ПАРАНЕОПЛАСТИЧНІ СИНДРОМИ

Вступ

Паранеопластичні синдроми — це клінічні синдроми, які включають неметастатичні системні прояви злоякісного захворювання. Вони зумовлені речовинами, які синтезує пухлина, і бувають ендокринними, нейромускулярними або м’язово-скелетними, серцево-судинними, дерматологічними, гематологічними, гастроентерологічними, нефрологічними або змішаними.

Хоча найчастіше трапляється гарячка, бувають інші клінічні прояви, які можуть нагадувати більш поширені доброякісні захворювання. Спектр таких синдромів поширюється від дерматоміозиту-поліміозиту до синдрому Кушинга та злоякісного карциноїдного синдрому. У багатьох онкологічних пацієнтів можна виявити ураження ЦНС.

Досі достеменно невідомо, як рак уражає віддалені ділянки тіла. Коли з’являється пухлина, організм може синтезувати антитіла. Іноді ці антитіла вступають у перехресну реакцію з нормальними тканинами та ушкоджують їх, таким чином зумовлюючи появу паранеопластичних синдромів. Проте не всі паранеопластичні синдроми викликані такими антитілами.

Патофізіологія

Паранеопластичний синдром може виникати внаслідок синтезу та виділення антитіл і біологічно активних речовин або він буває ідіопатичним. Фактично будь-яка пухлина може виділяти гормони, попередники гормонів, різноманітні ферменти, фетальні протеїни або цитокіни. Набагато рідше пухлина взаємодіє з нормальними реакціями метаболізму або метаболізму стероїдів.

Антитіла, пов’язані з наявністю пухлини, можуть викликати імунні реакції у віддалених ділянках організму, зумовлюючи ушкодження тканин та відповідні клінічні прояви. У нервовій системі така відповідь виникає тоді, коли протиракові антитіла або Т-лімфоцити помилково атакують нормальні нейрони. Уперше паранеопластичні антинейрональні антитіла було виявлено в 1965 р.

Деякі пухлини також синтезують фетальні протеїни, які фізіологічно з’являються на поверхні ембріональних клітин протягом внутрішньоутробного періоду, але експресія яких нормальними клітинами дорослого організму відсутня. Ці молекули завичай застосовують як маркери пухлини для лабораторної діагностики (наприклад, карциноембріональний антиген [CEA], α-фетопротеїн, ракові антигени [CA 19,9]).

У майбутньому вивчення молекулярних механізмів, які лежать в основі розвитку паранеопластичних синдромів, дозволить раніше діагностувати пухлини та проводити моніторинг відповіді на лікування.

Захворюваність

Паранеопластичні синдроми трапляються в 10–15% (за деякими повідомленнями, у 2–20%) випадків злоякісних захворювань і можуть бути першим проявом злоякісного процесу.

Неврологічні паранеопластичні синдроми трапляються у менш як 1% онкологічних пацієнтів. Якщо в неонкологічного хворого виявлено один із "класичних" паранеопластичних синдромів, слід виключити наявність раку.

Клінічні прояви

Анамнез

Паранеопластичні синдроми найчастіше трапляються в пацієнтів із недіагностованим раком, а також у хворих з активним перебігом онкологічного захворювання та у стані ремісії після лікування.

Зазвичай паранеопластичні синдроми розділяють на такі групи: (1) неспецифічні, (2) ревматологічні, (3) нефрологічні, (4) шлунково-кишкові, (5) гематологічні, (6) дерматологічні, (7) ендокринні, (8) нейромускулярні.

На підставі зібраного анамнезу та проведеного фізикального обстеження можна запідозрити наявність новотвору. Пацієнти з ускладненим сімейним анамнезом щодо розвитку онкопроцесу (наприклад грудей, товстого кишківника) належать до групи підвищеного ризику і потребують скринінгу для виключення злоякісного захворювання. Неспецифічні синдроми можуть виникати до появи клініки пухлини, їх розвиток вважають несприятливим прогностичним фактором.

  • Неспецифічні синдроми
    • До них належать гарячка, порушення смаку й анорексія.
    • Гарячка часто пов’язана з лімфомами, гострим лейкозом, саркомами, нирковоклітинним раком та злоякісними пухлинами ШКК (включаючи печінку).
  • Ревматологічні синдроми
    • Паранеопластичні артропатії нагадують ревматичний поліартрит або поліміальгію, особливо в пацієнтів з мієломами, лімфомами, гострим лейкозом, злоякісним гістіоцитозом, пухлинами товстого кишківника, підшлункової залози, простати та ЦНС.
    • При раку легенів у 95% випадків можна виявити мезотеліому плеври, невриному n. phrenicus та гіпертрофічну остеоартропатію.
    • Іноді розвитку пухлини передує склеродермія.
      • Поширена форма характерна для злоякісних пухлин грудей, матки та легенів (альвеолярної та бронхіальної форм).
      • Локалізована форма характерна для карциноїду і пухлин легенів (бронхоальвеолярних форм).
  • Тимома — злоякісна пухлина походженням з епітеліальних клітин тимуса — буває етіологічним чинником більшості випадків myasthenia gravis іноді — гіпогаммаглобулінемії та справжньої еритроцитарної аплазії.
  • У пацієнтів з лімфомами або раком легенів, грудей чи статевих органів трапляється системний червоний вовчак.
  • У пацієнтів з мієломою, раком нирки та лімфомами буває, хоч і рідко, вторинний амілоїдоз сполучної тканини.
  • Ниркові синдроми
    • У пацієнтів з пухлинами, які синтезують адренокортикотропний гормон або АКТГ-подібні речовини, буває гіпокаліємічна нефропатія, яка проявляється втратою з сечею калію у кількості більш як 20 ммоль/добу. Таке ускладнення трапляється в 50% хворих з АКТГ-секретуючими пухлинами легенів (дрібноклітинним раком легенів).
    • Інші пухлини, які можуть синтезувати АКТГ, антидіуретичний гормон та гормони кишківника, можуть викликати гіпокаліємію, гіпонатріємію або гіпернатріємію, гіперфосфатемію, алкалоз або ацидоз (див. далі “Ендокринні та нейромускулярні синдроми”).
    • Нефротичний синдром буває, хоч і рідко, у хворих з ходжкінською або неходжкінською лімфомою, лейкозами, меланомами або злоякісними пухлинами легенів, щитоподібної залози, товстого кишківника, грудей, яйників або головки підшлункової залози.
    • У пацієнтів з мієломою, раком нирки або лімфомами іноді виникає вторинний амілоїдоз нирок, серця або ЦНС, клінічна картина в такому випадку залежить від ушкодження нирок та серця.
  • Шлунково-кишкові синдроми
    • Водяниста діарея, яка супроводжується дисбалансом електролітів, призводить до астенії, потьмарення свідомості та виснаження.
    • Такі проблеми характерні для пацієнтів з пухлинами проктосигмоїдального відділу кишківника (як доброякісних, так і злоякісних) та медулярних карцином щитоподібної залози, які синтезують деякі простагландини (особливо PG E2 і F2), ці сполуки призводять до мальабсорбції та, відповідно, до дефіциту поживних речовин.
    • Крім того, такі порушення також трапляються в пацієнтів з меланомою, мієломою, пухлинами яйників, гіпофіза та метастазами в легені.
  • Гематологічні синдроми
    • Різні види раку можуть викликати симптоматику, пов’язану з еритроцитозом або анемією, тромбоцитозом, ДВЗ та лейкомоїдними реакціями.
    • Іноді симптоми зумовлює мігруючий тромбоз судин (синдром Труссо), який виникає як мінімум у двох локалізаціях.
    • Лейкемоїдні реакції, які характеризуються наявністю незрілих лейкоцитів у периферичній крові, зазвичай супроводжуються гіпереозинофілією та свербежем. Такі реакції часто трапляються в пацієнтів з лімфомами або раком легенів, грудей або шлунка.
    • У пацієнтів з раком легенів або плевральною мезотеліомою буває кріоглобулінемія.
  • Шкірні синдроми
    • Найчастіший дерматологічний симптом в онкологічних пацієнтів — свербіж.
    • Також трапляються оперізуючий герпес, іхтіоз, гарячі припливи, алопеція або гіпертрихоз.
    • Acanthosis nigricans1 та меланоз шкіри характеризуються пігментацією шкіри чорного кольору і звичайно виникають у пацієнтів з метастатичною меланомою або пухлинами підшлункової залози.
  • Ендокринні та нейромускулярні синдроми
    • Ендокринна симптоматика, пов’язана з паранеопластичними синдромами, звичайно нагадує поширені ендокринні захворювання (наприклад синдром Кушинга), а нейромускулярна симптоматика може нагадувати поширені неврологічні стани (наприклад деменцію).
    • Синдром Кушинга, який супроводжується гіпокаліємією, дуже високим рівнем АКТГ у плазмі крові, підвищеним рівнем кортизолу в сироватці крові та сечі, — найпоширеніший приклад ендокринної патології, пов’язаної з онкопроцесом. Цей синдром зумовлений ектопічним синтезом АКТГ або АКТГ-подібних речовин багатьма пухлинами (наприклад дрібноклітинним раком легенів).
    • Нейромускулярні розлади трапляються в 6% онкологічних пацієнтів, переважно з раком яйників та легенів. Для прикладу можна навести такі синдроми:
      • Міастенічний синдром Ламберта-Ітона проявляється астенією плечового та тазового пояса і зниженням сухожильних рефлексів, іноді він супроводжується ксеростомією, імпотенцією, міопатією та периферичною нейропатією. У 40–70% випадків розвиток цього синдрому пов’язаний з раком, найчастіше — з дрібноклітинним раком легенів. Вважають, що синдром зумовлений виділенням ацетилхоліну внаслідок імунологічної атаки проти пресинаптичних потенціалозалежних кальцієвих каналів.
      • Синдром опсоклонусу-міоклонусу звичайно виникає в дітей віком до 4 років і пов’язаний з гіпотонією, атаксією та подразливістю.
      • Паранеопластичний лімбічний енцефаліт характеризується депресією, судомами, подразливістю та втратою короткотермінової пам’яті. Неврологічна симптоматика розвивається швидко і може зумовлювати деменцію. Цей енцефаліт найчастіше трапляється у хворих з дрібноклітинним раком легенів.
      • Паранеопластичний енцефаломієліт викликаний запальним процесом різних ділянок нервової системи і характеризується сукупністю симптомів, зумовлених енцефалітом ствола мозку, лімбічним енцефалітом, дегенерацією мозочка, мієлітом та дисфункцією автономної нервової системи.
      • Паранеопластична дегенерація мозочка викликає порушення ходи, запаморочення, нудоту та диплопію, після чого розвивається атаксія, дизартрія та дисфагія. Ця патологія часто пов’язана з ходжкінською лімфомою, раком грудей, дрібноклітинним раком легенів та раком яйників.
      • Паранеопластична сенсорна нейропатія пов’язана з втратою гангліїв заднього корінця та уражає верхні та нижні кінцівки, характеризується прогресуючою втратою чутливості (симетричною або несиметричною).

Результати фізикального обстеження

  • Неспецифічні синдроми
    • Зазвичай гарячка виникає ввечері і має постійний-ремітуючий характер.
    • Зміна смаку коливається в діапазоні від повної відсутності смаку до відрази до білка (зокрема м’яса).
    • Анорексія в пацієнтів з паранеопластичним синдромом буває часто і зумовлює разом із зміною смаку схуднення та навіть кахексію.
  • Ревматологічні синдроми
    • Гіпертрофічна остеоартропатія проявляється зміною пальців за типом "барабанних паличок" та болючими набряками стегон, зап’ясть та колін, випотом у суглобах.
    • Іноді уражаються довгі кістки, тоді хворі скаржаться на біль, а на рентгенограмах видно потовщення та відшарування надкісниці.
    • У пацієнтів із склеродермією або системним червоним вовчаком клінічна картина відповідає відповідним захворюванням.
  • Нефрологічні синдроми
    • Нефрологічна симптоматика, пов’язана з паранеопластичними синдромами, проявляється набряками, зумовленими гіпоальбумінемією та протеїнурією (> 3 г на добу).
    • Можливий розвиток гіперхолестеринемії.
  • Шлунково-кишкові синдроми: клінічна картина подібна до проявів глютенової ентеропатії.
  • Гематологічні синдроми
    • Тромбоцитоз (> 500 х 109/л) буває в пацієнтів з раком легенів, грудей, органів ШКК або статевих органів і може зумовлювати такі ускладнення:
      • Мігруючий тромбофлебіт, резистентний до стандартної антикоагулянтної терапії, який уражає вени рук, v. cava inferior та яремні вени. Звичайно він проявляється появою овальних утворів уздовж вен дрібного та середнього калібру і супроводжується некрозом шкіри.
      • Кахектичний (небактеріальний) ендокардит проявляється появою вегетацій на клапанах серця, вони можуть мігрувати з утворенням згустків та емболів.
  • Дерматологічні синдроми
    • Herpes zoster та алопеція можуть бути проявом паранеопластичного синдрому.
    • Гарячі припливи подібні до припливів, зумовлених доброякісним станом, наприклад стресом.
    • Гіпертрихоз подібний до аналогічного стану, зумовленого ендокринним дисбалансом (звичайно пов’язаний з дисфункцією наднирників). Паранеопластичний гіпертрихоз проявляється раптовою появою густого волосся на обличчі та вухах, яке відразу зникає після видалення пухлини.
    • Acanthosis nigricans та меланоз шкіри — патогномонічні симптоми наявності онкологічного захворювання. Ці симптоми подібні і відрізняються тільки локалізацією: меланоз шкіри дифузний, а acanthosis nigricans звичайно супроводжується зливними папіломами оральної, пупкової, пахвової та пахвинної ділянок. Описано три форми acanthosis nigricans — доброякісну, псевдоакантоз та злоякісну. Злоякісна форма характеризується швидким ростом гіперкератичних бородавок (симптом Лесера-Трело).
    • Іхтіоз, який на ранніх стадіях може нагадувати доброякісний дерматоз, характеризується злущуванням на розгинальних поверхнях кінцівок (нагадує луску риби, давньогрецькою ichtus).
    • У пацієнтів з глюкагономою буває некротизуюча мігруюча еритема. Ексфоліативна еритродермія характерна для лейкозів та лімфом, вона зумовлює дифузну десквамацію шкіри з алопецією і ламкістю нігтів, але рідко супроводжується гарячкою, дрощами і свербежем.
  • Ендокринні та нейромускулярні синдроми
    • Клініка в пацієнтів із синдромом Кушинга як компонентом паранеопластичного синдрому подібна до хвороби Кушинга, типове місяцеподібне обличчя та ожиріння тулуба. Патологія, зумовлена людським хоріонічним гонадотропіном та сечовим гонадотропним пептидом, перебігає безсимптомно. У чоловіків можливий розвиток гінекомастії.
    • У хворих з гормонально-активними пухлинами (антидіуретичний гормон та паратгормон), які впливають на дисбаланс водного та електролітного обміну, можлива гіпонатріємія і гіперкальціємія.
    • Гіпоглікемія зумовлена синтезом інсуліноподібного фактору росту IGF-1 та IGF-2.
    • В онкохворих, особливо з раком легенів, можливий розвиток неврологічного паранеопластичного синдрому.
    • Можливий розвиток сенсорної, моторної або комбінованої нейропатії.
    • Сенсорна нейропатія, зазвичай пов’язана тільки з раком легенів, виникає внаслідок дегенерації гангліїв і розпочинається з парестезій та табетичного болю, гострої гіпорефлексії із зниженням пропріоцептивної чутливості та атаксії (статичної та динамічної), вібраційної анестезії, глухоти, шкірної гіпоестезії або анестезії, зміни смаку та нюху.
    • Комбінована нейропатія виникає при наявності злоякісних пухлин різних органів і характеризується поліморфною клінікою, моторна або сенсорна симптоматика передує клініці пухлини або розвивається одночасно з нею. Ураження спинного мозку проявляється підгострим некротичним мієлітом або підгострим мієлітом, які призводять до прогресуючої периферичної параплегії з арефлексією, втратою контролю над сфінктерами та анестезією нижніх кінцівок. Можливий розвиток латерального аміотрофічного синдрому (ЛАС) з типовою м’язовою астенією та атрофією, гіперрефлексією з пірамідальними фасцикуляціями та дегенерацією другого моторного нейрона. Ця форма ЛАС відрізняється від непаранеопластичної форми тим, що включає ураження чутливості (пропріоцепції та вібраційної чутливості).
    • У пацієнтів з дрібноклітинним раком легенів, пухлинами грудей або гінекологічних органів може виникнути підгостра дегенерація нейронів мозочка, це клінічно проявляється мозочковою атаксією, дизартрією та ністагмом; також можливі дисфагія, птоз повік, глухота та позитивний симптом Бабінського.
    • У хворих з раком легенів можливе ураження мозочка енцефалітом з розвитком судом, делірію та втратою довготермінової пам’яті, деколи — ураження довгастого мозку (енцефаломієліт).
    • У деяких пацієнтів з лейкозами, лімфомами або пухлинами епітелію можна виявити рідкісне дегенеративне ураження напівовального центру, яке проявляється судомами, мозочковою атаксією, прогресуючою деменцією, афазією, геміпарезом, гемігіпоестезією, дисфагією та ністагмом. Ця патологія швидко прогресує, призводячи до смерті через 6 місяців.
    • У пацієнтів з лімфомами, тимомами, раком підшлункової залози, прямої кишки, нирок, грудей, простати або матки може виникнути міастенічний синдром Ітона-Ламберта, який може зникнути після хірургічного видалення первинної пухлини, але не після хіміо- або променевої терапії.
    • У хворих з лімфомами або раком легенів, шлунка, грудей чи матки буває клініка поліміозиту та дерматоміозиту, яка проявляється астенією, болем, прогресуючою гіпертрофією проксимальних м’язів, з часом уражається дерма з появою синюшної висипки на обличчі та руках.

Етіологія

Етіологія більшості паранеопластичних синдромів невідома; очевидний патогенетичний фактор виявлено тільки в деяких з них.

  • Неспецифічні синдроми
    • Навіть якщо етіологія гарячки невідома, вважають, що це ускладнення зумовлене виділенням ендогенних пірогенів (лімфокінів або тканинних пірогенів). Також гарячка буває пов’язана з некротично-запальним феноменом пухлини і/або порушенням функції печінки з відповідними розладами синтезу стероїдів.
    • Порушення смаку пов’язане зі зміною вмісту міді та цинку в організмі або з морфофункціональними змінами смакових сосочків.
    • Кахексія зумовлена біоактивними речовинами, які синтезує пухлина, зокрема α-фактором некрозу пухлин, пептидами та нуклеотидами, які можуть негативно впливати на метаболізм, призводячи до підвищення рівня жирних кислот у крові, зниження рівня сечовини, аланіну, порушення обміну глюкози.
  • Ревматологічні синдроми
    • Причина розвитку гіпертрофічної остеоартропатії залишається невідомою.
    • Розвиток склеродермії або СЧВ пов’язаний з синтезом антинуклеарних антитіл, оскільки експресія антигенів, які в нормі представлені у сполучній тканині, на поверхні пухлинних клітин надмірна.
  • Нефрологічні синдроми: вторинний амілоїдоз нирок та відкладення імунних комплексів у нефронах (з наступним розвитком мембранопроліферативного гломерулонефриту) зумовлюють нефротичний синдром і часто неопластичну гіпоальбумінемію, яка також пов’язана зі зниженням синтезу альбуміну.
  • Шлунково-кишкові синдроми
    • Розлади ШКК пов’язані із синтезом речовин, які впливають на перистальтику та секреторну активність травного тракту.
    • Медулярні карциноми щитоподібної залози можуть синтезувати деякі простагландини (E2 та F2), які призводять до мальабсорбції та, відповідно, до нестачі поживних речовин в організмі.
    • Злоякісні пухлини, особливо у шлунку або кишківнику, можуть призводити до білкововтрачаючої ентеропатії внаслідок зумовленого пухлиною запалення та ексудації.
  • Гематологічні синдроми
    • Еритроцитоз виникає внаслідок підвищення рівня еритропоетину, зумовленого гіпоксією, ектопічного синтезу еритропоетину або порушення його катаболізму. Еритроцитоз характерний для раку печінки, нирок, наднирників, легенів, тимуса, ЦНС, гінекологічних пухлин та міосарком, після видалення пухлини вміст еритроцитів завжди нормалізується.
    • Анемія — один з частих перших симптомів пухлин, який виникає внаслідок хронічних крововиливів виразкованих пухлин, порушення внутрішньокишкового всмоктування B6 та B12, прискореного руйнування або недостатнього синтезу еритроцитів. Описано три види паранеопластичних анемій:
      • Хронічна анемія внаслідок дії антиеритропоетичного фактору, зниження середньої тривалості життя еритроцитів та поганого засвоєння заліза;
      • Мікроангіопатична гемолітична анемія внаслідок ДВЗ-синдрому з відкладенням фібрину в капілярах та відповідним механічним гемолізом;
      • Аутоімунна гемолітична анемія внаслідок розвитку антитіл проти еритроцитів, яких синтезують клони лімфомних клітин або спрямованих проти нових антигенів, які синтезують тератоми та цистаденокарциноми яйників.
    • ДВЗ-синдром характерний для епітеліальних пухлин, лейкозів та лімфом (зокрема гострого промієлоцитарного лейкозу). Зазвичай ДВЗ має хронічний перебіг, проте іноді може розпочинатися гостро і перебігати у тяжкій формі з типовими тромботичними і/або геморагічними проявами, деколи призводячи до тромбоцитопенії.
    • У деяких випадках тромбоцитопенія зумовлена дією антитіл. Етіологія тромбоцитозу досі не встановлена.
    • Кахектичний ендокардит типовий для муцинозної аденокарциноми легенів, шлунка та підшлункової залози.
    • Лейкомоїдні реакції, очевидно, зумовлені механічною стимуляцією кісткового мозку местатазами в кістки або гуморальною стимуляцією бластними факторами чи факторами, які виділяються з вогнищ некрозу пухлини.
    • Лейкопенія трапляється нечасто і зумовлена метастатичною інгібіцією кісткового мозку.
    • В онкологічних пацієнтів бувають моноклональні (імуноглобулін G [IgG] або рідше — імуноглобулін M [IgM]), вторинні моноклональні (IgG + IgM) або поліклональні гаммапатії (IgG), пов’язані з антигенною стимуляцією пухлиною окремих клонів імунокомпетентних клітин.
  • Дерматологічні синдроми
    • Свербіж зумовлений гіпереозинофілією і характерний для ходжкінської лімфоми, при якій цей симптом має діагностичне та прогностичне значення.
    • Унаслідок імуносупресії, яка наявна в більшості онкологічних пацієнтів, у сенсорних гангліях часто активується латентна інфекція оперізуючого герпесу.
    • Пухлини підшлункової залози можуть виділяти в кровообіг деякі ліпази та літичні ферменти, призводячи до вогнищевого некрозу підшкірної жирової клітковини. Це ускладнення проявляється появою болючих рожевих або темно-червоних вузлів під шкірою; вони часто виразкуються з виділенням жирного детриту.
    • Гарячі припливи бувають у пацієнтів з гострим лейкозом, мастоцитозом, карциноїдом, раком щитоподібної або підшлункової залози, які виділяють вазоактивні речовини, в основному простагландини (α, E1, E2, F2, I2).
    • Меланоз шкіри зумовлений дією попередників меланіну, які виділяються у кровообіг і, оскільки організм не може повністю елімінувати їх з сечею, накопичуються в дермі, зумовлюючи появу специфічного сірого або чорно-синюватого кольору шкіри.
  • Ендокринні та нейромускулярні синдроми
    • В основі патогенезу паранеопластичних ендокринних синдромів лежить аберантний синтез пухлиною гормонів, попередників гормонів або гормоноподібних речовин. Зазвичай рак, за винятком походженням із органів з фізіологічним стероїдогенезом (статевих органів або наднирників), не синтезує стероїдні гормони.
    • Патогенез нейромускулярних паранеопластичних синдромів невідомий, проте вони, очевидно, поліетіологічні, пов’язані з підвищенням вірулентності вірусів, утворенням аутоантитіл або синтезом речовин, які порушують функціонування нервової системи.
    • Міастенія буває простою (ураження тазового пояса) або компонентом міастенічного синдрому Ітона-Ламберта.
    • Міастенічний синдром Ітона-Ламберта може бути викликаний синтезом пухлиною білків, які зумовлюють утворення антитіл проти кальцієвих каналів.
    • Аутоімунна етіологія поліміозиту та дерматоміозиту підтверджена наявністю лімфоцитарних інфільтратів міжм’язового інтерстицію та некрозу м’язів, який проявляється підвищенням рівня креатинкінази та лактодегідрогенази в сироватці крові, підвищенням ШОЕ.
    • У пацієнтів з сенсорною та змішаною нейропатією в сироватці крові та спинномозковій рідині часто виявляють аутоантитіла проти центральних нейронів та головного мозку. У спинномозковій рідині можна виявити підвищений рівень альбуміну та імуноглобулінів. У пацієнтів зі змішаною нейропатією буває дистальна демієлінізація, а при сенсорній — дегенерація гангліїв.
    • Для пацієнтів з підгострим некротичним мієлітом характерний поширений некроз спинного мозку, а для більш рідкісного підгострого мієліту — дегенерація передніх рогів спинного мозку, яка іноді поширюється до головного мозку. Етіологія обох видів мієліту, очевидно, токсична.
    • У пацієнтів з паранеопластичним ураженням мозочка звичайно виявляють дегенерацію кори мозочка, іноді — втрату нейронів спіноцеребелярного тракту та задніх рогів спинного мозку, у спинномозковій рідині характерне підвищення рівня альбуміну та лімфоцитів.
    • У пацієнтів з паранеопластичним енцефалітом часто виявляють лімфоцитарну інфільтрацію медіальних відділів вискових часток з втратою нейронів.
    • При ураженні напівовального центру гостро виникає прогресуюча лейкоенцефалопатія, очевидно вірусної етіології.

Диференціальна діагностика

  • Аневризма черевної аорти
  • Нефротичний синдром
  • Анемія
  • Зміни особистості
  • Дефіцит антитромбіну
  • Поліцитемія
  • Розлади, які характеризуються дефіцитом уваги та гіперактивністю
  • Ревматична поліміальгія
  • Пригнічення функції кісткового мозку
  • Склеродермія
  • Синдром хронічної втоми
  • Тромбофлебіт поверхневих вен
  • Дерматоміозит
  • Системний червоний вовчак
  • Цукровий діабет І типу
  • Недиференційоване захворювання сполучної тканини
  • Гострий гломерулонефрит
  • Комбіноване захворювання сполучної тканини
  • Мієлодиспластичний синдром
  • Захворювання, зумовлене антитілами проти базилярної мембрани
  • Деменція
  • Енцефалопатія
  • Енцефаліт
  • Мієліт
  • Енцефаломієліт

Обстеження

Лабораторне обстеження

  • У пацієнтів з підозрою на паранеопластичний синдром слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові, сечі та спинномозкової рідини.
  • У загальному аналізі крові можна виявити анемію, зумовлену різними видами раку або доброякісних захворювань. У пацієнтів з онкологічними та інфекційними захворюваннями зазвичай підвищена ШОЕ. Мікроскопія лейкоцитів допомагає встановити діагноз лейкозу або лімфоми. У хворих з ходжкінською лімфомою часто буває гіпереозинофілія. У пацієнтів з підозрою на ДВЗ слід визначити кількість тромбоцитів.
  • У пацієнтів зі злоякісними пухлинами ШКК, ураженням кісток або м’язів звичайно підвищений рівень АЛТ, АСТ та лужної фосфатази. За допомогою електрофорезу білків сироватки крові та спинномозкової рідини можна виявити зміну вмісту альбуміну і підвищений рівень β- та γ-глобулінів. Вміст γ-глобулінів завжди підвищений у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями (незалежно від того, злоякісні вони чи доброякісні). На електрофорезограмах спинномозкової рідини часто виявляють олігоклональні смуги білків.
  • Маркери пухлин дуже допомагають встановити діагноз тоді, коли немає відповідної клініки, проте більшість маркерів неспецифічні для встановлення походження раку. Наприклад, рівень карциноембріонічного антигену (CEA) підвищений у пацієнтів з пухлинами грудей, легенів та ШКК, а також у затятих курців. З іншого боку, рівень простатоспецифічного антигену (ПСА) підвищений тільки у хворих з патологією простати доброякісної (включаючи запальні процеси) або злоякісної етіології. Для встановлення точного діагнозу варто визначити співвідношення рівня вільного/загального ПСА.
  • У багатьох пацієнтів з паранеопластичним синдромом можна виявити антитіла проти декількох тканин організму; їх виявлення дуже важливе для підтвердження цього синдрому та диференціальної діагностики з непухлинними захворюваннями. Найбільш відомі антитіла проти структур нервової системи:
    • Anti-Hu виявляють у пацієнтів з паранеопластичною підгострою сенсорною нейропатією і/або енцефаломієлітом.
    • Anti-Ri трапляється у хворих з синдромом опсоклонусу/міоклонусу.

Візуалізаційні методи дослідження

  • Для виявлення первинної пухлини в пацієнтів з паранеопластичним синдромом слід застосовувати будь-які доступні візуалізаційні методи дослідження.
  • Для встановлення локалізації та поширення первинної пухлини та візуалізації метастазів можна застосовувати КТ та МРТ усього тіла.
  • У пацієнтів з ендокринними порушеннями, пов’язаними з наявністю гормонсинтезуючої пухлини, можна застосувати сцинтиграфію.
  • Позитрон-емісійна томографія дозволяє віддиференціювати паранеопластичні від непаранеопластичних уражень нервової системи.

Маніпуляції

Для діагностики пухлин дихальної системи та ШКК, отримання біопсії застосовують ендоскопічні методи обстеження.

Лікування

Лікування залежить від виду пухлини та органа-мішені паранеопластичного синдрому. Існують дві стратегії:

  • Лікування первинної пухлини:
    • Терапія першого вибору — оперативне втручання, опромінення або хіміотерапія (у режимі монотерапії або в комбінації).
    • Застосовують ті ж протоколи лікування, що й для пухлин без паранеопластичного синдрому.
  • Лікування запідозрених імунних розладів:
    • Другий напрям лікування — імуносупресія (за допомогою внутрішньовенного введення імуноглобулінів, стероїдів або інших імунодепресантів чи плазмаферезу).
    • Таке лікування показане тільки пацієнтам з виявленими в сироватці крові антитілами.
    • У деяких пацієнтів з паранеопластичною пухирчаткою отримано позитивні результати від призначення ритуксимабу, проте необхідні додаткові дослідження.

Ускладнення

Оскільки паранеопластичний синдром — це ускладнення раку, унаслідок незворотної органної недостатності (звичайно гострої серцевої або ниркової недостатності) може настати смерть.

Прогноз

Оскільки паранеопластичний синдром у кожного хворого проявляється по-різному, прогноз може суттєво відрізнятися. Наприклад, ДВЗ-синдром вказує на несприятливий прогноз, а гіпертрофічна остеоартропатія — один з небагатьох синдромів, який може вказувати на поліпшення прогнозу.

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Luigi Santacroce, Laura Diomede, Lodovico Balducci. Paraneoplastic Syndromes www.emedicine.com
  2. Hobbs CB, Miller AL. Review of endocrine syndromes associated with tumours of non-endocrine origin. J Clin Pathol. Mar 1966;19(2):119-27.
  3. Hashiba T, Saitoh Y, Asanuma N, et al. Reduction of a pancreatic tumor after total removal of an ACTH secreting pituitary tumor: differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocr J. Apr 2006;53(2):203-8.
  4. Bataller L, Dalmau JO. Paraneoplastic disorders of the central nervous system: update on diagnostic criteria and treatment. Semin Neurol. Dec 2004;24(4):461-71.
  5. Pittock SJ, Kryzer TJ, Lennon VA. Paraneoplastic antibodies coexist and predict cancer, not neurological syndrome. Ann Neurol. Nov 2004;56(5):715-9.
  6. Kawasoe T, Yamamoto Y, Okumura Y, et al. A case report of paraneoplastic neurological syndrome associated with occult breast cancer. Breast Cancer. 2006;13(2):202-4.
  7. Noorani A, Sadiq Z, Minakaran N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration as a presentation of breast cancer — a case report and review of the literature. Int Semin Surg Oncol. Apr 21 2008;5:8.
  8. Hagler KT, Lynch JW Jr. Paraneoplastic manifestations of lymphoma. Clin Lymphoma. Jun 2004;5(1):29-36.