероидных гормонов). После этого наступает период супрессии активности яичников с ограниченным ростом фолликулов. Во время кормления грудью восстановление менструального цикла задерживается на больший или меньший срок, что обусловлено прерыванием пульсационного режима продукции гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) гипоталамусом и, соответственно, лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом. Несмотря на то, что концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови достаточные для стимуляции роста фолликула, неадекватные импульсы ЛГ приводят к снижению выработки эстрадиола фолликулами. Следовательно, именно сосание молочной железы ребенком задерживает восстановление цикличности процессов в яичниках путем прерывания, однако не полного угнетения нормальной продукции ГнРГ гипоталамусом. Механизм индуцированного сосанием прерывания выработки ГнРГ изучен не полностью. Исследования свидетельствуют о вовлечении в указанный процесс дофамина или опиатов, однако определенную роль может также играть сочетание особой секреции данных веществ. Пролактин — это основной гормон, отвечающий за секрецию молока, повышение его уровня обеспечивает нормальную лактацию. Роль пролактина в задержке восстановления цикличности процессов в яичниках не вполне ясна, поскольку сосание вызывает как секрецию пролактина, так и прерывание секреции ГнРГ.

Уровень эстрадиола возвращается к норме только после снижения интенсивности импульсов от сосания. Когда рост фолликула и секреция эстрадиола достигают нормальных показателей, импульсы от молочной железы, обусловленные сосанием, предотвращают достижение нормального преовуляторного пика ЛГ, поэтому фолликулы не разрываются и превращаются либо в атретические тела, либо фолликулярные кисты. У женщин, кормящих исключительно грудью на протяжении первых 6 месяцев после родов, овуляция в указанный промежуток времени наблюдается всего в 1–5% случаев. Только при определенном дальнейшем угасании стимулов от сосания вновь формируется нормальный преовуляторный пик ЛГ и наступает овуляция с образованием желтого тела лучшего или худшего качества. Часто женщины продолжают кормить грудью во время первых циклов, в которых овуляция сопровождается недостаточностью функции желтого тела, в связи с чем наступление беременности в указанный период маловероятно. По мере дальнейшего ослабления импульсов от сосания нормальный менструальный цикл восстанавливается на фоне продолжающегося грудного вскармливания. Длительность аменореи и последующего периода сниженной функции желтого тела значительно отличается как индивидуально, так и в разных сообществах. Известно, что лактационная аменорея может продолжаться несколько лет до первой после родов менструации или же следующей беременности, которой не предшествовало менструальное кровотечение. Следовательно, количество овуляций на протяжении жизни женщины уменьшается по причине лактации, а, как известно, количество овуляций обратно связано с риском рака молочной железы.

Ведущим механизмом, посредством которого лактация, или кормление грудью, вероятно, влияет на риск рака молочной железы, является гормональный фон в период обусловленного ею периода отсутствия овуляции. В результате количество менструальных циклов на протяжении жизни уменьшается, что значительно влияет на уровни гормонов, потенциально связанные с риском рака.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 240.

Результаты экспериментальных исследований засвидетельствовали, что одним из возможных гормональных эффектов лактации является ингибиторный эффект окситоцина, который, подобно другим полипептидам, угнетает пролиферацию клеток в культурах и рост опухолей у экспериментальных животных.

Морфологические и функциональные изменения в молочной железе

Развитие молочной железы начинается в пубертатном возрасте и продолжается во время каждой беременности и периода лактации. У женщин с обычной циклической функцией яичников имеется три типа долек: дольки 1 типа (Lob 1) и более дифференцированные дольки 2 и 3 типов (Lob 2 и Lob 3). В первой половине каждой беременности наблюдается интенсивная пролиферация эпителия. На этой ранней стадии происходит удлинение протоков и их разветвление, характеризующееся превращением Lob 1 в Lob 2 и Lob 3. Фаза роста сменяется функциональной, или секреторной фазой, наблюдающейся в последние месяцы беременности и характеризующейся превращением мелких протоков в секреторные ацинусы, что приводит к формированию долек 4 типа (Lob 4). Во время лактации дифференциация молочной железы окончательно завершается. Дифференциация долек и альвеол стимулируется эстрогенами, прогестероном, плацентарным лактогеном, плацентарным фактором роста, окситоцином и пролактином. После родов уровень пролактина быстро повышается, запуская механизмы лактации. Когда уровень пролактина снижается, происходит инволюция молочной железы, Lob 4 постепенно регрессируют в Lob 3, преобладающие к возрасту 40 лет, после чего превращаются в Lob 2 и Lob 1. В период менопаузы в молочной железе снова преобладают Lob 1. Однако, несмотря на якобы одинаковую структуру долек молочной железы в менопаузе, у нерожавших женщин эпителиальные клетки остаются мишенями для канцерогенов и склонны к злокачественному перерождению. Их называют стволовыми клетками 1 типа (Stem сеlls 1). При этом у Lob 1 женщин, у которых молочная железа подвергалась дифференциации во время беременности и кормления грудью, данные клетки резистентны к воздействию канцерогенов. Они носят название стволовых клеток 2 типа (Stem сеlls 2). Описанный феномен служит объяснением защитного влияния беременности и лактации на молочную железу, сохраняющегося на протяжении длительного времени после завершения указанных репродуктивных изменений.

Следовательно, лактация модифицирует карциногенез эпителия альвеол и млечных протоков. Данный эффект изучался, в частности, Ing et al. у женщин из рыбацких поселков Южной Азии, которые ввиду культурных традиций кормят детей только из правой молочной железы. По данным отделения лучевой терапии в Гонконге, из 73 женщин, кормивших детей только правой молочной железой, рак левой молочной железы развился в 27 из 34 случаев в возрасте 55 лет и старше и в 19 из 39 случаев в возрасте до 55 лет. При этом у женщин, кормивших обеими молочными железами в равной степени, или даже при значительном преобладании какой-либо из сторон, заболевание возникало одинаково часто справа и слева. Данное исследование свидетельствует, что риск рака молочной железы в постменопаузе возрастает при отсутствии лактации в данной железе, даже если женщина в принципе кормила грудью. Поскольку уровень эстрогенов в молочной железе сохраняется на низком уровне на протяжении нескольких лет после завершения лактации, кормление грудью может влиять на риск РМЖ также из-за непосредственного изменения гормонального окружения тканей железы, причем данный эффект персистирует еще длительное время после отлучения ребенка от груди.

Эксфолиация эпителия

Во время лактации происходит массивное слущивание эпителиальных клеток альвеол и выводящих протоков молочной железы, среди которых встречаются также клетки, подвергшиеся влиянию экзогенных мутагенов, например ариламинов. Экспозиция к таким веществам у женщин в целом выше, чем в общей популяции, в частности, потому, что некоторые из них (например, ароматические и гетероциклические амины) входят в состав средств для окрашивания волос. Во время лактации данные вещества попадают в грудное молоко, соответственно, они могут оказывать канцерогенное воздействие на ткань молочной железы. Эксфолиация таких видоизмененных клеток, особенно из млечных протоков (откуда происходит большинство опухолей), предотвращает их персистирование в молочной железе и развитие раковой опухоли.

Эпителиальный апоптоз в конце лактации

Апоптоз — это строго контролированный процесс отмирания клеток, обусловленный необходимостью уменьшения их количества и элиминации поврежденных клеток. Он предотвращает деление дефектных клеток, следовательно, поддерживает целостность тканей, предотвращая их злокачественное перерождение. В результате апоптоза клетки распадаются на небольшие фрагменты (апоптозные тельца), поглощающиеся фагоцитами без сопутствующего воспаления. Массивный апоптоз, имеющий место при завершении лактации и приводящий к слущиванию уже ненужных клеток секреторного эпителия, обеспечивает элиминацию клеток с потенциалом злокачественного перерождения, защищая, таким образом, от РМЖ.

Помимо гормонального эффекта аменореи, снижение риска рака молочной железы может быть обусловлено выраженной эксфолиацией эпителия во время лактации и массивным эпителиальным апоптозом при окончании кормления грудью, что способствует элиминации клеток с возможными дефектами ДНК.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 240.

Элиминация потенциальных канцерогенов

В то же время, по мере уменьшения содержания эстрогенов, лактация снижает pH и локальных канцерогенов в дольках и протоках.

Хлорсодержащие органические соединения — это липофильные вещества, накапливающиеся в жировой ткани. Некоторые из них обладают слабым эстрогенным эффектом. Несколько противоречивые эпидемиологические данные свидетельствуют, что накопление этих ксеноэстрогенов в молочной железе человека может обусловливать канцерогенный эффект. Грудное молоко — это основной путь выведения указанных ксеноэстрогенов, что обусловлено их липофильными свойствами и высоким содержанием жира в молоке, поэтому содержание органических хлоридов в организме кормящей женщины уменьшается без какого-либо ущерба для здоровья ребенка.

Выводы

Поскольку, как известно, ни в одном из исследований не было убедительно доказано, что тот или иной конкретный фактор способствует развитию заболевания (или предотвращает его), для получения таких доказательств необходимо провести детальный анализ всех исследований, касающихся указанной патологии. Именно поэтому Всемирный фонд исследования рака и Американский институт по изучению рака (World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research) инициировали глобальный пересмотр всех исследований на предмет факторов риска злокачественных опухолей различной локализации, который был завершен в конце 2007 года. В результате такой кропотливой работы появился второй экспертный доклад5 «Пища, характер питания, физическая активность и профилактика рака: глобальная перспектива»6. Данный доклад был представлен в ноябре 2007 года в 6 странах Европы и в США (на английском языке), а в октябре 2008 года в Китае (в переводе на китайский). Это новейший и наиболее полный анализ всех научных данных, касающихся питания, физической активности и других факторов, связанных с образом жизни, и их влиянием на риск рака различной локализации. В сборе и систематизации литературных данных приняло участие более 100 научных сотрудников из 30 стран мира. В состав независимой экспертной группы входило 24 ведущих ученых из 12 стран мира. Экспертная группа работала на протяжении 5 лет (2003–2008 гг.). Сформулированные ими выводы и рекомендации основаны на принципах научной доказательности.


5 Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.
6 Первый экспертный доклад под тем же названием был представлен в 1997 году. В отличие от второго, в нем не предусматривались официальные рекомендации.

В рамках данного глобального проекта всего было пересмотрено около 500 000 публикаций, из которых отобрано 22 000. Из последних по строжайшим критериям 7000 случаев были признаны пригодными для формулировки выводов. При этом 873 публикации касались рака молочной железы, 98 — зависимости риска рака молочной железы от лактации.

Исследование типа «наличие-отсутствие лактации в анамнезе»

В данную группу вошло одно когортное исследование и 37 исследований по типу случай-контроль. В единственном когортном исследовании (Tryggvadottir et al., 2001) удалось засвидетельствовать статистически значимое снижение риска рака молочной железы по сравнению с женщинами, никогда не кормившими грудью. После коррекции по ряду других репродуктивных факторов оказалось, что риск РМЖ уменьшался на 5% на каждый дополнительный месяц лактации (относительный риск 0,95 [95% ДИ 0,91–0,99]). В данном исследовании был выявлен протекторный эффект лактации относительно развития РМЖ как в пре-, так и в постменопаузальном периоде, однако статистически значимыми были только результаты, касающиеся РМЖ в пременопаузе.

Из 28 исследований по типу случай-контроль без деления на РМЖ в пре- и постменопаузе в 24 было выявлено уменьшение риска указанной патологии в связи с лактацией, при этом снижение риска оказалось статистически значимым в 10 исследованиях. В 4 исследованиях наблюдалось статистически незначимое повышение риска.

В 16 исследованиях изучался РМЖ в пременопаузальном периоде, при этом в 14 из них отмечалось снижение риска (статистически значимое — в 4), в 2 исследованиях наблюдалось статистически незначимое его возрастание в группе лактации.

В 14 исследованиях изучался РМЖ в постменопаузальном периоде, при этом в 10 отмечалось снижение риска в группе лактации (статистически значимое — в 6), а в 4 наблюдалось статистически незначимое его возрастание.

Суммарная продолжительность лактации на протяжении жизни

В 4 когортных исследованиях было засвидетельствовано снижение риска РМЖ по мере удлинения общего периода лактации, из них в 2 исследованиях результаты были статистически значимы. В одном исследовании эффект лактации был оценен как нейтральный. Метаанализ был проведен по 4 исследованиям, при этом суммарный эффект составлял 0,98 (95% ДИ 0,97–1,00) на каждые 5 месяцев от суммарной продолжительности лактации. Данный эффект сохранялся на протяжении всей жизни женщины и не зависел от менопаузального статуса.

Совокупный анализ 47 эпидемиологических исследований, проведенных в 30 странах мира (более 507 000 женщин в контрольной группе, около 97 000 пациенток с РМЖ), засвидетельствовал статистически значимое снижение риска РМЖ по мере удлинения суммарной продолжительности грудного вскармливания, а именно на 4,3% на каждые 12 месяцев лактации. Данный показатель не зависел от возраста, менопаузального статуса и ряда других важных копеременных.

Из 44 исследований по типу случай-контроль (без деления РМЖ в на пре- и постменопаузальный) в 35 было выявлено снижение риска РМЖ по мере удлинения суммарной продолжительности лактации, при этом результаты были статистически значимы в 18 исследованиях. В 6 из указанных исследований прослеживалось статистически незначимое повышение риска, а в 3 — отсутствие какого-либо влияния вообще. Метаанализ был проведен на основании данных 37 из упомянутых исследований, при этом риск РМЖ снижался на 2% на каждые 5 месяцев от суммарной продолжительности лактации.

Из 26 исследований РМЖ в пременопаузе в 24 удалось засвидетельствовать снижение риска по мере удлинения суммарной продолжительности лактации, статистически значимый результат был получен в 8 исследованиях. В одном из упомянутых исследований какого-либо влияния лактации на риск РМЖ не прослеживалось, а в 1 — наблюдалось статистически незначимое повышение такого риска. Метаанализ был проведен на основании данных 19 исследований, при этом суммарный эффект составлял 0,98 (95% ДИ 0,97–0,98) на каждые 5 месяцев лактации.

Из 23 исследований по типу случай-контроль, в которых изучалась заболеваемость РМЖ в постменопаузальном периоде, в 14 наблюдалось снижение риска данного заболевания по мере удлинения общего периода лактации, из них статистически значимые результаты были получены в 3 исследованиях. В 2 исследованиях не прослеживалось какого-либо влияния вообще, а в 7 — наблюдалось статистически незначимое повышение риска. Метаанализ удалось провести на основании 18 из указанных исследований, при этом риск РМЖ в пременопаузе снижался на 1% на каждые 5 месяцев суммарной продолжительности лактации.

Таким образом, было получено огромное количество весомых эпидемиологических данных как из проспективных исследований, так и из исследований по типу случай-контроль, четко подтверждающих обратную связь продолжительности лактации и риска рака молочной железы по типу доза-эффект. Научные доказательства протекторной роли лактации относительно рака молочной железы в пременопаузальном и постменопаузальном периоде достаточно убедительны.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 240.

Следует отметить, что прямая зависимость между лактацией, ее продолжительностью и риском рака молочной железы наблюдалась только в исследованиях более низкого класса (типа случай-контроль), причем во всех из них данные не являлись статистически значимыми. Кроме того, в подавляющем большинстве случаев это были исследования РМЗ в постменопаузе, их особенностью является то, что данные о продолжительности лактации собираются ретроспективно. При этом женщины, кормившие грудью несколько десятилетий назад, часто не могут точно вспомнить продолжительность лактации, причем те из них, которые кормили долго, склонны ее приуменьшать, а кормившие короткое время — преувеличивать. Такие недостатки могут приводить к тому, что попытки выявить реальную зависимость претерпевают фиаско. К тому же короткая продолжительность лактации в период, когда участницы таких исследований рожали и кормили грудью, обусловливает небольшое количество наблюдений в группах с более длительной лактацией, что также могло приводить к парадоксальным результатам.

Официальные рекомендации

На основании вышеупомянутого экспертного доклада в конце 2008 года был создан документ «Политика и мероприятия по предотвращению рака»7, впервые представленный на международной пресс-конференции Королевского общества (Royal Society) в Лондоне 26 февраля 2009 года. Несколько позже презентация данного документа состоялась также в США, Гонконге, Китае, Нидерландах и Франции.

«Политика и мероприятия...» содержат 10 рекомендаций8, касающихся особенностей питания и физической активности, позволяющих уменьшить риск рака различной локализации. Девятая из этих рекомендаций звучит так: «Матери должны кормить грудью, дети должны быть выкормлены грудью».


7Policy and Action for Cancer Prevention. Food, Nutrition, and Physical Activity: a Global Perspective Washington DC: AICR, 2009.
8http://www.dietandcancerreport.org/?p=recommendations

Матери должны кормить грудью, дети должны быть выкормлены грудью.

Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 240.

В докладе отмечается, что внедрение таких простых мероприятий позволило бы предотвратить одну треть случаев наиболее распространенных видов рака в развитых странах и одну четверть — в странах с низким уровнем доходов. В частности, распространенность рака молочной железы в развитых странах удалось бы уменьшить на 38–42%, в странах со средним уровнем доходов (также и в Украине) — на 28%.

В «Политике и мероприятиях...» впервые прозвучало положение о необходимости поддержки грудного выкармливания на государственном уровне, как один из ведущих методов профилактики рака молочной железы. Это научно обоснованная официальная рекомендация для различных стран мира. Эксперты рекомендуют органам здравоохранения сосредоточить внимание на том, что большинство матерей должно кормить детей исключительно грудью первые 6 месяцев и продолжать грудное вскармливание, одновременно с введением в рацион малыша немолочной пищи, до 2–2,5 лет и дольше, согласно Глобальной стратегии ООН относительно питания новорожденных и детей младшего возраста.

Первые шаги в данном направлении в Украине уже сделаны. С 1996 года на уровне МЗ была внедрена первая, а впоследствии вторая и третья программы «Поддержки грудного вскармливания детей в Украине». В основу украинской программы положены международные принципы, а именно Инициатива ВОЗ/ЮНИСЕФ «Больница, доброжелательная к ребенку». Теперь заканчивается внедрение третьей программы, рассчитанной на 2006–2010 гг. Стоит надеяться, что данные мероприятия найдут всестороннюю поддержку и в конечном итоге благоприятно повлияют на здоровье женщин и, помимо всего остального, защитят их также от рака молочной железы.


Литература

1. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.

2. http://health.unian.net/ukr/detail/186821.

3. http://www.moz.gov.ua/ua/

4. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancerepidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000;321:624-8.

5. F. Clavel-Chapelon (2002) Differential effects of reproductive factors on the risk of pre- and postmenopausal breast cancer. Results from a large cohort of French women. Br J Cancer; 86; 5; 723-7.

6. J. L. Kelsey, M. D. Gammon and E. M. John (1993) Reproductive factors and breast cancer. Epidemiol Rev; 15; 1; 36-47. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997) Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet; 350; 9084; 1047-59.

7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2002) Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet; 360; 9328; 187-95.

8. M. Ewertz, S. W. Duffy, et al (1990) Age at first birth, parity and risk of breast cancer: a meta-analysis of 8 studies from the Nordic countries. Int J Cancer; 46; 4; 597-603.

9. Lord SJ, Bernstein L, Johnson KA, Malone KE, McDonald JA, Marchbanks PA, Simon MS, Strom BL, Press MF, Folger SG, Burkman RT, Deapen D, Spirtas R, Ursin G Breast cancer risk and hormone receptor status in older women by parity, age of first birth, and breastfeeding: a case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jul; 17(7):1723-30.

10. Britt K, Ashworth A, Smalley M. Pregnancy and the risk of breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2007;14:907-933.

11. White E. Projected changes in breast cancer incidence due to the trend toward delayed childbearing. Am J Public Health. 1987;77:495-497. Sivaraman L, Medina D. Hormone-induced protection against breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7:77–92 Sleeman KE, Kendrick H, Robertson D, et al. Dissociation of estrogen receptor expression and in vivo stem cell activity in the mammary gland. J Cell Biol. 2007;176:19-26.

12. Russo J, Moral R, Balogh GA, Mailo D, Russo IH. The protective role of pregnancy in breast cancer. Breast Cancer Res. 2005;7(3):131-42.

13. Stefan K. Siwko, Jie Dong, Michael T. Lewis, Hao Liu, Susan G. Hilsenbeck, and Yi Li. Evidence that an early pregnancy causes a persistent decrease in the number of functional mammary epithelial stem cells—implications for pregnancy-induced protection against breast cancer. Stem Cells. 2008 December; 26(12): 3205-3209.

14. Alberktsen G, Heuch I, Kvale G.The short term and long term effect of a pregnancy on breast cancer risk: a prospective study of 802457 Norwegian women. Br J Cancer 1995;72(2):480-4.

15. Leon DA, Carpenter LM, Broeders MJ, Gunnarskog J, Murphy MF. Breast cancer in Swedish women before age 50: evidence of a dual effect of completed pregnancy. Cancer Causes Control 1995;6(4):283-91.

16. Albrektsen G, Heuch I, Hansen S, Kvåle G Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: exploring interaction effects Br J Cancer. 2005 Jan 17;92(1):167-75.

17. Cummings P, Weiss NS, McKnight B, Stanford JL. Estimating the risk of breast cancer in relation to the interval since last term pregnancy. Epidemiology. 1997 Sep;8(5):488-94.

18. Newcomb PA, Storer BE, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg ER, Willett WC. Pregnancy termination in relation to risk of breast cancer. J Am Med Assoc 1996;275(4):283-7.

19. Lane-Claypon JE. A further report on cancer of the breast with special reference to its associate antecendent conditions. In: Report on public health and medical subjects. No. 32. London (U.K.): HMSO; 1926.

20. Romieu I, Hernandez-Avila M, Lazcano E, Lopez L, Romero-Jaime R. Breast cancer and lactation history in Mexican women. Am J Epidemiol 1996;143:543-52.

21. Layde PM, Webster LA, Baughman AL, Wingo PA, Rubin GL, Ory HW, et al. The independent associations of parity, age at first full term pregnancy, and duration of breast-feeding with the risk of breast cancer. Cancer and Steroid Hormone Study Group. J Clin Epidemiol 1989;42:963-73.

22. L. Tryggvadottir, H. Tulinius, J. E. Eyfjord, and T. Sigurvinsson Breastfeeding and Reduced Risk of Breast Cancer in an Icelandic Cohort Study Am. J. Epidemiol., July 1, 2001; 154(1): 37-42.

23. Michels KB, Willett WC, Rosner BA, Manson JE, Hunter DJ, Colditz GA, et al. Prospective assessment of breast-feeding and breast cancer incidence among 89,887 women. Lancet 1996.

24. Kvale G, Heuch I. Lactation and cancer risk: is there a relation specific to breast cancer? J Epidemiol Community Health 1988;42:30-7.

25. London SJ, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Lactation and risk of breast cancer in a cohort of US women. Am J Epidemiol 1990;132:17-26.

26. Goodman MT, Cologne JB, Moriwaki H, et al. Risk factors for primary breast cancer in Japan: 8-year follow-up of atomic bomb survivors. Prev Med 1997;26:144-151.

27. Lee SY, Kim MT, Kim SW, et al. Effect of lifetime lactation on breast cancer risk: a Korean Women’s Cohort Study. Int J Cancer 2003;105:390-3.

28. Newcomb PA, Storer BE, Longnecker MP, et al. Lactation and a reduced risk of premenopausal breast cancer. N Engl J Med 1994;330:81-87.

29. Yoo KY, Tajima K, Kuroishi T, Hirose K, Yoshida M, Miura S, Murai H. Independent protective effect of lactation against breast cancer: a case-control study in Japan . Am J Epidemiol . 1992 Apr 1;135(7):726-33.

30. Enger SM, Ross RK, Paganini-Hill A, Bernstein L. Breast-feeding experience and breast cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:365-9.

31. Furberg H, Newman B, Moorman P, Millikan R. Lactation and breast cancer risk. Int J Epidemiol. 1999 Jun;28(3):396-402.

32. Newcomb PA, Egan KM, Titus-Ernstoff L, et al. Lactation in relation to postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 1999;150:174-82.

33. T. Zheng, L. Duan, Y. Liu, B. Zhang, Y. Wang, Y. Chen, Y. Zhang, and P. H. Owens Lactation Reduces Breast Cancer Risk in Shandong Province, China Am. J. Epidemiol., December 15, 2000; 152(12): 1129-1135.

34. Wang QS, Ross RK, Yu MC, Ning JP, Henderson BE, Kimm HT. A case-control study of breast cancer in Tianjin, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992 Sep-Oct;1(6):435-9.

35. Tao SC, Yu MC, Ross RK, Xiu KW. Risk factors for breast cancer in Chinese women of Beijing . Int J Cancer . 1988 Oct 15;42(4):495-8.

36. Yuan JM, Yu MC, Ross RK, Gao YT, Henderson BE. Risk factors for breast cancer in Chinese women in Shanghai. Cancer Res. 1988 Apr 1;48(7):1949-53.

37. Kim, Yeonju; Choi, Ji-Yeob; Lee, Kyoung-Mu; Park, Sue Kyung; Ahn, Sei-Hyun; Noh, Dong-Young; Hong, Yun-Chul; Kang, Daehee; Yoo, Keun-Young. Dose-dependent protective effect of breast-feeding against breast cancer among ever-lactated women in Korea. European Journal of Cancer Prevention: European Journal of Cancer Prevention: April 2007. Volume 16. Issue 2. pp. 124-9.

38. Lord SJ, Bernstein L, Johnson K, Malone K, Weiss L., McDonald J, Ursin G, "Parity, breastfeeding and breast cancer risk by hormone receptor status in women with late age at first birth — A Case Control Study". AACR Meeting Abstracts, Apr 2007; 2005: 754.

39. Marquis ST, Rajan JV, Wynshaw-Boris A, Xu J, Yin GY, Abel KJ, et al. The developmental pattern of Brca1 expression implies a role in differentiation of the breast and other tissues. Nat Genet 1995;11:17-26.

40. Narod SA. Modifiers of risk of hereditary breast and ovarian cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:113-23.

41. Russo J, Tay LK, Russo IH. Differentiation of the mammary gland and susceptibility to carcinogenesis. Breast Cancer Res Treat 1982;2:5-73.

42. Vidarsson H, Mikaelsdottir EK, Rafnar T, Bertwistle D, Ashworth A, Eyfjord JE, Valgeirsdottir S. BRCA1 and BRCA2 bind Stat5a and suppress its transcriptional activity. FEBS Lett. 2002;532:247-252.

43. Andrieu N, Goldgar DE, Easton DF, Rookus M, Brohet R, Antoniou AC, Peock S, Evans G, Eccles D, Douglas F, Noguès C, Gauthier-Villars M, Chompret A, Van Leeuwen FE, Kluijt I, Benitez J, Arver B, Olah E, Chang-Claude J; EMBRACE; GENEPSO; GEO-HEBON; IBCCS Collaborators Group Pregnancies, breast-feeding, and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):535-44.

44. Hartge P, Chatterjee N, Wacholder S, Brody LC, Tucker MA, Struewing JP. Breast cancer risk in Ashkenazi BRCA1/2 mutation carriers: effects of reproductive history. Epidemiology. 2002;13:255-261.

45. Antoniou AC, Shenton A, Maher ER, Watson E, Woodward E, Lalloo F, Easton DF, Evans DG. Parity and breast cancer risk among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res. 2006;8(6):R72.

46. Tryggvadottir L, Olafsdottir EJ, Gudlaugsdottir S, Thorlacius S, Jonasson JG, Tulinius H, et al. BRCA2 mutation carriers, reproductive factors and breast cancer risk. Breast Cancer Res 2003;5:R121-8].

47. Jernstrom H, Lubinski J, Lynch HT, Ghadirian P, Neuhausen S, Isaacs C, Weber BL, Horsman D, Rosen B, Foulkes WD, Friedman E, Gershoni-Baruch R, Ainsworth P, Daly M, Garber J, Olsson H, Sun P & Narod SA 2004 Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute. 96: 1094-1098.

48. G Ursin, L Bernstein, SJ Lord, R Karim, D Deapen, MF Press, JR Daling, SA Norman, JM Liff, PA Marchbanks, SG Folger, MS Simon, BL Strom, RT Burkman, LK Weiss, R Spirtas. Reproductive factors and subtypes of breast cancer defined by hormone receptor and histology. British Journal of Cancer (2005) 93(3), 364-371.

49. McNeilly AS, Tay CC, Glasier A. Physiological mechanisms underlying lactational amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 1994 Feb 18;709:145-55.

50. Gray RH, Campbell OM, Apelo R, Eslami SS, Zacur H, Ramos RM, et al. Risk of ovulation during lactation. Lancet 1990;335:25-9.

51. McNeilly AS. Neuroendocrine changes and fertility in breast-feeding women. Prog Brain Res. 2001;133:207-14]. McNeilly AS Lactation and fertility. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1997 Jul;2(3):291-8.

52. Cassoni P, Sapino A, Papotti M, et al. Oxytocin and oxytocin-analogue F314 inhibit cell proliferation and tumor growth of rat and mouse mammary carcinomas. Int J Cancer 1996;66:817-20.

53. Ing R, Ho JHC, Petrakis NL. Unilateral breastfeeding and breast cancer. Lancet 1977;2:124-7.

54. Thompson PA, DeMarini DM, Kadlubar FF, McClure GY, Brooks LR, Green BL, Fares MY, Stone A, Josephy PD, Ambrosone CB. Evidence for the presence of mutagenic arylamines in human breast milk and DNA adducts in exfoliated breast ductal epithelial cells. Environ Mol Mutagen. 2002;39(2-3):134-42.

55. Ambrosone CB, Abrams SM, Gorlewska-Roberts K, Kadlubar FF Hair dye use, meat intake, and tobacco exposure and presence of carcinogen-DNA adducts in exfoliated breast ductal epithelial cells. Arch Biochem Biophys. 2007 Aug 15;464(2):169-75. Epub 2007 Jun 8.

56. Gorlewska-Roberts K, Green B, Fares M, Ambrosone CB, Kadlubar FF Carcinogen-DNA adducts in human breast epithelial cells. Environ Mol Mutagen. 2002;39(2-3):184-92.

57. Kennedy KI. Effects of breastfeeding on women’s health. Int J Gynecol Obstet 1994;47 Suppl:S11-S21.

58. Harris JR, Lippman ME,Veronesi U,Willett W. Medical progress: breast cancer.N Engl J Med 1992;327:319-2.

59. Isabelle Romieu,1 Mauricio Hernandez-Avila,2 Eduardo Lazcano-Ponce,2 Jean Philippe Weber,3 and Eric Dewailly4 Breast Cancer, Lactation History, and Serum Organochlorines American Journal of Epidemiology, 2000, Vol. 152, No. 4.

60. Soliman Amr S; Wang Xuemei; DiGiovanni John; Eissa Saad; Morad Magda; Vulimiri Sury; Mahgoub Khaled G; Johnston Dennis A; Do Kim-Anh; Seifeldin Ibrahim A; Boffetta Paolo; Bondy Melissa Serum organochlorine levels and history of lactation in Egypt. Environmental research 2003;92(2):110-7.

61. Promislow, J. H. E., Gladen, B. C., Sandler, D. P. (2005). Maternal Recall of Breastfeeding Duration by Elderly Women. Am J Epidemiol 161: 289-296.

62. Policy and Action for Cancer Prevention. Food, Nutrition, and Physical Activity: a Global Perspective Washington DC: AICR, 2009.