ШКІРНА ТОКСИЧНІСТЬ ТАРГЕТНИХ ПРЕПАРАТІВ

Siegfried Segaerta, Gabriela Chiritescub, Liesbeth Lemmensb, Kristien Dumonb, Eric Van Cutsemb, Sabine Tejparb

aВідділ дерматології, Університетська лікарня Гастуїсберг, Лювен, Бельгія
bВідділ пухлин травного каналу, Університетська лікарня Гастуїсберг, Лювен, Бельгія

Інгібітори рецептора епідермального фактору росту (РЕФР)

Протягом останніх кількох років інгібітори РЕФР успішно увійшли до арсеналу онкологічних препаратів зі все більшим діапазоном показань для їх застосування — лікування колоректального раку, раку голови і шиї, недрібноклітинного раку легені і раку грудної залози [1]. До анти-РЕФР препаратів належать моноклональні антитіла проти РЕФР (наприклад цетуксимаб, панітумумаб), низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази, специфічні до РЕФР (наприклад ерлотиніб, гефітиніб), подвійні інгібітори, що діють проти кінази РЕФР і HER2 (лапатиніб), інгібітори pan-erbB, які інігібують РЕФР та інші рецептори erbB (канертиніб), й інші, менш специфічні інгібітори, такі як вандетаніб, націлені на РЕФР, рецептор судинного ендотеліального фактору росту (РСЕФР) і RET [1].

Клінічна картина

Ймовірно, через значну експресію РЕФР в епідермісі і його додатках (волосяні фолікули, сальні залози) [2] інгібітори РЕФР (специфічні або менш специфічні біологічні препарати, або малі молекули) призводять до розвитку цілком окремої категорії специфічних шкірних побічних ефектів у більшості пацієнтів. До шкірних токсичних ефектів, пов’язаних з інгібіторами РЕФР, належать вугроподібна висипка, сухість шкіри, що призводить до екземи і тріщин, патологічні зміни нігтів і волосся, телеангіектазії, гіперпігментація і патологічні зміни на слизових оболонках [3–7].

Вугроподібна висипка

Найпоширенішим побічним ефектом інгібіторів РЕФР є залежна від дози вугроподібна висипка, що розвивається в 50–100% пацієнтів [4, 8] (рис. 1, 2, 3). Висипка переважно розвивається на себорейних ділянках шкіри (з великою кількістю сальних залоз): лиці (особливо на носі, щоках, чолі й підборідді), скальпі, шиї і завушних ділянках, плечах і верхній половині тулуба (переважно у формі латинської літери V, що відображає розподіл сальних залоз на цій ділянці шкіри). Інколи висипка також може розвиватися на спині, животі, сідницях і навіть на руках і ногах, але не на долонях і стопах (на яких немає волосяних фолікулів) [3, 4, 9–11].

img 1

Рис. 1. Вугроподібна висипка 2 ступеня тяжкості з еритематозними папулами і пустулами на лиці, зумовлена експериментальним пероральним подвійним інгібітором кіназ РЕФР-HER2.

img 2

Рис. 2. Фото вугроподібної висипки (у пацієнта, який приймав ерлотиніб) з фолікулярними пустулами, ерозіями і телеангіектазіями на крилі носа.

img 3

Рис. 3. Вугроподібна висипка 3 ступеня тяжкості на спині з гіперпігментацією в пацієнта, який приймав цетуксимаб.

Висипка переважно є більш вираженою при застосуванні моноклональних антитіл, ніж при лікуванні пероральними інгібіторами тирозинкінази (для яких шлунково-кишкові токсичні ефекти є обмежуючим фактором дози) [11]. Шкірна висипка має вигляд сверблячих еритематозних фолікулярних папул, які можуть перетворюватися на пустули. Пустули часто мають плоску форму і можуть зливатися між собою, формуючи більші вогнища, які висихають, утворюючи жовті кірочки. При знятті кірочки на їх місці можуть залишатися ерозії. У тяжких випадках вугроподібної висипки може розвиватися міжфолікулярне запалення епідермісу у вигляді ексудативного дерматиту [4]. В інших випадках на лиці спостерігають зміни, що нагадують себорейний дерматит, і в такому разі пустули залишають після себе еритему з невеликими жирними лусками [12]. Рідше висипка набуває вигляду теплого еритематозного набряку на лиці, що нагадує бешиху [4]. Папуло-пустулярна висипка може розвиватися протягом кількох днів (2–3 дні для біологічних препаратів, 7–10 днів для низькомолекулярних препаратів) від початку лікування інгібіторами РЕФР, яка часто стає максимально вираженою через 2–3 тижні після початку лікування [13]. Ще рідше (11%) висипка з’являється пізніше — через 3 тижні від початку лікування. Як правило, при продовженні прийому інгібіторів РЕФР тяжкість висипки повільно спонтанно зменшується навіть при відсутності симптоматичного дерматологічного лікування [14]. Однак після кожного введення препаратів може відбуватися загострення висипки (у разі внутрішньовенного введення моноклональних антитіл). Висипка переважно зникає через кілька тижнів після припинення застосування інгібіторів РЕФР, після неї часто залишається гіперпігментація шкіри і ксероз [4]. Вугроподібна висипка при застосуванні інгібіторів РЕФР переважно стерильна, однак шкіра має більшу схильність до суперінфекції бактерією Staphylococcus aureus, яка колонізує вогнища з носа. Бактеріальна суперінфекція призводить до розвитку імпетиго, причому у клінічній картині переважають кірочки від жовтого до золотистого кольору, або до бактеріального фолікуліту; розвиток останнього слід підозрювати в разі появи фолікулярних пустул на несеборейних ділянках шкіри, наприклад на нижній частині рук або ніг [4]. Ще рідше суперінфекція шкіри призводить до розвитку тяжкої системної інфекції бактерією Staphylococcus aureus [15]. Сонячне опромінення часто пов’язують із розвитком загострень вугроподібної висипки [16]. Подібним чином особи зі світлим кольором шкіри (блідий колір очей, блондини або особи з рудим кольором волосся) більш схильні до розвитку папуло-пустулярної висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР порівняно з особами з темним кольором шкіри. Характерно, що вугроподібна висипка не виникає на ділянках шкіри, які колись були опромінені [17]. Одночасне застосування цетуксимабу і променевої терапії зменшує частоту розвитку тяжкого променевого дерматиту [18]. Не спостерігають взаємозв’язку між розвитком висипки і жирністю шкіри чи захворюванням на вугрі чи бешиху в анамнезі [4].

Номенклатура

Висипка при застосуванні інгібіторів РЕФР має вугроподібний вигляд, тобто вона виглядає як вугри через її фолікулярний розподіл у себорейних ділянках і папуло-пустулярну морфологію [4]. Однак її слід чітко віддиференціювати від вульгарних вугрів, зокрема, комедонів (з чорними або білими головками), які є характерною ознакою вугрів [19], не виявляють при цій висипці. Мало того, свербіння часто супроводжує вугроподібну висипку при застосуванні РЕФР, однак його немає при вульгарних вуграх. Крім того, при застосуванні інгібіторів РЕФР висипка часто виникає на скальпі, натомість вульгарні вугрі рідко бувають на цій ділянці шкіри. Свербіння шкіри, швидкість розвитку висипки і залучення скальпа також дають змогу відрізнити вугроподібну висипку при застосуванні інгібіторів РЕФР від такої висипки при лікуванні системними стероїдними гормонами [19]. Інколи висипку на лиці супроводжує телеангіектазія (див. далі), дифузна еритема і виражена чутливість шкіри, які є характерними ознаками розацеї (рожевих вугрів) [19]. Отож деякі автори вважають висипку при застосуванні інгібіторів РЕФР розацеєю, індукованою препаратами. Однак локалізація висипки за межами обличчя (що буває дуже рідко при справжній розацеї), а також свербіж шкіри дають можливість відрізнити висипку від розацеї. Деякі автори застосовують термін “фолікуліт” як назву вугроподібної папуло-пустулярної висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР [20]. Насправді ж окремі вогнища можна вважати фолікулітом, тобто запаленням фолікула. Однак цей термін не враховує специфічний розподіл висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР на певних ділянках шкіри з наявністю сальних залоз (запалення волосяно-сального комплексу при вуграх або розацеї також не називають “фолікуліт”). Мало того, термін “фолікуліт” найчастіше застосовують як назву інфекційного фолікуліту (чого не буває при папуло-пустулярній висипці в пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР). Отож ми не застосовуємо цей термін, оскільки це може створювати плутанину.

Гістопатологія

При гістологічному дослідженні папуло-пустулярної висипки спостерігають ранню інфільтрацію T-лімфоцитами, після чого швидко розвивається гіперкератоз із лійкоподібним розширенням фолікула і нейтрофільна гнійна інфільтрація [3, 10, 11]. Унаслідок цього клінічна картина найчастіше нагадує нейтрофільний фолікуліт і перифолікуліт. Інколи спостерігають інтраепідермальний акантоліз, однак його значення не з’ясовано [3]. Пустули стерильні, з негативними результатами посіву на наявність бактерій, грибків, дріжджів (включно з Malassezia furfur) або кліщів виду Demodex [10]. У небагатьох виняткових випадках вдалося засвідчити наявність бактерії Propionibacterium acnes або Malassezia furfur [3].

Патофізіологія

Патофізіологічні механізми розвитку шкірної токсичності при застосуванні інгібіторів РЕФР було вичерпно описано в інших публікаціях [4, 5], однак у цілому вони залишаються нез’ясованими. У всякому разі дерматологічні токсичні ефекти інгібіторів РЕФР пов’язані з механізмом дії препаратів (тобто пов’язані з пригніченням активності РЕФР у шкірі), оскільки (1) їх появу спостерігають при застосуванні всіх анти-РЕФР препаратів (антитіл, специфічних або неспецифічних інгібіторів тирозинкінази), однак не при застосуванні інгібіторів HER-2 (трастузумаб), (2) вони залежать від дози і (3) вони подібні до змін, які спостерігають у трансгенних мишей при цільовому впливі на шкірний РЕФР [4].

Класифікація

У клінічних дослідженнях вугроподібну висипку при застосуванні інгібіторів РЕФР переважно класифікують за критеріями токсичності Національного інституту раку США версії 2.0 (NCI-CTC v2.0) [21] або новішими критеріями побічних ефектів Національного інституту раку США версії 3.0 (NCI-CTCv3.0) [22]. Лише в незначної частки (переважно менше 5%, однак може сягати 18%) пацієнтів розвиваються реакції 3 ступеня тяжкості. Однак ці критерії мають певні недоліки, які не завжди дають змогу правильно класифікувати шкірну висипку. Зокрема, у версії 2 значну вагу приділяли площі тіла, ураженій висипкою, що, однак, дуже важко оцінити при фолікулярній висипці; у версії 3 введено спеціальну категорію “вугроподібна висипка”, яка дуже практична, з високою схильністю до інтерпретації [4]. Нині готують версію 4 критеріїв NCICTC, згідно з якою можна буде кількісно оцінити термін «вугроподібна висипка». Крім того, недавно було запропоновано альтернативний інструмент кількісної оцінки тяжкості вугроподібної висипки, спричиненої інгібіторами РЕФР [23].

Ксероз, екзема і тріщини

У пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР, часто поступово, протягом тижнів, розвивається сухість шкіри, яка нагадує ксероз при атопічній екземі [4, 12]. Похилий вік, застосування в минулому цитотоксичних препаратів і захворювання на атопічну екзему в анамнезі може посилити сухість шкіри, проявами якої є суха шкіра з лущенням і свербінням, особливо на кінцівках і ділянках шкіри, уражених вугроподібною висипкою. При вторинному інфікуванні ксеротичної шкіри бактерією Staphylococcus aureus можна спостерігати загострення мокнучого дерматиту з утворенням жовтих кірочок [4]. Інколи пошкоджений епідермальний бар’єр у цих пацієнтів є воротами для вторинної інфекції вірусом простого герпесу, проявами якої є поява великої кількості дрібних пухирців. На кінчиках пальців ніг і рук може виникати сухий пульпіт з сухою екземою. На пальцях рук і ніг можуть виникати болючі тріщини (рис. 4), особливо на кінчиках пальців, нігтьових складках і суглобових ділянках [4]. Крім ксерозу в пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР, спостерігають підвищену ламкість шкіри і схильність до утворення синяків [3]. У пацієнтів зі стомами, які отримують інгібітори РЕФР, частіше розвивається перистомний дерматит і бактеріальна суперінфекція.

img 4

Рис. 4.Тріщини на кінчиках пальців і долоні в пацієнта, який отримував панітумумаб.

Зміни нігтів

Зміни нігтів спостерігають у 10–15% пацієнтів, однак вони розвиваються не раніше 4–8 тижня від початку застосування інгібіторів РЕФР [3, 4, 12, 13, 24, 25]. Першою ознакою переважно є пароніхія з запаленням нігтьових складок (переважно великого пальця на нозі; можуть уражатися також інші пальці ніг і рук [3] (рис. 5). Така пароніхія може бути дуже болюча і в тяжких випадках нагадувати вростання нігтя, у разі чого розвивається піогенна гранульома нігтьової складки [4]. Пароніхія, ймовірно, зумовлена роговіючим матеріалом (унаслідок зупинки росту клітин епідермісу і диференціації, викликаної інгібіторами РЕФР), який накопичується між нігтем і нігтьовими складками шкіри і, наче голка, вколюється в нігтьову складку [26]. Незважаючи на початкову стерильність запалення нігтьової складки, часто трапляється суперінфікування бактерією Staphylococcus aureus. Крім того, у нігтьових складках інколи виникають болючі тріщини. Нігті починають рости повільніше, також вони стають більш ламкими й інколи тріскають [4].

img 5

Рис. 5. Пароніхія на пальцях ніг у пацієнта, який отримував цетуксимаб.

Зміни волосся

При тривалому застосуванні інгібіторів РЕФР можна помітити зміни волосся. Дуже характерна поява довгих, кучерявих, твердих брів, що називають трихомегалією [27] (рис. 6). Брови стають густішими і твердішими, інколи з периферичним стоншенням. Інколи брови поширюються на латеральну періорбітальну ділянку або зливаються по серединній лінії лиця. Волосся на голові росте повільніше і стає тоншим, більш ламким і кучерявим [4]. Також може розвиватися помірна алопеція без рубцювання, інколи за чоловічим типом. Крім того, рідше доводиться голитися. Помірну втрату волосся можна спостерігати на руках і ногах, натомість на лиці й губах у жінок може розвиватися гіпертрихоз [4].

img 6

Рис. 6. Трихомегалія вій і блефарит, спричинений цетуксимабом.

Телеангіектазія

На ранніх стадіях розвитку вугроподібної висипки або інколи при подальших загостреннях висипки на лиці, вухах, завушних ділянках, тулубі, спині і кінцівках можуть з’являтися поодинокі телеангіектазії, переважно поблизу фолікулярної пустули [4] (рис. 2). Ці телеангіектазії в поєднанні з еритемою лиця, болючістю і фолікулярними папулами і пустулами за відсутності комедонів створюють картину, що нагадує розацею на лиці. На відміну від інших випадків телеангіектазії, вогнища на лиці мають тенденцію до вицвітання і залишають після себе гіперпігментацію [4].

Гіперпігментація

Гіперпігментацію після запалення переважно спостерігають при вугроподібній висипці або інших причинах запальних змін шкіри, таких як екзема або запалена атерома [4, 24] (рис. 3). Сонячне опромінення посилює гіперпігментацію.

Зміни слизових оболонок

Унаслідок сухості очей (ксерофтальмія) або механічного подразнення зміненими бровами може розвиватися кон’юнктивіт [28]. На слизовій оболонці ротової порожнини можна спостерігати сухість, афтозний стоматит [3] або «географічний» язик. На статевих органах може розвиватися сухий вульвовагініт (особливо в жінок у менопаузі) або баланіт.

Лікування і клінічна тактика

Основні заходи і принципи лікування

Оскільки виконано мало доказових контрольованих досліджень [29, 30], лікування шкірної токсичності при застосуванні інгібіторів РЕФР в основному базується на особистому досвіді [4–6, 20, 31–33], аналізі клінічних випадків [3] і рекомендаціях експертних консенсусних конференцій [34–36]. У результаті цього спостерігають важливі географічні відмінності і навіть неузгодженості у клінічному лікуванні шкірної токсичності, зумовленої інгібіторами РЕФР, наприклад, при вугроподібній висипці уникають використання топічних кортикостероїдних гормонів у Європі [37], натомість їх часто застосовують у США [35]. Рекомендують застосовувати адекватні методи захисту від сонячного опромінення (шапки, одяг, сонцезахисні креми), оскільки воно викликає або погіршує вугроподібну висипку [16] і призводить до розвитку гіперпігментації [4]. Пацієнтам також рекомендують уникати засобів догляду за шкірою, які сушать шкіру (наприклад, пінки для ванни, гелі для душу, мило, дуже гаряча вода), і почати користуватись олійками для ванни/душу з помірною температурою води. Для ніг і рук можна застосовувати пом’якшувальні креми для профілактики ксерозу й утворення тріщин, особливо після ванни/душу, плавання або сауни. Слід уникати застосування жирних мазей на лиці й тулубі, оскільки вони можуть призводити до погіршення вугроподібної висипки [38]. У місцевому лікуванні шкірних реакцій при застосуванні інгібіторів РЕФР дуже важливо правильно обрати метод нанесення препарату. Для гострої пустулярної або набрякової висипки необхідні осушувальні компреси, гелі або олія у водних кремах, натомість пом’якшуючі мазі не підходять для цієї мети, оскільки вони закупорюють шкірні пори, що призводить до погіршення фолікулярного запалення. У хронічній стадії висипки з сухою, злущеною шкірою осушувальні засоби слід замінити багатими на воду кремами на олійній основі або мазями для профілактики розвитку ксерозу. Отож місцеве лікування треба пристосовувати до ситуації в конкретного пацієнта, воно може змінюватися з часом, тобто немає універсальної схеми топічного (місцевого) лікування для всіх пацієнтів [38]. При поєднанні інгібітору РЕФР (наприклад цетуксимабу) з променевою терапією (наприклад при раку голови і шиї) лікування залишається незмінним, оскільки вищеописані методи не перешкоджають променевій терапії [39]. Останнім часом усе більше уваги приділяють профілактиці вугроподібної висипки, оскільки вона розвивається у 80% пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР. У недавніх дослідженнях було продемонстровано, що профілактичне застосування міноцикліну в дозі 100 мг раз на день [29], перорального тетрацикліну в дозі 500 мг два рази на день [30] і схеми, що складається з доксицикліну в дозі 100 мг два рази на день, топічної 1% гідрокортизонової мазі й сонцезахисного крему зменшують тяжкість вугроподібної висипки. Однак, оскільки лише у близько 10% пацієнтів розвивається тяжка реакція (максимальна користь від профілактичного лікування) і в більшості пацієнтів спостерігають добру відповідь на реактивне лікування, немає підстав для дотримання такої стратегії. Мало того, профілактичне лікування може призвести до втрати шкірної токсичності як маркера ефективності [38].

Лікування вугроподібної висипки

Для авторів цієї статті топічне застосування метронідазолу і пероральний прийом міноцикліну є стандартом лікування. У топічному лікуванні метронідазол є препаратом першого вибору (2% цетомакроголовий крем або 0,75% крем Rozex®), оскільки він має м’яку дію і придатний для застосування в пацієнтів з розацеєю і дуже чутливою шкірою [38]. Ефективні топічні антивугрові препарати, такі як еритроміцин, кліндаміцин і бензойлпероксид [31, 34], однак вони набагато агресивніші, оскільки передбачені для молодої шкіри з вуграми. Мало того, вугроподібна висипка на лиці при застосуванні РЕФР, ймовірно, має більше спільного з запальною розацеєю, ніж із вуграми. Топічний метронідазол можна застосовувати два рази на день із додатковими нанесеннями за потребою при першій появі папуло-пустулярних вогнищ. Деякі лікарі застосовують топічні ретиноїди (адапален, тазаротен), однак такий підхід необґрунтований (відсутність комедонів). Мало того, тазаротен недавно виявився неефективним і надто подразнюючим шкіру обличчя в порівняльному дослідженні з роздільним застосуванням на лівій і правій частині лиця [29]. Слід уникати застосування топічних кортикостероїдних гормонів на лиці й тулубі через можливі ризики (індукція на цих ділянках стероїдної розацеї або вугрів, атрофії, телеангіектазії, до того ж хронічне зловживання може призвести до тахіфілаксії і залежності від стероїдних гормонів); отже, ризики превалюють над перевагами [38]. При папуло-пустулярних вогнищах на скальпі можна зробити виняток для цієї ділянки шкіри, яка, на відміну від лиця, тулуба і верхньої частини спини, досить резистентна до місцевих побічних ефектів стероїдних гормонів. Антагоністи кальциневрину (такролімус і пімекролімус), які застосовують у першій лінії лікування в деяких центрах у США [40], ефективні препарати, однак їх використання ускладнене подразненням шкіри і високою ціною (застосування не за призначенням, що не відшкодовується страховою компанією). Топічний менадіон (вітамін K3, інгібітор фосфатази РЕФР із позитивними доклінічними властивостями) [41] ще не запроваджений у клінічне використання і досі невідомо, чи справдить він очікування. Ми також рекомендуємо пацієнтам дотримуватися призначеного топічного лікування і відмовляємо від використання різних нерецептурних препаратів, які рекламують як засоби проти подразнення шкіри (наприклад олія чайного дерева), але які часто спричиняють контактну алергію [38]. Методики маскування успішно застосовували для приховування шкірних змін, зумовлених інгібіторами РЕФР [20]. Однак робити це не рекомендують у гострій фазі висипки (оклюзивний ефект). Свербіж, пов’язаний з вугроподібною висипкою, можна легко зменшити з допомогою перорального антигістамінного препарату (наприклад цетиризину, лоратадину, гідроксизину). Рішення почати пероральний прийом тетрациклінів в основному базується на клінічних ознаках (недостатня відповідь на застосування топічного метронідазолу, поширене ураження). Препаратами вибору можуть бути різні антибіотики. Міноциклін у дозі 100 мг щодня є нашим антибіотиком вибору, однак деякі лікарі уникають його застосування через рідкі випадки розвитку медикаментозного вовчака, гепатиту або гіперпігментації. Доксициклін у дозі 100 мг на добу (може призвести до фотосенсибілізації) або лаймциклін у дозі 300 мг на добу є альтернативними препаратами. Подібно до метронідазолу, тетрацикліни застосовують скоріше не завдяки їх антибіотичним властивостям, а через протизапальні властивості; переважно препарати приймають протягом кількох місяців. У випадку розвитку реакцій 3 ступеня тяжкості дозу тетрацикліну збільшують удвічі до моменту досягнення 2 ступеня тяжкості [38]. При реакціях 3 ступеня з множинними або зливними пустулами, інтенсивній ексудації або вираженому набряку запалення можна швидко послабити з допомогою ізотонічних компресів (15 хвилин два або три рази на день). Компреси дуже ефективно висушують шкіру. Таким чином, їх слід застосовувати лише протягом обмеженого періоду часу (кілька днів), а після кожного застосування слід нанести метронідазоловий крем [38]. Вугроподібна висипка при застосуванні інгібіторів РЕФР стерильна, однак шкіра дуже чутлива до суперінфекції бактерією Staphylococcus aureus [4]. Оскільки тетрацикліни рідко ефективні проти S. aureus, на 5 діб можна додати резистентні до пеніцилінази пеніциліни (наприклад флуклоксацилін у дозі 500 мг три рази на добу) або цефалоспорини (наприклад цефуроксим у дозі 500 мг два рази на добу); переважно беруть мазок, щоб замінити антибіотик у разі резистентності. Суперінфекція вірусом простого герпесу трапляється рідко, однак потребує використання пероральних (наприклад ацикловір, валацикловір) або внутрішньовенних (ацикловір) противірусних препаратів [38]. У разі розвитку реакцій 3 ступеня тяжкості застосовують дерматологічне лікування одночасно з продовженням прийому інгібітору РЕФР у незмінній дозі; через 1 тиждень виконують повторну оцінку. Дуже часто вугроподібна висипка 3 ступеня тяжкості полегшується настільки швидко під впливом дерматологічного лікування, що немає потреби в регулюванні дози або припиненні застосування інгібітору РЕФР. Лише в рідкісних випадках (<5% випадків), коли реакція 3 ступеня утримується, незважаючи на відповідне дерматологічне лікування, слід подумати про зменшення дози (або припинення застосування) інгібітору РЕФР для зменшення ступеня тяжкості шкірної токсичності (власний досвід) [38]. Незважаючи на ефективність при висипці, зумовленій прийомом інгібіторів РЕФР, перорального ізотретиноїну, ми не рекомендуємо застосовувати його, оскільки він може перешкоджати протипухлинній активності інгібітору РЕФР шляхом негативного регулювання експресії РЕФР. Мало того, ізотретиноїн має багато спільних побічних ефектів з інгібіторами РЕФР (ксероз, чутливість щодо суперінфекції S. aureus, пароніхія, біогенна гранульома), що може погіршити переносимість лікування. Також слід уникати застосування системних стероїдних гормонів у лікуванні вугроподібної висипки, оскільки вони можуть призводити до розвитку аналогічної висипки; крім того, вони можуть перешкоджати розвитку залежної від антитіла клітинної цитотоксичності, яку пов’язують з анти-РЕФР антитілами [38].

Лікування ксерозу, екземи і тріщин

Очевидно, що при ксерозі шкіри можуть допомогти зволожувальні засоби, названі вище. Крім того, важливим є правильний вибір методу нанесення препарату. З цього погляду не слід застосовувати спиртові лосьйони або гелі на спиртовій основі для лікування вугроподібної висипки, натомість варто використовувати олійні креми на водній основі (наприклад метронідазоловий крем); застосування компресів із фізіологічним розчином у лікуванні тяжкої висипки має бути обмежене в часі. Для лікування помірного або тяжкого ксерозу на кінцівках можна застосовувати жирні (вода в олії) креми або навіть мазі. Однак слід завжди дотримуватися певної рівноваги, оскільки оклюзивні мазі можуть прискорити розвиток фолікуліту [38]. При наявності екземи рекомендують застосовувати кортикостероїдний крем протягом короткого періоду часу (від 1 до 2 тижнів). До стероїдного крему можна додати саліцилову кислоту при наявності екземи кінчиків пальців. Коли екзема стає мокрою, треба запідозрити суперінфекцію і взяти мазок на бактеріальний (або вірусний) посів. Лікування слід доповнити топічними (наприклад фусидовою кислотою) або, у тяжких випадках, системними анти-S. aureus антибіотиками протягом 5–10 діб (наприклад флуклоксациліном у дозі 500 мг три рази на добу або цефуроксимом у дозі 500 мг два рази на добу). У рідкісних випадках суперінфекції вірусом простого герпесу слід розпочати застосування системних противірусних препаратів [38]. Тріщини можна лікувати водним 50% розчином пропіленгліколю під оклюзійною водонепроникною пов’язкою (щоденно протягом 30 хвилин), 10% маззю з саліциловою кислотою, гідроколоїдними пов’язками або рідким ціаноакрилатом (клей) [38].

Лікування пароніхії

Пароніхія — дуже неприємне і болюче захворювання, вона може призвести до порушення ходи і нормального функціонування пальців. На жаль, пароніхію також досить тяжко лікувати, і жоден із методів не приводить до повного полегшення. Підбір вільного взуття — важливий профілактичний захід для мінімізації тертя і тиску на нігтьову складку. Пароніхія при застосуванні інгібіторів РЕФР не є інфекційною патологією, однак вона робить нігтьові складки дуже схильними до інфекції [4]. Таким чином, рекомендують щоденно застосовувати антисептичні (наприклад хлорамін, йод) ванночки або креми. Якщо підозрюють суперінфекцію, слід узяти мазки для посіву і призначити пероральні анти-S. aureus антибіотики (наприклад флуклоксацилін). Запобігти швидкому прогресуванню можна з допомогою нанесення сильного топічного стероїдного крему на нігтьову складку (можна під оклюзійною пов’язкою) при перших ознаках пароніхії. При розвиненій пароніхії для полегшення симптомів можна застосовувати осушувальну пасту з антисептиком (наприклад хлоргексидином), протигрибкові препарати (наприклад ністатин) і сильні топічні кортикостероїди [38]. У лікуванні пароніхії також можна застосовувати пероральні тетрацикліни [42]. Для полегшення болю можна застосовувати пероральні нестероїдні протизапальні препарати. Щотижневе застосування нітрату срібла поліпшує результати лікування при піогенній гранульомі. Незважаючи на клінічну картину, що нагадує вростання нігтя, часткове видалення нігтьового ложа не має жодної користі при пароніхії, зумовленій інгібіторами РЕФР. Повна екстракція нігтя з деструкцією нігтьового матриксу приводить до вилікування пароніхії, однак повна втрата нігтя обмежує застосування цієї методики. У тяжких випадках слід подумати про припинення застосування інгібіторів РЕФР, однак пароніхія може минути аж через кілька тижнів після закінчення застосування інгібітору РЕФР [38].

Лікування змін волосся, гіперпігментації і телеангіектазії

Вії, які через свою велику довжину подразнюють кон’юнктиву, можна підрізати. Гіпертрихоз лікують ефлорнітиновим кремом або з допомогою лазерної епіляції. Захист від сонячного проміння й адекватне лікування вугроподібної висипки й екземи є найважливішими в запобіганні подальшому розвитку гіперпігментації [38]. Відбілюючі креми не дуже ефективні, натомість косметичне маскування дає змогу виправити колір шкіри [20]. Без лікування гіперпігментація може зникнути самостійно протягом кількох місяців. Телеангіектазія, зумовлена інгібіторами РЕФР, також поступово зникає з часом. Таким чином, дуже рідко доводиться застосовувати електрокоагуляцію або лазерну терапію для прискорення цих процесів. Косметичне маскування дає відмінні результати [20].

Лікування змін слизової оболонки

При ксерофтальмії, кон’юнктивіті і блефариті можна застосовувати штучні сльози, підрізання вій, топічні антибіотики і топічні кортикостероїдні гормони (краплі для очей або мазі). При суперінфекції бактерією S. aureus слід узяти мазок на посів і призначити протистафілококовий антибіотик. У рефрактерних випадках пацієнта необхідно скерувати до офтальмолога, оскільки можуть розвиватися такі ускладнення, як виразки рогівки [28]. Тетрацикліни або полоскання ротової порожнини антисептиками можуть послабити симптоми стоматиту. При появі афтозних виразок у ротовій порожнині застосовують топічні стероїдні гормони або анестетики. При сухості носа або піхви ефективні зволожувальні засоби або мазі, що містять антибіотик або антисептик [37].

Медсестринський ракурс

Незважаючи на те, що більшість цих побічних ефектів, такі як шкірна токсичність, не загрожують життю і рідко потребують припинення застосування інгібіторів РЕФР, є чітка потреба в підтримуючому лікуванні, а в тяжких випадках — у вчасній консультації офтальмолога. Важливу роль відіграє психосоціальна підтримка, оскільки висипка переважно локалізована на лиці, і це має значний вплив на самооцінку пацієнтів і якість життя. Необхідна відповідна освіта пацієнтів, і медичні сестри відіграють ключову роль у поясненні суті шкірних проблем, основних принципів догляду за шкірою, а також того, що треба і чого не треба робити для полегшення шкірних проблем. Медична сестра також є першою особою, до якої повинен звертатися пацієнт у разі появи проблем. Онколог також відіграє важливу роль: стандартне лікування дає можливість подолати легкі або помірні токсичні шкірні ефекти, натомість пацієнтів із тяжкою шкірною токсичністю слід скерувати до дерматолога. Отже, необхідний багатодисциплінарний підхід до лікування, і всі учасники потребують відповідної освіти і практики для того, щоб допомогти пацієнтам подолати ці токсичні ефекти. У міру швидкого збільшення кількості пацієнтів, які отримують інгібітори РЕФР в європейських онкологічних центрах, важливо поширювати знання і досвід щодо лікування цих побічних ефектів.

Таблиця 1. Кореляція загального виживання (місяці) з тяжкістю висипки [43]
N Ступінь 0 Ступінь 1 Ступінь 2 Ступінь 3 p*
(логарифмічного ряду)
9923/КРР

120

4,3

6,2

10,6

13,1

0,0008

0141/КРР

57

2,4

6,4

6,4

10

0,04

9816/НДКРЛ

78

2,0

5,5

6,7

4,1

0,0002

9814/Рак підшлункової залози

41

2,3

5,7

8,0

13,9

0,0007

* Ступінь 0 на противагу ступеням 1–3.

Зв’язок із результатами лікування, предикативна роль

Варто зазначити, що є докази про позитивну кореляцію між тяжкістю шкірної токсичності і відповіддю на лікування [4, 34, 38]. Більшість опублікованих даних засвідчила, що в пацієнтів із розвитком шкірної токсичності спостерігають більшу частоту відповіді порівняно з пацієнтами без висипки і більше виживання пацієнтів суттєво корелює з розвитком шкірної токсичності, крім того, спостерігають тенденцію до поліпшення загального виживання і виживання без прогресування хвороби в міру збільшення тяжкості висипки. Було зроблено кілька спроб систематизації даних і засвідчення потенційної кореляції між шкірними змінами і клінічною ефективністю таргетних препаратів. Ще у 2003–2004 роках Перез-Солер і Зальтс [43, 44] зробили огляд клінічних досліджень й отримали відповідну інформацію (таблиця 1). Відтоді в низці рандомізованих і ключових досліджень, які не були сплановані для засвідчення такої кореляції, було продемонстровано зв’язок між тяжкістю шкірної токсичності і клінічними результатами (тобто частотою відповіді, виживанням без прогресування і загальним виживанням) на основі ретроспективного аналізу. Подібну кореляцію з частотою відповіді спостерігали в дослідженні BOND [8] серед пацієнтів із колоректальним раком (таблиця 2). У дослідженні CO-17 [45, 46] було продемонстровано, що монотерапія цетуксимабом (на противагу найліпшому симптоматичному лікуванню) поліпшує загальне виживання і виживання без прогресування хвороби при збереженні якості життя пацієнтів із поширеним колоректальним раком і експресією РЕФР, які до того отримували спеціальне лікування. Усі аналізи засвідчили сильну кореляцію між розвитком висипки і клінічною користю при застосуванні цетуксимабу в пацієнтів із колоректальним раком (за показниками відповіді на лікування і виживання). У двох ключових аналізах при оцінці розвитку шкірних змін до уваги брали часовий фактор (LTA 1 і 2). У пацієнтів, які отримували цетуксимаб і мали висипку, медіана часу до появи висипки становила 10 днів, і в 90% пацієнтів висипка розвивалась у перші 29 днів. Коефіцієнт ризику (КР) загального виживання між групами «висипки» і «без висипки» становив 0,58 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,38–0,87; P = 0,009). Медіана загального виживання і відповідні КР у двох ключових аналізах наведено в таблиці 3. Зовсім недавно в дослідженні CRYSTAL [48] було підтверджено зв’язок між тяжкістю висипки і загальним виживанням та виживанням без прогресування хвороби, однак не з відповіддю в пацієнтів із метастатичним колоректальним раком і диким типом гена K-Ras у першій лінії лікування. У цьому аналізі спостерігали ранній розвиток висипки (у межах 21 доби від початку лікування) (таблиця 4). Ці спостереження засвідчують, що шкірна токсичність може бути важливим клінічним сурогатним маркером ефективності цетуксимабу. Однак ще треба розробити проспективні дослідження для тестування такої кореляції і багатофакторних моделей для врахування ролі інших факторів. Деякі дослідники вважають, що висипка є сурогатним показником адекватності насичення рецепторів цетуксимабом [50]. Проте дослідження зі збільшенням дози з метою досягнення бажаного рівня шкірної токсичності продемонстрували неоднозначні результати. У дослідженні Everest [51] вивчали вплив збільшення дози цетуксимабу на активність препарату і шкірну висипку. Сто шістдесят шість пацієнтів із метастатичним колоректальним раком з експресією РЕФР і рефрактерністю до іринотекану брали участь у цьому рандомізованому кооперованому дослідженні. Усі пацієнти отримали 3 тижні стандартного лікування цетуксимабом й іринотеканом. Пацієнтів із висипкою 1 ступеня тяжкості або без неї рандомізували у групу продовження стандартного лікування або групу збільшення дози цетуксимабу (до 500 мг/м2 кожні 2 тижні) до розвитку вираженої висипки. Результати засвідчили, що дозу цетуксимабу можна безпечно збільшувати до 500 мг/м2. Спостерігали незначне збільшення частоти розвитку шкірної токсичності найвищого ступеня тяжкості, а також тенденцію до збільшення частоти відповіді у групі збільшення дози препарату (30% на противагу 13%). В іншому, меншому дослідженні на матеріалі 26 пацієнтів із солідними пухлинами, виконаному у 2008 році [52], дослідники намагалися збільшити частоту відповіді шляхом збільшення дози цетуксимабу до 400 мг/м2. Ступінь тяжкості висипки не залежала від дози за критеріями CTCAE v3.0 і не корелювала з відповіддю на лікування в цій невеликій когорті пацієнтів. Панітумумаб — інше моноклональне антитіло, націлене на РЕФР, показане в пацієнтів із рефрактерним до хіміотерапії колоректальним раком. У дослідженнях із застосуванням панітумумабу також було засвідчено зв’язок між тяжкістю шкірної токсичності (клінічне встановлення ступеня тяжкості) і частотою відповіді, виживанням без прогресування хвороби і загальним виживанням [53, 54]. В аналізі сукупного матеріалу п’яти клінічних досліджень (чотирьох досліджень II фази й одного дослідження III фази), здійсненого Берліном і співавторами [55], вивчали зв’язок між тяжкістю шкірної токсичності й ефективністю панітумумабу в пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, в яких спостерігали прогресування на фоні хіміотерапії на основі 5-фторурацилу (5-ФУ), оксаліплатину і/або іринотекану або після неї. Пацієнти отримували панітумумаб у дозі 6 мг/кг кожні 2 тижні (К2Т) або 2,5 мг/кг щотижня (КТ) до прогресування хвороби чи непереносимості лікування. Пухлини оцінювали за модифікованими критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) або RECIST (засліплена центральна оцінка в 4/5 дослідженнях). Кінцевими показниками були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), виживання без прогресування і загальне виживання. Загальне виживання і виживання без прогресування хвороби оцінювали від початку дослідження. В аналіз включали лише пацієнтів, які отримали принаймні дві інфузії (тривалість лікування 2 тижні при схемі КТ і понад 4 тижні для схеми К2Т), щоб уникнути часової упередженості. Медіана виживання без прогресування становила 8,4 тижня (95% ДІ 8,0–11,3), медіана виживання — 6,9 тижня (95% ДІ 6,2–7,9), а ЧОВ — 9,0% (95% ДІ 6,8–11,5). Найпоширенішими шкірними токсичними ефектами (будь-який ступінь, ступінь 3–4) були еритема (54%, 4%), свербіння шкіри (53%, 2%), вугроподібний дерматит (52%, 5%) і висипка (39%, 2%). Показники частоти об’єктивної відповіді, загального виживання і виживання без прогресування хвороби свідчили на користь пацієнтів із шкірною токсичністю 2–4 ступеня тяжкості на противагу пацієнтам із шкірною токсичністю 0–1 ступеня тяжкості (таблиця 5). У цьому великому комбінованому аналізі тяжкість висипки корелювала з більшою ефективністю панітумумабу за показниками ЧОВ, загального виживання і виживання без прогресування хвороби. Згодом, у 2008 році, Вайнер і співавтори [56] повідомили, що частота розвитку шкірної висипки залежала від дози в дослідженні зі збільшенням дози панітумумабу в монотерапії 96 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. Однак у більшості клінічних досліджень не вдалося чітко визначити ступінь такого зв’язку, врахувати часовий фактор розвитку висипки та інші фактори. Інгібітор РЕФР ерлотиніб показаний при метастатичному раку підшлункової залози і недрібноклітинному раку легень. Подібно до інших таргетних препаратів шкірну висипку вважали потенційним маркером ефективності ерлотинібу при різних типах пухлин [57]. Недавнє дослідження III фази з застосуванням комбінації гемцитабін/ерлотиніб ± бевацизумаб [58] дало ще одну можливість пов’язати шкірну токсичність із результатами застосування ерлотинібу. Шістсот сімдесят сім пацієнтів із метастатичним раком підшлункової залози, які ніколи не отримували хіміотерапії, було рандомізовано у групу застосування комбінації гемцитабін-ерлотиніб-плацебо (GE-P) або гемцитабін-ерлотиніб-бевацизумаб (GE-B); пацієнти отримували бевацизумаб/плацебо в дозі 5 мг/кг кожні 2 тижні плюс ерлотиніб (100 мг/добу) і гемцитабін (1000 мг/м2) раз на тиждень протягом 7 тижнів під час першого 8-тижневого циклу з подальшим щотижневим введенням протягом 3 тижнів під час наступних 4-тижневих циклів. Додавання ерлотинібу до гемцитабіну приводило до суттєвого поліпшення виживання без прогресування хвороби (КР 0,73, P = 0,0002) і появи статистично незначної тенденції до збільшення загального виживання (медіана 7,1 місяця на противагу 6,0 місяця у групі GE-P; КР 0,89; P = 0,21). Загальне виживання було кінцевим результатом цього дослідження. Спостерігали чітку тенденцію до збільшення загального виживання в міру збільшення ступеня тяжкості висипки (таблиця 6) [59]. Така асоціація між більшим ступенем тяжкості висипки і тривалішим виживанням підтвердила результати дослідження III фази PA.3 з застосуванням комбінації гемцитабін ± ерлотиніб у пацієнтів із поширеним раком підшлункової залози. Тривають дослідження для проспективної оцінки зв’язку між висипкою й ефективністю схем лікування на основі ерлотинібу при раку підшлункової залози. Щодо всіх таргетних препаратів опубліковані дані залишаються непереконливими і до кінця не доведеними. Необхідні проспективні дослідження, що були б ретельно сплановані для засвідчення зв’язку між розвитком і ступенем тяжкості шкірних ефектів та показниками клінічної ефективності. Слід розробити багатофакторні моделі для врахування ролі супутніх факторів, таких як генетичні особливості або клінічні параметри, що дало б змогу використати ці знання для добору пацієнтів [60]. Важливе значення має ретельна реєстрація результатів для створення бази даних з метою подальшої систематизації. Треба врахувати низку факторів:

Таблиця 2. Кореляція відповіді, часу до прогресування хвороби і загального виживання з тяжкістю висипки після застосування цетуксимабу й іринотекану в пацієнтів із метастатичним КРР, що був резистентним до іринотекану (дослідження BOND) [8]
Максимальний ступінь шкірної реакції Кількість пацієнтів (процент) Відповідь (%) мЧДПХ (місяці) мЗВ (місяці)
Ступінь 0

32 (14,7%)

6,3

1,4

3,0

Ступінь 1

58 (26,6%)

8,6

1,5

6,5

Ступінь 2

99 (45,4%)

27,3

4,2

10,3

Ступінь 3

29 (13,3%)

55,2

8,2

13,7

мЧДПХ — медіана часу до прогресування хвороби; мЗВ — медіана загального виживання.
Таблиця 3. Кореляція загального виживання зі шкірною висипкою після застосування цетуксимабу в пацієнтів із хіміорезистентним КРР [47]
Найгірший ступінь тяжкості висипки (LTA1)
ЗВ (місяці)
Найгірший ступінь тяжкості висипки до 28 дня (LTA2)
ЗВ (місяці)
Ступінь 0

2,6 місяця

4,3 місяця

Ступінь 1

4,8 місяця

4,6 місяця

Ступінь 2+

8,4 місяця

9,1 місяця

КР: Ст. 2+ н. п. ст. 0

0,33 (95% ДІ 0,22–0,50; P < 0,001)

0,52 (95% ДІ 0,37–0,74; P = 0,0002)

HR: Ст. 2+ н. п. ст. 1

0,54 (95% ДІ 0,41–0,72; P < 0,0001)

0,53 (95% ДІ 0,39–0,72; P < 0,0001)

ЗВ — загальне виживання; КР — коефіцієнт ризику; ст — ступінь; н. п. — на противагу; ДІ — довірчий інтервал.
Таблиця 4. Аналіз виживання без прогресування хвороби і загального виживання відповідно до найбільшого ступеня тяжкості вугроподібної висипки протягом перших 21 дня лікування у групі застосування цетуксимабу + FOLFIRI в дослідженні Crystal [48, 49]
Найбільший ступінь тяжкості вугроподібної висипки протягом перших 21 дня лікування (лише пацієнти з диким типом K-Ras)
Без висипки (ступінь 0) Будь-яка висипка (ступінь 1–3)
N

59

108

Медіана ВБП (95% ДІ)

7,5 (6,7–12,6)

10,5 (8,8–14,2)

N

63

109

Медіана ЗВ

(95%ДІ) 20,5 (12,9–26,5)

25,7 (22,4–31,7)

N

61

109

Найліпша відповідь (95% ДІ)

59% (45,7–71,5)

60,6% (50,7–69,8)

ВБП: виживання без прогресування; ЗВ — загальне виживання; 95% ДІ — 95% довірчий інтервал.
Таблиця 5. Сукупні дані з п’яти клінічних досліджень із застосуванням панітумумабу — кореляція відповіді, виживання без прогресування хвороби і загального виживання зі шкірною висипкою [55]
Ефективність відповідно до найгіршого ступеня шкірної токсичності Шкірна токсичність Ступінь 0–1
N = 240
Шкірна токсичність
Ступінь 2–4
N = 372
Коефіцієнти ризику або ймовірності
(ступінь 2–4: 0–1)
Коефіцієнт P
Об’єктивна відповідь
Респонденти, n (%)

8 (3,3%)

47 (12,6%)

4,2 (95% ДІ 1,9–9,0)*

P = 0,0003

Виживання без прогресування хвороби (тижні)
Медіана (95% ДІ)

8,0 (7,6–8,0)

13,1 (10,0–15,4)

Середня (95% ДІ)

12,1 (10,9–13,5)

17,6 (16,1–19,1)

Загальне виживання (місяці)
Медіана (95% ДІ)

4,5 (3,8–5,5)

8,5 (7,8–9,5)

0,47 (0,38–0,58)**

P < 0,0001

* Коефіцієнт імовірності; ** Коефіцієнт ризику; 95% ДІ — 95% довірчий інтервал.
Таблиця 6. Кореляція загального виживання з тяжкістю висипки після застосування комбінації гемцитабін/ерлотиніб ± бевацизумаб при раку підшлункової залози [58, 59]
Ступінь тяжкості висипки
0 1 ≥2

GE-P

n = 123

GE-B

n = 91

GE-P

n = 101

GE-B

n = 110

GE-P

n = 77

GE-B

n = 105

Медіана ЗВ (місяці)

4,3

5,0

7,1

7,4

8,3

8,4

GE-P — гемцитабін-ерлотиніб-плацебо; GE-B — гемцитабін-ерлотиніб-бевацизумаб; ЗВ — загальне виживання.

Визначення шкірної токсичності: вугроподібна висипка на противагу повному набору термінів, що стосуються шкірних симптомів. Критеріїв визначення ступеня тяжкості, таких як NCI CTCAE v.3, недостатньо для охарактеризування шкірної токсичності при застосуванні інгібіторів РЕФР. У версії 4 класифікацію буде вдосконалено. Необхідні більш специфічні системи оцінки (зі специфічними описами і ступенями тяжкості) з урахуванням часового фактору (тобто ранній розвиток шкірних змін на противагу пізньому) для оцінки зв’язку між шкірними ефектами і відповіддю на лікування.

Параметри лікування: реєстрація дози, її збільшення, інтенсивності дози в кожній підгрупі для оцінки зв’язку між дозою і тяжкістю шкірної реакції. До появи нових даних для досягнення максимальної клінічної користі препарату слід застосовувати його максимальну переносиму дозу.

Аналіз ефективності: реєстрація частоти відповіді, інтенсивності відповіді, тривалості відповіді, часу до прогресування або виживання без прогресування хвороби, загального виживання з чітким визначенням часових інтервалів, які вимірюють.

Підгруповий аналіз за ступенем тяжкості: при розподілі за ступенем тяжкості дані інколи суперечливі. Необхідно реєструвати кожну підгрупу (за ступенем від 0 до 4) або застосовувати розподіл за категоріями “без висипки” і “з висипкою”. Усі параметри ефективності слід реєструвати з довірчими інтервалами в цих підгрупових аналізах. Слід визначати коефіцієнти Р або коефіцієнти ризику для виявлених різниць.

Урахування часового фактору / тривалості лікування: ретроспективні порівняння виживання є явно упередженими, тому що пацієнти з відповіддю на лікування скоріше за все отримуватимуть лікування протягом тривалішого періоду, що матиме вплив на виживання, і водночас, оскільки вони матимуть більшу експозицію до препарату, у них зростає ймовірність розвитку шкірної токсичності. Натомість пацієнти з відсутністю відповіді на лікування можуть прожити надто короткий час, щоб у них розвинулася шкірна реакція. Незважаючи на те що деякі автори вважають, що між шкірною висипкою і тривалістю лікування немає зв’язку [60], ранню шкірну токсичність, що розвивається до 3–6 тижня, слід відрізняти від токсичності, що розвивається “протягом усього періоду дослідження”, в будь-якому аналізі кореляції. У більшості випадків шкірні ефекти з’являються до 3-го тижня, однак часовий фактор інколи може вносити плутанину в аналіз підгруп пацієнтів. Необхідно з’ясувати, чи є реєстрація випадків раннього розвитку висипки важливим параметром, що може мати вплив на добір пацієнтів і, відповідно, на результати лікування.

Інші супутні фактори: у багатофакторних аналізах слід довести кореляцію з генетичними особливостями, K-ras, BRaf та іншими молекулярними маркерами. Треба довести зв’язок між специфічними дерматологічними побічними ефектами і клінічними результатами застосування таргетних препаратів шляхом підтвердження ретроспективних даних у проспективних дослідженнях. Однак найважливішим питанням залишається оцінка користі цих результатів для пацієнтів й особливо для добору пацієнтів у щоденній клінічній практиці.

Мультикіназні інгібітори (сорафеніб, сунітиніб, іматиніб)

Сорафеніб — це низькомолекулярний інгібітор СЕФР, тромбоцитарного рецептора фактору росту (РТФР), Flt-3 і Raf, який показаний для лікування гепатоцелюлярного раку і раку нирки. Сунітиніб, який пригнічує активність СЕФР, РТФР, RET, Flt-3 і c-kit, застосовують при стромальних пухлинах травного каналу і раку нирки. Іматиніб, що блокує c-kit, РТФР і Bcr-Abl, показаний при деяких гематологічних хворобах (наприклад хронічній мієлоїдній лейкемії, гіпереозинофільному синдромі), стромальних пухлинах травного каналу і дерматофібросаркомі (тип dermatofibrosarcoma protuberans) [61].

Клінічна картина

Сорафеніб (34%) і сунітиніб (19%) можуть призводити до розвитку шкірної реакції на долонях і стопах (ШРДС), які слід відрізняти від однойменного синдрому, який спостерігають при класичній хіміотерапії з такими препаратам, як 5-ФУ, антрацикліни і таксани [62, 63]. ШРДС залежить від дози і, що дуже характерно, локалізований на ділянках шкіри, на які діє тертя або тиск (п’ятах, метатарзальних ділянках, ділянках тертя від взуття або ручної роботи). Вона з’являється протягом перших 2–3 тижнів лікування і має вигляд чітко окреслених еритематозних, болючих, набряклих ділянок шкіри з утворенням пухирів, які з часом перетворюються на дуже чутливі запальні мозолі [62, 63] (рис. 7). При патогістологічному дослідженні у приблизно 25% пацієнтів, які отримують сорафеніб/сунітиніб, виявляють сухість шкіри і/або слизових оболонок (інколи зі стоматитом) [65]. Протягом перших тижнів лікування сорафеніб (рідше сунітиніб) може інколи спричинювати розвиток еритеми на скальпі і лиці зі збереженням періорбітальної ділянки, що нагадує себорейний дерматит. Також спостерігають сверблячі вогнища на статевих органах. Ці вогнища зникають спонтанно через кілька тижнів. Інколи спостерігають папуло-пустулярні утвори на лиці, що нагадують легку форму вугроподібної висипки при застосуванні інгібіторів РЕФР [65]. При застосуванні сорафенібу, рідше — сунітинібу спостерігають тимчасову дифузну алопецію на скальпі [65]. Сорафеніб може призводити до розвитку тимчасової дизестезії на шкірі скальпа з відчуттям печії і болю навіть за відсутності шкірних змін [65]. До інших шкірних побічних ефектів сорафенібу належать тимчасова макуло-папулярна висипка у третини пацієнтів, зміни типу волосся (сухіше, більш кучеряве) і запальний актинічний кератоз або кісти [65]. Сунітиніб часто призводить до пожовтіння шкіри, спричиненого накопиченням жовтих молекул. Завдяки інгібуванню c-kit через 4–6 тижнів від початку лікування може розвиватися зворотна депігментація волосся. Крім того, у деяких пацієнтів при лікуванні сунітинібом розвивається набряк лиця (особливо періорбітальної ділянки) [20].

img 7

Рис. 7. Реакція на долонях і стопах при застосуванні сорафенібу. Зверніть увагу на чітко окреслені болючі запальні пухирці і мозолі в місцях тиску на п’яті і пальцях ніг.

При застосуванні іматинібу описано такі шкірні реакції [61, 66]:

  • Залежний від дози періорбітальний, лицевий або навіть генералізований набряк, що нагадує набряк при лікуванні сунітинібом, який з’являється через 2 тижні після початку застосування препарату, з подальшою поступовою регресією;
  • Макуло-папулярні вогнища (і рідше — навіть серйозніші побічні дії препарату, такі як васкуліт, гострий генералізований екзантематозний пустульоз або токсичний епідермальний некроліз, при яких треба повністю припинити прийом препарату);
  • Депігментація шкіри, однак інколи також парадоксальна гіперпігментація (особливо нігтів) або репігментація сивого волосся;
  • Ксероз і свербіння шкіри.

Лікування і клінічна тактика

У пацієнтів, які приймають сорафеніб/сунітиніб, рекомендують застосовувати загальні профілактичні заходи з метою зменшення до мінімуму шкірної реакції на долонях і стопах: уникнення висушування шкіри завдяки миттю в теплій воді, використання олійок для ванни/душу (замість мила або пінки для ванни), використання захисних рукавиць, нанесення кремів на руки і стопи; уникнення тертя і носіння зручного одягу і взуття з силіконовими прокладками для амортизації тиску на шкіру; лікування наявних мозолів чи гіперкератозів або застосування мазей із сечовиною чи саліциловою кислотою при легких реакціях на стопах і долонях [65]. При ШРДС застосовують топічні стероїдні гормони і топічний лідокаїн. Можна також додавати пероральні анальгетики. При тяжких реакціях пропонують (тимчасово) зменшити дозу або припинити лікування мультикіназним інгібітором у разі відсутності суттєвого ефекту від підтримуючого дерматологічного лікування. При ксерозі шкіри застосовують ті ж загальні заходи, пом’якшувальні засоби і пероральні антигістамінні препарати. Зміни шкіри лиця за типом себорейного дерматиту добре реагують на застосування топічного кетоконазолу або легких стероїдних гормонів. Якщо виникає макуло-папулярна висипка при лікуванні сорафенібом або іматинібом, застосовують топічні або системні стероїдні гормони, а інколи і припиняють застосування препарату [65].

Висновки

Враховуючи широке застосування інгібіторів РЕФР та інших тергетних препаратів у паліативному й ад’ювантному лікуванні при різних типах злоякісних захворювань, дуже важливо забезпечити симптоматичним й адекватним лікуванням більшість пацієнтів із шкірними токсичними ефектами. Розуміння клінічної картини шкірної токсичності критично важливе для оптимального лікування пацієнтів таргетними препаратами.

Література

1 Johnston JB, Navaratnam S, Pitz MW, et al. Targeting the EGFR pathway for cancer therapy. Curr Med Chem 2006;13:3483−92.

2 Green MR, Couchman JR. Differences in human skin between the epidermal growth factor receptor distribution detected by EGF binding and monoclonal antibody recognition. J Invest Dermatol 1985;85:239−45.

3 Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Cutaneous side-effects in patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001;144:1169−76.

4 Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425−33.

5 Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6:803−12.

6 Galimont-Collen AF, Vos LE, Lavrijsen AP, Ouwerkerk J, Gelderblom H. Classification and management of skin, hair, nail and mucosal side-effects of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Eur J Cancer 2007;43:845−51.

7 Hu JC, Sadeghi P, Pinter-Brown LC, Yashar S, Chiu MW. Cutaneous side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: clinical presentation, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2007;56:317−26.

8 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337−45.

9 Van Doorn R, Kirtschig G, Scheffer E, Stoof TJ, Giaccone G. Follicular and epidermal alterations in patients treated with ZD1839 (Iressa), an inhibitor of the epidermal growth factor receptor. Br J Dermatol 2002;147:598–601.

10 Walon L, Gibeau C, Lachapelle JM. Eruptions acn´eiformes induites par le c´etuximab. Ann Dermatol Venereol 2003;130: 443−6.

11 Jacot W, Bessis D, Jorda E, et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. Br J Dermatol 2004;151:238−41.

12 Lee MW, Seo CW, Kim SW, et al. Cutaneous side effects in nonsmall cell lung cancer patients treated with Iressa (ZD1839), an inhibitor of epidermal growth factor. Acta Derm Venereol 2004;84:23−6.

13 Ro´e E, Garcia Muret MP, Marcuello E, Capdevila J, Pallar´es C, Alomar A. Description and management of cutaneous side effects during cetuximab or erlotinib treatments: a prospective study of 30 patients. J Am Acad Dermatol 2006;54:429−37.

14 Van Cutsem E. Challenges in the use of epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal cancer. Oncologist, 2006;11: 1010−7.

15 Grenader T, Gipps M, Goldberg A. Staphylocococcus aureus bacteremia secondary to severe erlotinib skin toxicity. Clin Lung Cancer 2008;9:59−60.

16 Luu M, Lai SE, Patel J, Guitart J, Lacouture ME. Photosensitive rash due to the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007;23:42−5.

17 Bossi P, Liberatoscioli C, Bergamini C, et al. Previously irradiated areas spared from skin toxicity induced by cetuximab in six patients: implications for the administration of EGFR inhibitors in previously irradiated patients. Ann Oncol 2007;18:601−2.

18 Tejwani A, Wu S, Jia Y, Agulnik M, Millender L, Lacouture ME. Increased risk of high-grade dermatologic toxicities with radiation plus epidermal growth factor receptor inhibitor therapy. Cancer 2009;115:1286−99.

19 Plewig G, Kligman AM. Acne and rosacea, third edition. Berlin: Springer-Verlag, 2000.

20 Robert C, Soria JC, Spatz A, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005; 6:491–500.

21 http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

22 http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf

23 Wollenberg A Moosmann N, Klein E, Katzer K. A tool for scoring of acneiform skin eruptions induced by EGF receptor inhibition. Exp Dermatol 2008;17:790−2.

24 Chang GC, Yang TY, Chen KC, Yin MC, Wang RC, Lin YC. Complications of therapy in cancer patients: Case 1. Paronychia and skin hyperpigmentation induced by gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:4646−8.

25 Fox LP. Nail toxicity associated with epidermal growth factor receptor inhibitor therapy. J Am Acad Dermatol 2007;56:460−5.

26 Baran R. Etretinate and the nails (study of 130 cases): possible mechanisms of some side-effects. Clin Exp Dermatol 1986;11:

148−52.

27 Dueland S, Sauer T, Lund-Johansen F, Ostenstad B, Tveit KM. Epidermal growth factor receptor inhibition induces trichomegaly. Acta Oncol 2003;42:345−6.

28 Melichar B, Nemcova I. Eye complications of cetuximab therapy. Eur J Cancer Care 2007;16:439−43.

29 Scope A, Agero AL, Dusza SW, et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption. J Clin Oncol 2007;25: 5390−6.

30 Jatoi A, Rowland K, Sloan JA, et al. Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin rashes. Results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB). Cancer 2008;113:847−53.

31 Guillot B, Bessis D. Aspects cliniques et prise en charge des effets secondaires cutan´es des inhibiteurs du r´ecepteur `a l’EGF. Ann Dermatol Venereol 2006;133:1017−20.

32 Gutzmer R,Werfel T, Kapp A, Elsner J. Kutane Nebenwirkungen einer EGF-Receptor-Blockade und deren management. Hautarzt 2006;57:509−13.

33 Monti M, Motta S. Clinical management of cutaneous toxicity of anti-EGFR-agents. Int J Biol Markers 2007;22:S53−61.

34 Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005; 3:599–606.

35 Perez-Soler R, Delord JP, Halpern A, et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005;10:345−56.

36 Lynch TJ, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical management. Oncologist 2007;12:610−21.

37 Segaert S, Van Cutsem E. Clinical management of EGFRI dermatologic toxicities: the Europe perspective. Oncology 2007;5(Suppl 11), 22−6.

38 Segaert S. Management of skin toxicity of epidermal growth factor receptor inhibitors. Targ Oncology 2009;3:245−51.

39 Bernier J, Bonner J, Vermorken J, et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2008;19:142−9.

40 Lacouture ME, Basti S, Patel J, Benson A 3rd. The SERIES clinic: an interdisciplinary approach to the management of toxicities of EGFR inhibitors. J Support Oncol 2006;4:236−8.

41 Perez-Soler R. Topical vitamin K3 (menadione) prevents erlotinib and cetuximab-induced EGFR inhibition in the skin (abstract). ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. J Clin Oncol 2006;24:3036.

42 Shu K-Y, Kindler HL, Medecina M, Lacouture M. Doxycycline for the treatment of paronychia induced by the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab. Br J Dermatol 2006;154: 191−2.

43 Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23(22):5235−46.

44 Saltz LB, Kies MS, Abbruzzese JL, Azarnia N, Needle M. The presence and intensity of the cetuximab induced acne-like rash 308 S. Segaert et al. predicts survival in studies across multiple malignacies. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;24(204):Abstr 817.

45 Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. [See comment.] New Engl J Med 2007;357(20):2040−8.

46 Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006;24(30):4914−21.

47 O’Callaghan CJ, Tu D, Karapetis CS, et al. The relationship between the development of rash and clinical and quality of life outcomes in colorectal cancer patients treated with cetuximab in NCIC CTG CO.17. J Clin Oncol 2008;26 (May 20 suppl), abstr 4130.

48 Rougier R, Stroiakovski D, Kohne C, et al. Cetuximab and FOLFIRI in first-line metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated survival data and influence of KRAS status on outcome in the CRYSTAL study. Gastrointestinal Cancers Symposium, ASCO 2009;Abstr 443.

49 Van Cutsem E, K¨ohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14):1408−17.

50 Agulnik M, da Cunha SG, Hedley D, et al. Predictive and pharmacodynamic biomarker studies in tumor and skin tissue samples of patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck treated with erlotinib. J Clin Oncol 2007;25(16):2184−90.

51 Tejpar S, Peeters M, Humblet Y, et al. Dose-escalation study using up to twice the standard dose of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment (EVEREST study): Preliminary data. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2006;24(18S [June 20 Suppl]), 3554.

52 Sangha RS, Ho C, Beckett L, et al. Rash severity and dose in phase I dose escalation cetuximab (C225) trial. J Clin Oncol 2008;26 (May 20 suppl), abstr 14573.

53 Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer. [See comment.] J Clin Oncol 2007;25(13):1658−64.

54 Van Cutsem E, Siena S, Humblet Y, et al. An open-label, singlearm study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol 2008;1:92−8.

55 Berlin J, Van Cutsem E, Peeters M, et al. Predictive value of skin toxicity severity for response to panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A pooled analysis of five clinical trials. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007;25(18S [June 20 Suppl]), 4134.

56 Weiner LM, Belldegrun AS, Crawford J, et al. Dose and schedule study of panitumumab monotherapy in patients with advanced solid malignancies. Clin Cancer Res 2008;14(2):502−8.

57 Clark GM, Perez-Soler R, Siu LL, Gordon AN, Santabarbara P. Rash severity is predictive of increased survival with erlotinib HCl. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: abstr 786.

58 Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, et al. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009 May 1;27(13):2231−7. Epub 2009 Mar 23.

59 Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, Humblet Y, Cosaert J. Rash as a marker for the efficacy of gemcitabine plus erlotinibbased therapy in pancreatic cancer: Results from the AViTA study. In: Proceedings Gastrointestinal Cancers Symposium, ASCO GI, Orlando 2009;118 (117) − www.asco.org

60 Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C, Busam KJ, Myskowski P, Halpern AC. Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol 2006;55:657−70.

61 Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: an update. J Am Acad Dermatol 2008;58:545−70.

62 Lacouture ME, Reilly LM, Gerami P, Guitart J. Hand-foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Ann Oncol 2008;19:1955−61.

63 Robert C, Mateus C, Spatz A, Wechsler J, Escudier B. Dermatologic symptoms associated with the multikinaseinhibitor sorafenib. J Am Acad Dermatol 2009;60:299–305.

64 Yang CH, Lin WC, Chuang JK, et al. Hand-foot skin reaction in patients treated with sorafenib: a clinicopathological study of cutaneous manifestations due to multitargeted kinase inhibitor therapy. Br J Dermatol 2008;158:592−6.

65 Lacouture ME, Wu S, Robert C, et al. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Oncologist 2008;13:1001−11.

66 Valeyrie L, Bastuji-Garin S, Revuz J, et al. Adverse cutaneous reactions to imatinib (STI571) in Philadelphia chromosomepositive leukemias: a prospective study of 54 patients. J Am Acad Dermatol 2003;48:201−6.