КАКИЕ ПАЦИЕНТЫ ДОЛЖНЫ ПОЛУЧАТЬ
ПРЕПАРАТ ТАМИФЛЮ ПРИ СВИНОМ ГРИППЕ?

Редакционная статья (сокращенное изложение)

BMJ 2009;339:b2698

Пациенты с тяжелым течением заболевания или наличием факторов риска
до проведения массовой вакцинации в популяции

Реакция на появление случаев свиного гриппа в Великобритании является беспрецедентной. В прошлом с эпидемиями инфекционных заболеваний боролись путем массовой вакцинации, но никогда для этого не использовалась массовая химиотерапия.

Химиопрофилактика имеет смысл тогда, когда профилактическое средство является одновременно эффективным и безопасным, если заболевание, которое пытаются предотвратить, может иметь серьезные последствия и если эпидемия находится на той стадии, когда профилактика позволит избежать инфекции у большинства населения до момента появления эффективной вакцины. В других случаях профилактика только лишь отсрочит неминуемое.

Итак, о чем свидетельствует опыт эпидемии свиного гриппа в Великобритании: в пользу стратегии химиопрофилактики или в пользу стандартного подхода, а именно, лечения случаев гриппа, когда они появляются?

Рандомизированные контролированные исследования обеспечивают доказательства безопасности и эффективности ингибиторов нейраминидазы при профилактике сезонного гриппа. Изучались две формы профилактики — ежедневный прием препарата на протяжении длительного времени (на протяжении всего периода риска), независимо от экспозиции к вирусу, и профилактика только после тесного контакта с известным случаем гриппа. Сообщалось о показателях эффективности на уровне 74% в одном из исследований, когда оселтамивир принимался ежедневно в качестве профилактического средства на протяжении 6 недель, и 68% и 89% в двух исследованиях, когда препарат использовался с целью постэкспозиционной профилактики (после контакта с больным гриппом). Во всех этих рандомизированных контролированных исследованиях оселтамивир, как правило, хорошо переносился, только частота случаев тошноты и рвоты в группе активного лечения несколько превышала частоту указанных побочных эффектов в группе плацебо. Частота отмены лечения по причине побочных эффектов во всех трех исследованиях являлась подобной в группах активного лечения и плацебо. Сообщения из Японии, где оселтамивир используется намного чаще, свидетельствуют о возможной взаимосвязи с нейропсихиатрическими нарушениями, однако данные симптомы развивались только у пациентов, получавших лечение, а не профилактику, и они могли быть связаны собственно с гриппом, а не препаратом.

На сегодняшний день проблема заключается в том, что химиопрофилактика не проверялась при эпидемии или пандемии, а также как средство защиты против нынешнего эпидемического штамма вируса (грипп А: H1N1). В начале нынешней эпидемии в Великобритании рекомендовалось соблюдать принцип постэкспозиционной профилактики после любого контакта с вероятным случаем гриппа. Однако, учитывая широкое распространение вируса среди населения, данная стратегия уже не является целесообразной с практической точки зрения, поскольку люди, вероятно, снова будут подвергаться воздействию вируса.

Стратегия лечения в противовес постэкспозиционной профилактике базируется на ответах на следующие вопросы: насколько рано можно идентифицировать свиной грипп и насколько эффективным является раннее лечение, особенно в тяжелых случаях? Если подытожить сказанное, то можем ли мы быстро идентифицировать ту небольшую часть пациентов, у которых разовьется тяжелое заболевание, и своевременно назначить им лечение, чтобы остановить прогрессирование? Если да, то можно не опасаясь отказаться от химиопрофилактики в период резкого возрастания частоты случаев гриппа при условии отсутствия известной экспозиции к вирусу, а следовательно, постэкспозиционная профилактика утрачивает какой-либо смысл.

Ранний опыт, полученный в Великобритании, позволяет ответить на некоторые вопросы. Большинство госпитализированных пациентов с диагнозом свиной грипп – это дети и взрослые в возрасте до 30 лет или пациенты из трех групп — больные тяжелой астмой, постоянно принимающие медикаменты, люди с ожирением и беременные женщины. Перечисленные группы относятся к категории высокого риска. Пациенты, здоровые до заболевания гриппом, и у которых грипп сопровождается тяжелой симптоматикой, как правило, отмечают плохое самочувствие на протяжении 24 часов, редко на протяжении 2 дней. Симптомы типичные для гриппа: у большинства лихорадка, головная боль, боль в горле, острый ринит, а у четверти пациентов — диарея или рвота (или же то и другое). Симптомы, свидетельствующие о тяжелом течении: гипоксия (часто при нормальных результатах рентгенографии ОГК), гипотензивный шок или спутанность сознания. У больных с тяжелыми симптомами гриппа, но ранее здоровых быстро наступает улучшение (через 1–2 дня). Пациентам, у которых до гриппа имелись факторы риска, может потребоваться механическая вентиляция легких в пределах нескольких часов после госпитализации, несмотря на своевременное назначение ингибитора нейраминидазы. Такие пациенты иногда нуждаются в механической вентиляции на протяжении нескольких дней, что является причиной быстрой перегрузки палат интенсивной терапии.

Мы наблюдали пациентов из групп высокого риска, заболевших свиным гриппом, несмотря на химиопрофилактику; в таких случаях мы удваивали дозу оселтамивира в связи с риском развития резистентности вируса к препарату. Также мы начинаем лечить оселтамивиром тяжелых пациентов и больных группы высокого риска, даже когда симптоматика гриппа у них сохраняется более 48 часов.

К ингибиторам нейраминидазы, одобренным для профилактики и лечения свиного гриппа, относятся оселтамивир (Тамифлю) для приема внутрь и ингаляционный занамивир. Данных по использованию этих препаратов при беременности мало, однако занамивир рекомендуется беременным женщинам преимущественно потому, что концентрации в крови ниже после ингаляции, чем после приема внутрь.

Поскольку удалось достичь определенного успеха в плане предотвращения прогрессирования заболевания у людей с признаками тяжелого течения гриппа, но без факторов риска (назначение оселтамивира сразу после госпитализации в дозах 75 мг 2 раза в день), можно без опасений отказаться от химиопрофилактики, за исключением, возможно, представителей групп высокого риска. После того как вакцина станет доступной, мы считаем, что химиопрофилактика показана лицам, постоянно получающим препараты для лечения астмы, пациентам с ожирением и беременным женщинам, пребывавшим в тесном контакте с больными гриппом.

У детей, относительно здоровых ранее, течение заболевания, как правило, легкое; примерно у четверти детей на фоне профилактики оселтамивиром наблюдается тошнота и рвота. Стратегия раннего назначения оселтамивира пациентам с четкими признаками тяжелого течения гриппа касается также детей.

Мы полагаем, что до конца года получим 60 млн. доз вакцины и можно надеяться, что после массовой вакцинации эпидемия быстро завершится.

Наш опыт свидетельствует, что люди из групп высокого риска и их врачи не всегда осознают, что у первых риск тяжелой формы гриппа значительно выше. Учитывая доступность безопасного и эффективного лечения, крайне важно быстро назначить химиотерапию людям с признаками тяжелой формы гриппа или факторами риска, пока в популяции не будет проведена массовая вакцинация.

Подготовил Владимир Павлюк

Сокращенное изложение инструкции по применению препарата Тамифлю (TAMIFLU, oseltamivir phosphate, компания Roche).

Капсулы и порошок для приготовления оральной суспензии

Описание

Тамифлю (оселтамивира фосфат) доступен в виде капсул, содержащих 75 мг оселтамивира, а также в виде порошка для приготовления оральной суспензии. Если суспензия приготовлена согласно рекомендациям производителя, то 1 мл суспензии будет содержать 12 мг препарата оселтамивир.

Механизм действия

Механизм действия оселтамивира — угнетение нейраминидазы вируса гриппа, что, по-видимому, влияет на агрегацию и высвобождение частиц вируса.

Резистентность

В клинических исследованиях, в которых изучалось лечение препаратом инфекции вируса гриппа, попавшей в организм естественным путем, в 1,3% изолятов вируса после лечения у взрослых и подростков и 8,6% изолятов у детей в возрасте от 1 до 12 лет появлялись штаммы со сниженной чувствительностью нейраминидазы к оселтамивиру in vitro.

Иммунная реакция

Исследования взаимодействия между препаратом и вакциной против вируса гриппа не проводились. В исследованиях естественно приобретенной и экспериментальной вирусной инфекции лечение Тамифлю не влияло на нормальный процесс выработки антител к вирусу гриппа.

Показания и применение

Лечение гриппа

Тамифлю показан для лечения неосложненного острого заболевания, ставшего следствием инфицирования вирусом гриппа, у пациентов в возрасте 1 год или старше, симптомы гриппа у которых продолжались не более 48 часов.

Профилактика гриппа

Тамифлю показан для профилактики гриппа у пациентов в возрасте от 1 года и старше.

Тамифлю не может заменить раннюю вакцинацию на ежегодной основе.

Описание клинических исследований: исследование гриппа, попавшего в организм естественным путем

Лечение гриппа

Взрослые пациенты

Было проведено два плацебо-контролированных, двойных слепых исследования ІІІ фазы: одно в США и одно за пределами США. Из 1355 пациентов, включенных в оба исследования, 849 (63%) были инфицированы вирусом гриппа. 95% этих пациентов были инфицированы вирусом гриппа А, 3% вирусом гриппа В и 2% вирусом гриппа неизвестного типа.

Прием препарата Тамифлю начинался в пределах 40 часов после манифестации симптоматики. В обоих исследованиях препарат назначался в дозе 75 мг 2 раза в день на протяжении 5 дней. У пациентов, получавших Тамифлю, по сравнению с пациентами группы плацебо отмечалось уменьшение среднего времени до ощутимого улучшения состояния или исчезновения симптоматики на 1,3 дня.

При лечении гриппа не отмечалось повышение эффективности у лиц, получавших Тамифлю в дозе 150 мг 2 раза в день.

Пациенты пожилого возраста

Было проведено три плацебо-контролированных, двойных слепых исследования у пациентов старше 65 лет (в целом 741 пациент). Больные из группы активного лечения получали Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза в день. При совокупном анализе прослеживалось уменьшение среднего времени до ощутимого улучшения или исчезновения симптоматики на 1 день (р = НД).

Дети

В популяции пациентов в возрасте от 1 до 12 лет удалось провести одно плацебо-контролированное, двойное слепое исследование (698 пациентов, средний возраст 5 лет). Первичной конечной точкой в данном исследовании было время до полного исчезновения симптомов. Тамифлю назначался в дозе 2 мг/кг два раза в день, а лечение начиналось в пределах 48 часов после манифестации симптоматики. По сравнению с плацебо препарат сокращал время до полного исчезновения симптомов на 1,5 дня.

Профилактика гриппа

Взрослые пациенты

Эффективность Тамифлю в плане профилактики сезонного гриппа проверялась в двух исследованиях профилактики и одном исследовании профилактического лечения после экспозиции к инфекции. Первичным показателем эффективности во всех исследованиях являлась частота лабораторно подтвержденного гриппа.

При совокупном анализе двух профилактических исследований сезонного гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (от 13 до 65 лет) прием Тамифлю в дозе 75 мг один раз в день на протяжении 42 дней во время эпидемии гриппа обеспечивал снижение частоты лабораторно подтвержденного гриппа с 4,8% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе активного лечения.

В исследовании профилактического приема препарата после экспозиции к вирусу (возраст пациентов >13 лет) лечение Тамифлю в дозе 75 мг 1 раз в день (начавшееся на протяжении 2 дней с момента манифестации симптоматики у контактного лица) на протяжении 7 дней сопровождалось снижением частоты лабораторно подтвержденного гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205 в группе Тамифлю).

Противопоказания

Тамифлю противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к какому-либо из компонентов данного препарата.

Меры предосторожности

Нет доказательств эффективности Тамифлю при каких-либо вирусных заболеваниях, за исключением инфекций, вызванных вирусами гриппа типа А и В.

Эффективность Тамифлю у пациентов, начавших лечение после 40 часов после манифестации симптоматики, не доказана.

Нарушения функции почек

Рекомендуют снижать дозу препарата у пациентов, у которых клиренс креатинина сыворотки составляет < 30 мл/мин.

Нейропсихиатрические нарушения

Появились постмаркетинговые данные (в основном из Японии) о попытках суицида и делирии при применении Тамифлю у пациентов с гриппом. В основном сообщения касались детей. Относительная роль препарата в развитии подобных явлений неизвестна. Однако рекомендуется тщательный контроль за пациентами на предмет аномального поведения на протяжении всего периода лечения.

Информация для пациентов

Пациентов необходимо инструктировать, чтобы они начинали лечение Тамифлю как можно скорее после первого появления симптомов гриппа. Аналогично профилактику следует начинать как можно скорее после экспозиции к вирусу.

Тамифлю не может служить заменой вакцинации против вируса гриппа, которая должна проводиться ежегодно в соответствии с рекомендациями относительно вакцинации.

Беременность

Лекарства категории С при беременности

Нет достаточных данных, позволивших бы оценить риск применения Тамифлю у беременных женщин. Тамифлю должен назначаться во время беременности, только если потенциальная польза данного препарата оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие матери

Неизвестно, попадает ли оселтамивир в грудное молоко женщин. Поэтому Тамифлю можно использовать только тогда, когда потенциальные преимущества для кормящей матери превосходят потенциальный риск для младенца.

Применение у детей

Безопасность и эффективность Тамифлю у детей в возрасте до 1 года не изучались.

Побочные реакции

Исследования у взрослых пациентов

Всего в ІІІ фазе контролированных клинических исследований лечение Тамифлю получил 1171 пациент. Побочными эффектами, которые чаще всего регистрировались в данных исследованиях, являлись тошнота и рвота. Данные побочные эффекты, как правило, характеризовались легкой или средней степенью тяжести, они возникали, как правило, в первые 2 дня лечения. Менее 1% субъектов прекратили лечение в клинических исследованиях вследствие тошноты и рвоты. К другим побочным эффектам, наблюдавшимся гораздо чаще, чем на фоне плацебо, относились бронхит, бессонница и головокружение.

Стандартные дозы при лечении гриппа

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза Тамифлю для приема внутрь при лечении гриппа у взрослых и подростков (старше 13 лет) составляет 75 мг два раза в день на протяжении 5 дней. Лечение должно начинаться в пределах 2 дней после манифестации симптоматики гриппа.

Педиатрические пациенты

Тамифлю не показан для лечения гриппа детям до 1 года.

Рекомендуемая доза Тамифлю (в виде оральной суспензии) для пациентов старше 1 года представлена в таблице:

Масса тела в кг Рекомендуемая доза на период 5 дней Количество флаконов, необходимых для лечения
≤15 кг 30 мг 2 раза в день 1
>15 кг до 23 кг 45 мг 2 раза в день 2
>23 кг до 40 кг 60 мг 2 раза в день 2
>40 кг 75 мг 2 раза в день 3

Стандартные дозы для профилактики гриппа

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза Тамифлю для приема внутрь с целью профилактики гриппа у взрослых и подростков (старше 13 лет) после тесного контакта с инфицированным лицом составляет 75 мг один раз в день, как правило, на протяжении 10 дней. Лечение следует начинать в пределах 2 дней после экспозиции к вирусу. Рекомендуемая доза для профилактики во время эпидемии гриппа составляет 75 мг один раз в день. Безопасность и эффективность профилактического лечения были засвидетельствованы для максимального периода лечения 6 недель. Защита от гриппа поддерживается в течение всего периода приема препарата.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность Тамифлю для профилактики гриппа у детей до 1 года не установлены.

Рекомендуемая доза Тамифлю (в виде оральной суспензии) для детей старше 1 года представлена в таблице:

Масса тела в кг Рекомендуемая доза на период 10 дней Количество флаконов, необходимых для лечения
≤15 кг 30 мг 1 раз в день 1
>15 кг до 23 кг 45 мг 1 раз в день 2
>23 кг до 40 кг 60 мг 1 раз в день 2
>40 кг 75 мг 1 раз в день 3

Полный текст инструкции по применению препарата Тамифлю: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/021087s033lbl.pdf

Советуем также прочесть:

Инфекция 2009 H1N1 («свиной грипп»):
официальные рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний США

Статью, написанную доктором Е. Комаровским из Харькова.