КОНСУЛЬТАНТ

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА
ПРИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Сокращенное изложение

S. L. Archer, E. D. Michelakis
N Engl J Med 2009;361(19):1864-1871

Клинический случай: 46-летняя женщина, госпитализированная в связи с прогрессирующей одышкой при нагрузке и повторными эпизодами синкопе, возникавшими на фоне нагрузки. Венозное давление, измеренное на яремной вене, составляет 16 см водного столба, имеются также умеренные периферические отеки. При аускультации обнаруживается выраженный легочный компонент второго тона сердца и голосистолический шум недостаточности трехстворчатого клапана интенсивностью 2/6. Результаты эхокардиографии засвидетельствовали дилатацию правого желудочка и правого предсердия, систолическую дисфункцию правого желудочка средней степени, а допплеровский метод показал, что систолическое давление в правом желудочке составляет около 100 мм рт. ст. Пациентке выполнили катетеризацию сердца: среднее давление в правом предсердии составляет 13 мм рт. ст., давление в легочной артерии — 80/40 мм рт. ст. (среднее 58), среднее давление заклинивания в легочных капиллярах достигло 10 мм рт. ст., а сердечный выброс составил 5 л/мин. Результаты дополнительных исследований, направленных на выявление причин вторичной легочной гипертензии или сопутствующих состояний, ничего не выявили, пациентке был установлен диагноз идиопатической легочной артериальной гипертензии. Во время катетеризации сердца была выполнена проба с ингаляцией оксида азота и давление в легочной артерии при данной пробе не снижалось. Рекомендовалось лечение силденафилом.

Клиническая проблема

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это заболевание легочного сосудистого русла, диагноз которого устанавливается в случае повышения среднего давления в легочной артерии (> 25 мм рт. ст. в покое или > 30 мм рт. ст. при нагрузке) и цифрах давления заклинивания в легочных капиллярах ниже 15 мм рт. ст. При постановке диагноза требуется также исключить причины вторичной легочной гипертензии, такие как легочное заболевание, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, а также поражение миокарда левого желудочка или клапанов. Легочная артериальная гипертензия может наблюдаться в достаточно редкой идиопатической форме (при которой 10% случаев являются семейными), однако чаще всего она связана с другими состояниями, такими как заболевания соединительной ткани, врожденные пороки сердца, портально-легочное заболевание, ВИЧ-инфекция, а также с применением анорексигенов. ВОЗ адаптировала систему функциональной классификации по NYHA таким образом, чтобы ее можно было использовать для классификации симптоматики у пациентов с легочной гипертензией (таблица 1).

Несмотря на то, что идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛГ) встречается достаточно редко, данный синдром все чаще встречается в паре с другими состояниями благодаря широкому применению эхокардиографии. В национальных базах данных Франции и Шотландии сообщается о частоте ЛАГ, соответственно, 2,4 случая и 7,1 случая на 1 млн. лиц в год и о распространенности, соответственно, 15 случаев и 26–52 случая на 1 млн. Ожидается, что распространенность ЛАГ будет увеличиваться, поскольку уже признано, что данная патология может быть следствием шистосомоза (по-видимому, это достаточно распространенная причина легочной гипертензии в мире) и гемоглобинопатий, при этом ранняя диагностика данных заболеваний совершенствуется. Прогноз относительно пациентов с легочной артериальной гипертензией в последние годы улучшился; 1-летняя выживаемость уже составляет около 85%, тогда как в 1980-х годах данный показатель составлял приблизительно 68%.

Патофизиология и эффективность лечения

Причина легочной артериальной гипертензии неизвестна, хотя ранним признаком данного заболевания является эндотелиальная дисфункция в легочных артериях и артериолах. Легочная артериальная гипертензия может отражать совокупное влияние генетических нарушений и внешних факторов, таких как препараты, вирусы или токсины. Эндотелиальная дисфункция ассоциируется с вазоконстрикцией, являющейся следствием дисбаланса между вазодилататорами, вырабатывающимися эндотелием (такими как оксид азота и простациклин), и вазоконстрикторами (такими как эндотелин и тромбоксан). По мере прогрессирования легочной артериальной гипертензии происходит ремоделирование сосудов, характеризующееся пролиферативным и антиапоптозным состоянием клеток сосудистой стенки (гладкомышечные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки), то есть данный процесс напоминает неоплазию. Клоны эндотелиальных клеток пролиферируют, что приводит к формированию плексиформных очагов, являющихся патанатомическим признаком данного состояния, тогда как пролиферация гладкомышечных клеток и миофибробластов сопровождается гипертрофией медии и гиперплазией адвентиции. Сочетание таких патологических процессов, как нарушение структуры внеклеточного матрикса при активации эластазы, инфильтрация воспалительными клетками и тромбоз in situ, приводит к уменьшению площади поперечного сечения мелких легочных артерий и увеличению ригидности крупных легочных артерий, возрастанию постнагрузки на правый желудочек и, в конце концов, к правосторонней сердечной недостаточности.

Двумя важными патофизиологическими признаками легочной артериальной гипертензии (рисунок 1) является снижение продукции оксида азота эндотелием наряду с повышением экспрессии и активности фосфодиэстеразы 5 типа в гладкомышечных клетках легочной артерии и миокарде правого желудочка. Оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу, стимулирующую выработку циклического гуанозинмонофосфата, а фосфодиэстераза 5 типа гидролизирует циклический гуанозинмонофосфат. Оба процесса, а именно снижение продукции оксида азота и повышение активности фосфодиэстеразы 5 типа, приводят к снижению уровней циклического гуанозинмонофосфата, что, в свою очередь, увеличивает внутриклеточные концентрации кальция и калия, способствует вазоконстрикции, пролиферации гладкомышечных клеток и повышению резистентности к апоптозу.

Цели лечения легочной артериальной гипертензии включают: вазорелаксацию, угнетение клеточной пролиферации и индукцию апоптоза в стенках легочной артерии. Кроме того, поскольку ЛАГ ассоциируется с правосторонней сердечной недостаточностью, целью терапии, как и у пациентов с левожелудочковой недостаточностью, является также увеличение сердечного выброса посредством снижения постнагрузки (резистентности легочного сосудистого русла) и повышения инотропной функции желудочков. При лечении ЛАГ наблюдается уникальная ситуация, когда при относительно постоянной высокой резистентности легочного сосудистого русла системное сосудистое сопротивление находится в пределах нормы, поэтому терапия неселективным вазодилататором повышает риск развития гипотензии вследствие системной вазодилатации, которую невозможно компенсировать увеличением правожелудочкового выброса, вследствие чего может наступать сердечно-сосудистый коллапс. В идеале лечение легочной артериальной гипертензии должно быть направлено на снижение резистентности легочного сосудистого русла, без влияния на системное кровообращение, при этом инотропная функция правого желудочка должна улучшаться. Уже идентифицированы молекулярные нарушения, которые в будущем потенциально смогут стать мишенью для лечения, однако в настоящее время ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа соответствует ряду критериев идеального метода лечения.

Обоснованием для применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа при легочной артериальной гипертензии является активация пути циклического гуанозинмонофосфата. Подавляя гидролиз циклического гуанозинмонофосфата, препараты данного класса повышают его уровни в крови, что обусловливает вазодилатационные, антипролиферативные и проапоптические эффекты, способные остановить ремоделирование легочных артерий и даже дать данному процессу обратный ход. В системном кровотоке эксперессия фосфодиэстеразы 5 типа минимальная (за исключением сети сосудов, кровоснабжающих пенис), что объясняет относительную селективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в отношении легочного циркуляторного русла. Кроме того, есть доказательства, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа могут непосредственно усиливать сократимость правого желудочка путем опосредованного через циклический гуанозинмонофосфат угнетения фосфодиэстеразы 3 типа (рисунок 1).

Рисунок 1. Эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа при легочной артериальной гипертензии.

Сочетанный эффект ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на правый желудочек и легочную артерию (увеличение сократимости правого желудочка и снижение постнагрузки на правый желудочек) может иметь преимущества перед препаратами, влияющими только на легочную артерию. Поскольку протеинкиназы G (PKG) в миокарде намного меньше, чем в сосудистом русле, и активность PKG еще больше снижается при гипертрофии правого желудочка, ключевым эффектом ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа является опосредованное через циклический гуанозинмонофосфат угнетение протеинкиназы А (подобный милринону эффект повышения сократимости правого желудочка). В противовес этому, в гладкомышечных клетках легочной артерии эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа опосредуются через PKG и ее множественные мишени, что приводит к вазодилатации, угнетению пролиферации клеток и активации апоптоза. Данные комбинированные эффекты снижают резистентность легочного сосудистого русла.

Ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа силденафил (Ревацио) был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии FDA (США) и Европейским агентством по контролю за медицинскими средствами (EMEA) в 2005 году. Тадалафил (Адцирка) получил одобрение FDA для применения по указанному медицинскому показанию в 2009 году. Третий представитель данного класса, варденафил, еще не получил одобрения для лечения легочной артериальной гипертензии.

Силденафил ингибирует преимущественно фосфодиэстеразу 5 типа и незначительно угнетает также фосфодиэстеразу 6 и 1 типа. Прием Силденафила в однократной дозе (100 мг) пациентами с легочной артериальной гипертензией сопровождается уровнями препарата в плазме 1,2 мкмоль/л, что позволяет также подавлять фосфодиэстеразу 1 типа, регуляция которой также повышена при легочной артериальной гипертензии. Некоторые из благоприятных эффектов силденафила, возможно, опосредованы угнетением фосфодиэстеразы 1 типа и, как следствие, антипролиферативными эффектами повышения уровней циклического АМФ.

Экспрессия фосфодиэстеразы 5 типа в правом желудочке и легких взрослого человека низкая. Однако у пациентов с легочной гипертензией происходит индукция фосфодиэстеразы 5 типа в мелких легочных артериях и миоцитах правого желудочка, что, вероятно, является следствием реактивации фетального набора генов. В небольшом исследовании на животных, в котором сравнивался оральный прием силденафила (75 мг) с ингаляциями оксида азота, было засвидетельствовано, что оба метода сопровождались подобным снижением среднего давления в легочной артерии, однако только силденафил приводил к увеличению сердечного выброса, что свидетельствует о повышении сократимости правого желудочка. Данная находка впоследствии подтвердилась у пациентов, у которых проводилось непосредственное измерение сократимости правого желудочка. Индуцированное силденафилом повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата в гипертрофированном миокарде правого желудочка (однако не в нормальном левом желудочке, где регуляция фосфодиэстеразы 5 типа минимальная) приводит к подавлению фосфодиэстеразы 3 типа и повышению сократительной функции правого желудочка по типу, имитирующему действие милринона (рисунок 1).

Клинические доказательства

Положительные эффекты силденафила при легочной артериальной гипертензии были засвидетельствованы в рандомизированном исследовании SUPER (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension). В данном исследовании 278 пациентов (39% с ЛАГ ІІ ФК по ВОЗ и 58% — ІІІ ФК) получали плацебо или силденафил (20, 40 или 80 мг внутрь три раза в день) на протяжении 12 недель. Среднее скорректированное по плацебо увеличение дистанции ходьбы за 6 минут (первичный конечный показатель исследования) для трех доз силденафила составляло соответственно 45, 46 и 50 метров. Исходная дистанция, которую пациенты проходили за 6 минут на момент включения в исследование, составляла от 339 до 347 метров. Среднее снижение резистентности легочного сосудистого русла составляло, соответственно, 171, 192 и 310 дин x с x см^-5. В однолетнем исследовании, которое является продолжением текущего проекта с приемом силденафила в дозе 80 мг три раза в день, также удалось засвидетельствовать долгосрочное увеличение средней дистанции, которую пациент проходил за 6 минут (на 51 м).

Тадалафил изучался в 16-недельном рандомизированном исследовании PHIRST (Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil). В исследование было включено 405 пациентов (не получавших бозентан или получавших данный препарат, практически все больные страдали ЛАГ ІІ или ІІІ ФК по ВОЗ). Указанный препарат в дозах 2,5, 10, 20 и 40 мг сравнивался с плацебо. Только у пациентов, получавших 40 мг, отмечалось выраженное улучшение первичных конечных показателей, а именно скорригированной по плацебо дистанции ходьбы за 6 минут (на 33 м). У пациентов, не получавших бозентан, увеличение дистанции, пройденной пациентами, оказалось более выраженным, нежели у больных, получавших данный препарат (44 м в противовес 23 м). Лечение Тадалафилом не сопровождалось изменением функционального класса ЛАГ по ВОЗ, однако оно несколько продлевало время до декомпенсации.

Клиническое применение

Пациенты, которым показано лечение ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, должны быть тщательно обследованы специалистом — экспертом в лечении легочной гипертензии. Важной составляющей такой оценки является катетеризация сердца. Во время катетеризации проводится проба с селективным вазодилататором легочного сосудистого русла (ингаляционным оксидом азота), которая позволяет оценить возможность обратимой вазоконстрикции легочных артерий и артериол у пациента. У пациентов с обратимой вазоконстрикцией прогноз относительно благоприятен, кроме того, может оказаться эффективным прием блокатора кальциевых каналов. Пациенты с легочной гипертензией также подлежат тщательному обследованию на предмет вторичных причин данной патологии. Несмотря на результаты некоторых исследований, свидетельствующих, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа могут принести пользу пациентам со вторичной легочной гипертензией, FDA не одобрила данные препараты для использования по таким показаниям, к тому же доказательства в пользу такого применения ограничены.

Силденафил и тадалафил показаны больным легочной артериальной гипертензией с симптомами от легких до умеренно тяжелых (ІІ или ІІІ ФК по ВОЗ). Учитывая критерии исключения в исследованиях SUPER и PHIRST, отсутствуют доказательства в пользу назначения указанных препаратов больным с тяжелыми симптомами (ФК IV по ВОЗ; дистанция, пройденная пациентом за 6 минут, <100 м) или относительно бессимптомным пациентам (ФК I по ВОЗ; дистанция, пройденная пациентом за 6 минут, > 450 м).

В клинической практике при легочной артериальной гипертензии есть несколько альтернативных ингибиторам фосфодиэстеразы 5 типа препаратов. Пациенты, у которых во время катетеризации удалось засвидетельствовать клинически значимый ответ на пробу с вазодилататором, могут получить пользу от лечения блокаторами кальциевых каналов. Другие препараты, использовавшиеся у пациентов с легкими или средней тяжести симптомами, включают оральные формы антагонистов эндотелиновых рецепторов (бозентан, ситакссентан и амбрисентан), ингаляционный аналог простациклина илопрост и подкожный аналог простациклина трепростинил. У пациентов с тяжелыми симптомами (ФК IV) преимущество предоставляется внутривенному введению эпопростенола или трепростинила. Хотя неизвестно, какой препарат окажется оптимальным в качестве монотерапии, маловероятно, чтобы фармкомпании профинансировали непосредственное сравнительное исследование между препаратами, в настоящее время одобренными для лечения ЛАГ.

Из двух одобренных к применению при ЛАГ ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа силденафил применялся дольше тадалафила, кроме того результаты исследований SUPER и PHIRST свидетельствуют, что силденафил несколько более эффективен. Преимуществом тадалафила является возможность приема 1 раз в день.

Согласно рекомендациям как FDA, так и EMEA, силденафил должен приниматься в дозе 20 мг три раза в день. Данные рекомендации основаны на результатах исследования SUPER, в котором положительное влияние лечения силденафилом на дистанцию ходьбы за 6 минут не зависело от дозы. При этом влияние на гемодинамические показатели являлось дозозависимым, оно усиливалось на фоне терапии в дозах 40 и 80 мг. Кроме того, исследования с титрацией дозы свидетельствуют о постепенном улучшении функционального состояния пациентов при суточных дозах силденафила как минимум до 225 мг. Поэтому в нашей практике лечение таких пациентов начинается с дозы 20 мг 3 раза в день с ее повышением каждые 2 недели до максимальной (80 мг 3 раза в день), до развития побочных явлений, требующих снижения дозы (как правило, головная боль, заложенность носа или диспепсия).

Коррекция дозы силденафила показана пациентам с нарушениями функции печени или почек легкой либо средней тяжести. И, наоборот, дозу тадалафила у таких пациентов рекомендуется снижать до 20 мг один раз в день.

Пациенты, получающие лечение ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, должны регулярно проверяться в клинике, имеющей опыт лечения легочной артериальной гипертензии. Несмотря на то, что во время терапии ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа нет необходимости в проведении специфических контрольных анализов (например, не нужно проверять печеночные ферменты, как при терапии бозентаном), в своей практике мы ежегодно повторяем гемодинамическую оценку и проводим функциональные пробы (оценка расстояния, которое пациент проходит за 6 минут) и тредмил-тест. Мы также делаем это при изменениях в симптоматике или схемах лечения.

Средняя стоимость одного года лечения силденафилом в США (20 мг три раза в день) составляет примерно $13 000; для сравнения: стоимость одного года лечения бозентаном составляет $40 000.

Побочные эффекты

Рандомизированные клинические исследования силденафила и тадалафила позволяют выявить побочные эффекты лечения данными препаратами. В исследовании SUPER наиболее распространенными побочными эффектами силденафила в дозе 20 мг 3 раза в день являлись головная боль (46% в противовес 39% на фоне плацебо), диспепсия (13% в противовес 7%), приливы крови к лицу (10% в противовес 4%), а также носовые кровотечения (9% в противовес 1%) (рисунок 2). Побочные эффекты тадалафила подобны таковым у силденафила.

Рисунок 2. Терапевтические и побочные эффекты силденафила при легочной артериальной гипертензии.

Благоприятные и нежелательные эффекты силденафила можно предусмотреть на основе распределения в тканях его целевого фермента, фосфодиэстеразы 5 типа, а также нецелевых эффектов данного препарата на ряд других фосфодиэстераз. Ингибиторная активность силденафила в кавернозных мышцах и артериях полового члена и легочном сосудистом русле является высокой, что отражает высокую базальную экспрессию фосфодиэстеразы 5 типа в указанных тканях. При легочной артериальной гипертензии индуцируется экспрессия фосфодиэстеразы 5 типа в легочном сосудистом русле и происходит новая экспрессия фосфодиэстеразы 5 типа в гипертрофированных миоцитах правого желудочка, что позволяет силденафилу избирательно воздействовать на миокард правого желудочка и легочное циркуляторное русло, что оказывает благоприятные и относительно селективные эффекты. Силденафил способен непосредственно угнетать активность фосфодиэстераз 6 типа в сетчатке, изменяя цветовосприятие, данный препарат также может опосредованно ингибировать фосфодиэстеразы 3 типа в правом желудочке, усиливая его сократимость. Побочные эффекты перечислены слева; это, собственно, те явления, которые чаще всего рапортировались в клинических испытаниях и постмаркетинговых исследованиях. Побочные реакции являются отражением опосредованных через циклический гуанозинмонофосфат эффектов на системное сосудистое русло и другие типы мышц.

Чаще всего при применении ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа врачи опасаются развития гипотензии, риск которой является клинически значимым в первую очередь, когда данные препараты применяются одновременно с нитратами, поскольку индуцированное нитратами повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата потенцируется и поддерживается посредством угнетения активности фосфодиэстеразы 5 типа. Такая комбинация может привести к тяжелой рефрактерной гипотензии. Поэтому нитраты нельзя применять в комбинации с силденафилом или тадалафилом. Если у пациента низкое системное давление, то целесообразно уменьшить стартовые дозы указанных препаратов.

Пациенты, лечившиеся силденафилом по поводу эректильной дисфункции, сообщали о нарушениях зрения (изменения цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, размытое зрение). Считается, что это может быть связано с ингибированием фосфодиэстеразы 6 типа в сетчатке. У пациентов, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в день по поводу ЛАГ, частота таких побочных эффектов составляла 7%.

Вопросы, относительно которых сохраняется неопределенность

В исследованиях SUPER и PHIRST изучалось применение силденафила и тадалафила практически только у пациентов с функциональным классом ІІ или ІІІ по ВОЗ. Следовательно, еще не известно, оказывают ли данные препараты благоприятный эффект у пациентов с функциональными классами I и IV. EMEA одобрила силденафил только для применения у пациентов с ФК ІІІ, тогда как одобрение FDA не содержит ограничений относительно ФК по ВОЗ.

Если у пациента нет адекватной реакции на назначение ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа, то остается возможность смены лечения или назначения комбинированной терапии. На сегодняшний день достаточно мало информации относительно комбинированной терапии. В небольших краткосрочных исследованиях комбинация силденафила с ингаляционным илопростом обеспечивала дополнительные вазодилататорные эффекты на легочное сосудистое русло. В небольших исследованиях без использования плацебо комбинация силденафила (50 мг три раза в день) с трепростинилом, эпопростенолом или ингаляционным илопростом оказалась безопасной, она обеспечивала целый ряд дополнительных благоприятных эффектов. На сегодняшний день еще нет данных относительно применения комбинации силденафила с антагонистами эндотелиновых рецепторов.

В клинической практике идиопатическую легочную артериальную гипертензию чаще всего имитирует вторичная легочная гипертензия, ставшая следствием диастолической дисфункции левого желудочка. Некоторым пациентам ошибочно устанавливается диагноз легочной артериальной гипертензии, когда имеется вторичная легочная гипертензия, им назначается специфическое лечение. В двух клинических исследованиях назначение антагонистов рецепторов эндотелина пациентам с сердечной недостаточностью и вторичной легочной гипертензией ассоциировалось с клиническим ухудшением в раннем периоде после начала лечения. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать препараты, изучавшиеся у больных легочной артериальной гипертензией, более широкой популяции пациентов со вторичной легочной гипертензией, у которых скрытая дисфункция левого желудочка может усугубляться при назначении указанного лечения. Однако предварительные данные, касающиеся силденафила, свидетельствуют, что данный препарат может быть безопасным и даже оказывать благоприятные эффекты у пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Клинические рекомендации

Рекомендации по лечению пациентов с легочной артериальной гипертензией, основанные на доказательствах, необходимо интерпретировать с осторожностью, поскольку проведенные до настоящего времени клинические исследования были короткими (<4 месяцев) и, в отличие от исследований пациентов с левожелудочковой дисфункцией, в большинстве своем не включали выживаемость как конечную точку. В недавнем метаанализе был сделан вывод, что ни один из доступных методов оральной терапии легочной артериальной гипертензии не влияет на выживаемость таких пациентов.

В согласованных рекомендациях, опубликованных экспертами (ААС и АКК) по данному вопросу в 2009 году, рекомендуется применение либо силденафила, либо антагонистов рецепторов эндотелина в качестве терапии первой линии у больных легочной артериальной гипертензией ІІ или ІІІ функционального класса по ВОЗ. Лечение парентеральными простаноидами должно начинаться у пациентов с ФК IV по ВОЗ, поскольку данные препараты улучшают в целом весьма неблагоприятный краткосрочный прогноз у таких пациентов.

Рекомендации

Что касается случая, представленного в начале данной статьи, мы бы не стали назначать блокатор кальциевых каналов данной пациентке, страдающей идиопатической легочной артериальной гипертензией ІІ ФК по ВОЗ, поскольку во время катетеризации легочная артерия не среагировала на ингаляционный оксид азота. Специфическое лечение первого выбора — это силденафил в дозе 20 мг 3 раза в день (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной — 80 мг 3 раза в день с учетом переносимости, чтобы достичь облегчения симптомов). Мы бы также добавили к лечению варфарин (несмотря на отсутствие результатов рандомизированных исследований эффективности непрямых антикоагулянтов при ЛАГ) и диуретики. Если бы состояние данной пациентки ухудшалось при применении силденафила, мы бы добавили ингаляционный илопрост или внутривенный эпопростенол.

Подготовила Ольга Сикорская