КОНСУЛЬТАНТ

ЦЕЛІАКІЯ

Скорочений виклад

Green P.H.R., Cellier C.
Celiac Disease. N Engl J Med 2007;357:1731-43.

Целіакія (від латинського coeliacus, грецького koiliakos — живіт, черевний) — це унікальне аутоімунне захворювання. Унікальне воно тому, що відомий природний чинник, який його викликає. Захворювання раніше називали целіакальним спру, від голландського слова sprue, і використовували для опису хвороби, подібної до тропічного спру, що характеризується діареєю, виснаженням, афтозним стоматитом та мальабсорбцією (1, 2). Целіакія виникає у генетично схильних осіб при вживанні в їжу глютену, основного накопичувального протеїну пшениці та споріднених злаків (зерен) (3). Якщо раніше целіакію вважали рідкісним синдромом мальабсорбції у дітей, то тепер визнано, що це поширене захворювання, яке діагностується у будь-якому віці та вражає різні системи органів. У лікуванні цієї хвороби використовують вільну від глютену дієту. Однак така дієта неефективна у більш ніж 30% пацієнтів, а недотримання дієти є основною причиною тривання чи відновлення симптомів. Якщо, незважаючи на безглютенову дієту, з’являються такі тривожні ознаки, як біль у животі, діарея, втрата ваги, необхідно виключити ускладнення целіакії, такі як аденокарциному тонкої кишки, рефрактерне спру та асоційовану з ентеропатією Т-клітинну лімфому.

Патогенез

Целіакія розвивається в результаті взаємодії глютену з імунними, генетичними та природними факторами. (Рис. 1).

img 1

A

img 2

Б

img 3

В

Рисунок 1. А) Нормальна слизова дванадцятипалої кишки; Б) Дуоденальна слизова при целіакії; В) Взаємодія глютену з природними, імунними та генетичними факторами при целіакії. Глютен розщеплюється ензимами у просвіті кишки та на щітковій облямівці ентероцитів на амінокислоти та пептиди. Пептиди гліадину спричиняють зміни в епітелії через вроджену, а у власній пластинці слизової — через набуту імунну реакцію організму. Гліадин викликає пошкодження епітеліальних клітин, що призводить до збільшення виділення інтерлейкіну-15, що, своєю чергою, активує інтраепітеліальні лімфоцити. Ці лімфоцити стають цитотоксичними та знищують ентероцити, які несуть на своїй поверхні білок MIC-A (стресовий протеїн). Під час інфекцій та при порушенні проникності стінки кишки гліадин проникає у власну пластинку, де дезамінується тканинною трансглютаміназою, що сприяє взаємодії з рецепторами HLA-DQ2 (або HLA-DQ8) на поверхні клітин, які несуть ці антигени. Через рецептори Т-клітин гліадин презентується гліадин-реактивним CD4+ T-клітинам, що викликає продукцію цитокінів та пошкодження тканин. Це, своєю чергою, призводить до атрофії ворсин та гіперплазії крипт, а також до активації та експансії В-клітин, які продукують антитіла. (Рисунки слизової — власність Govind Bhagat, M. D.).


Роль глютену

Целіакія спричиняється вживанням з їжею глютену, який міститься у пшениці, ячмені та житі. Білок глютену багатий на глютамін та пролін і погано засвоюється у верхніх відділах травного каналу людини. Під терміном “глютен” мають на увазі весь протеїновий комплекс пшениці; гліадин — це розчинна у спирті фракція глютену, яка містить основну масу токсичних компонентів. Неперетравлені молекули гліадину, такі як пептиди з α-гліадинової фракції, які складаються з 33 амінокислот, є резистентними до розщеплення шлунковими, панкреатичними ензимами та протеазами щіткової облямівки ентероцитів (brush-border membrane) і тому залишаються у просвіті кишки після засвоєння глютену (4). Такі пептиди проходять через епітеліальний бар’єр кишки, можливо, при кишкових інфекціях або при збільшенні проникності кишкової стінки і взаємодіють з антиген-презентуючими клітинами у власній пластинці слизової (lamina propria).

Імунна відповідь слизової оболонки

У пацієнтів із целіакією імунна відповідь на фракцію гліадину призводить до запальної реакції первинно у верхніх відділах тонкої кишки, яка характеризується інфільтрацією власної пластинки та епітелію клітинами хронічного запалення та атрофією ворсинок (рис. 1). Ця відповідь опосередковується як вродженими, так і набутими імунними реакціями. Набута імунна відповідь відбувається у власній пластинці за участю гліадин-реактивних CD4+ T-лімфоцитів, які розпізнають пептиди гліадину, котрі зв’язуються з антигенами лейкоцитів людини HLA (human leukocyte antigen), що містять молекули II класу, такі як DQ2 або DQ8, на антиген-презентуючих клітинах. T-лімфоцити надалі продукують прозапальні цитокіни (5), зокрема інтерферон-γ (6). Тканинна трансглютаміназа — це кишковий ензим, який дезамінує пептиди гліадину, таким чином збільшуючи їх імуногенність (7). Запущений таким чином запальний каскад вивільняє металопротеїнази та інші тканинопошкоджуючі медіатори, які викликають гіперплазію крипт та руйнування ворсин (8). Пептиди гліадину також активують вроджену імунну відповідь у кишковому епітелії, що характеризується збільшенням виділення ентероцитами інтерлейкіну-15, що, своєю чергою, спричиняє активацію інтраепітеліальних лімфоцитів, які експримують маркери природних кілерів — активувальні рецептори типу NK-G2D (9). Активовані таким чином клітини стають цитотоксичними і руйнують ентероцити з поверхневою експресією головного комплексу гістосумісності класу I (major-histocompatibility-complex class I chainrelated A (MIC-A)), антигену поверхні клітин, що індукується стресами, такими як інфекція (10, 11). Механізми взаємодії між процесами в епітелії та у власній пластинці до кінця не вивчені.

Генетичні фактори

На роль генетичних чинників у патогенезі целіакії вказують сімейні випадки цього захворювання (12). Целіакія не розвивається в осіб, які не мають алелів HLA генів, що кодують синтез протеїнів типу HLA-DQ2 або HLA-DQ8 (13). Однак багато людей, основна маса з яких не страждає на целіакію, можуть бути носіями цих алелів, тому їх наявність є необхідною, але не достатньою для розвитку захворювання. Дослідження у сиблінгів (нащадків одних батьків) та однояйцевих близнюків засвідчили, що значення HLA-генів у генетичному компоненті розвитку целіакії становить менше 50% (14). Було виявлено кілька не-HLA-генів, які можуть посилювати схильність до розвитку целіакії, але їх вплив поки що не доведено.

Фактори довкілля

Епідеміологічні дослідження засвідчили, що фактори довкілля відіграють важливу роль у розвитку целіакії. Це включає захисний ефект грудного вигодовування (15) та поступового запровадження глютену у процесі відлучення малюків від грудей (16-18). Первинне застосування глютену до 4-місячного віку асоціюється з підвищеним ризиком розвитку хвороби (18), а запровадження глютену в раціон після 7 місяців — з мінімальним ризиком (18). Проте комбінування застосування глютену з грудним годуванням може бути важливішим захисним чинником у мінімізації ризику целіакії (16). Деякі гастроінтестинальні інфекції, такі як ротавірусна інфекція, теж збільшують ризик целіакії в дитячому віці (19). Подальші дослідження природних факторів можуть сприяти розвитку стратегії первинної профілактики целіакії (20).

Епідеміологія

Захворюваність на целіакію у дорослих та дітей становить близько 1% в загальній популяції (21-25). Захворювання виявляють не тільки у Європі та країнах, заселених вихідцями з Європи, а й на Близькому Сході (23, 26), в Азії (27), Південній Америці (28) та Північній Африці (29). У більшості випадків хвороба залишається недіагностованою (21), хоча рівень діагностування підвищується (30).

Клініка

Клінічні прояви целіакії значно різняться залежно від вікової групи. Немовлята та діти молодшого віку в основному страждають на діарею, здуття живота та сповільнення розвитку. Хоча поширеними є також блювання, дратівливість, анорексія та навіть закрепи. Старші діти та дорослі часто мають позакишкові прояви, такі як невисокий зріст, неврологічну симптоматику чи анемію (31).

Серед дорослих жінки з невідомих причин хворіють на целіакію у 2–3 рази частіше, ніж чоловіки. Загалом у жінок переважають автоімунні захворювання, у них також частіше виявляють дефіцит заліза та остеопороз, які підштовхують до обстежень на предмет целіакії. Переважання захворювання у жінок дещо зменшується після 65-річного віку (32). Класичним симптомом у дорослих є діарея, яка може супроводжуватися болями чи дискомфортом у животі. Однак за останні 10 років діарея була провідним симптомом у менш ніж 50% випадків (33). Іншими, неманіфестними проявами у дорослих є залізодефіцитна анемія, остеопороз та випадкові знахідки при ендоскопії, яка виконувалась з інших причин, таких, наприклад, як ознаки гастро-езофагеального рефлюксу (34). Менш поширеними симптомами є біль у животі, закрепи, втрата маси тіла, неврологічні симптоми, герпетичний дерматит (dermatitis herpetiformis), гіпопротеїнемія, гіпокальціємія, та підвищений рівень печінкових ензимів у крові (35). Значна частина пацієнтів має ожиріння (37), раніше їм ставили діагноз синдрому подразненої кишки (32, 36). Часто пацієнти страждають на такі симптоми тривалий час і переносять багато госпіталізацій та хірургічних процедур, перш ніж їм встановлять діагноз целіакії (32, 38, 39).

Деякі випадки целіакії діагностуються у зв’язку із запровадженням скринінгових програм серед осіб, які мають сімейний анамнез захворювання (24), та серед пацієнтів із синдромом Дауна, Тернера (40, 41), діабетом І типу, захворюваннями, які асоціюються з целіакією (42). Порівняно із загальною популяцією, пацієнти з целіакією мають підвищений ризик автоімунних захворювань (43-45).

Пошукове дослідження, виконане в багатьох установах первинної ланки в Північній Америці, засвідчило збільшення у 43 рази рівня діагностування целіакії протягом 2 років дослідження (46). Показаннями для скринінгу у хворих, яким було поставлено діагноз целіакії, були здуття живота, синдром подразненої кишки, захворювання щитоподібної залози, хронічна діарея нез’ясованої етіології, хронічна втома та закрепи. Це дослідження засвідчило, що багато пацієнтів звертаються за допомогою з приводу різноманітних симптомів і що частіше застосування скринінгу дозволяє виявляти більше випадків хвороби.

Діагностика

Для верифікації діагнозу целіакії необхідні як проведення біопсії слизової дванадцятипалої кишки, яка виявляє типову картину інтраепітеліального лімфоцитозу, гіперплазії крипт та атрофії ворсинок, так і наявність позитивного клінічного ефекту від безглютенової дієти. Діагностичні критерії, розроблені Європейською асоціацією дитячої гастроентерології та харчування (European Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition), для встановлення діагнозу вимагають лише клінічного поліпшення від дієти (47), хоча у дорослих рекомендовано виявляти гістологічні зміни, оскільки атрофія ворсин може тривати, незважаючи на клінічне поліпшення від призначення дієти. У більшості пацієнтів діагноз встановити не складно. Однак у близько 10% випадків діагностика проблемна через розбіжність серологічних, клінічних та гістологічних даних.

Серологічні тести

Типовими показаннями для серологічного тестування є безпричинне здуття живота, абдомінальний дистрес — болі чи дискомфорт у животі; хронічна діарея з мальабсорбцією або без неї, синдром подразненої кишки; зміни лабораторних показників, які можуть бути спричинені мальабсорбцією (фолієво-, залізодефіцитна анемія); спорідненість першого ступеня з хворими на целіакію; автоімунні захворювання та інші стани, які асоціюються з целіакією.

Показання для серологічного тестування

  • Хронічна діарея з мальабсорбцією або без неї
  • Синдром подразненої кишки, здуття живота, абдомінальний дистрес неясного походження
  • Незрозуміла втрата ваги
  • Залізодефіцитна анемія
  • Дефіцит фолатів
  • Дефіцит вітамінів E і K
  • Остеопороз (особливо в чоловіків і жінок у пременопаузі)
  • Гіпокальцемія, дефіцит вітаміну D або вторинний гіперпаратироїдизм
  • Незрозуміле підвищення рівня трансаміназ
  • Спорідненість першого ступеня з хворими на целіакію Associated
  • Автоімунні захворювання: діабет I типу, синдром Шегрена (Sjogren), первинний біліарний цироз, захворювання щитоподібної залози
  • Синдроми Дауна і Тернера
  • Неврологічні розлади: периферична нейропатія неясного генезу, епілепсія в дітей, атаксія

Найчутливішими у діагностиці целіакії є тести на антитіла класу IgA. Доступними на сьогоднішні є тести на антигліадинові антитіла, антитіла до сполучної тканини (антиретикулінові, антиендомізіальні антитіла) та антитіла до тканинної трансглютамінази — ензиму, що відповідає за дезамінування гліадину у власній пластинці. Тест на антигліадинові антитіла нині вважається недостатньо чутливим та специфічним для діагностики целіакії, за винятком дітей віком менше 18 місяців (48); хоча нове покоління тест-систем для виявлення антитіл до дезамінованих пептидів гліадину може бути перспективним (49). Антиретикулінові антитіла теж визначають рідко, віддаючи перевагу виявленню ендомізіальних антитіл та антитіл до тканинної трансглютамінази.

Діагностичним стандартом у клінічній серології залишається тест на ендомізіальні IgA антитіла, що є високоспецифічним маркером целіакії, наближаючись у точності до 100%. Виявлення того, що тканинна трансглютаміназа слугує аутоантигеном для утворення ендомізіальних антитіл (50), дозволило розробити автоматизований ензимний імунотест, який дешевший від тестів на ендомізіальні антитіла. Загалом чутливість тестів як на ендомізіальні антитіла, так і на антитіла до тканинної трансглютамінази є більшою за 90% (48) і кожен з них вважається ідеальним способом скринінгу целіакії (48). Титри ендомізіальних антитіл та антитіл до тканинної трансглютамінази корелюють з тяжкістю пошкодження слизової (51, 52), тому чутливість цих тестів зменшується, коли у дослідження включають більше пацієнтів з меншими ступенями атрофії ворсин (53, 54). Доступні на ринку різноманітні тест-системи на антитіла до тканинної трансглютамінази мають різні характеристики і, як результат, різну чутливість та специфічність (55).

При целіакії частіше трапляється селективний дефіцит імуноглобулінів A — приблизно в 1 випадку з 40 порівняно з 1 випадком на 400 в загальній популяції. Як наслідок, пацієнти з целіакією та дефіцитом селективних імуноглобулінів A не містять IgA ендомізіальних антитіл та IgA антитіл до тканинної трансглютамінази. На сьогодні для скринінгу целіакії рекомендують використовувати лише тест на антитіла до тканинної трансглютамінази (48, 56). Якщо рівень цього маркера лежить у межах норми (або якщо маркер не виявляється), але є велика ймовірність целіакії, для того щоби виключити наявність дефіциту селективних імуноглобулінів A, потрібно виміряти загальний рівень IgA. У таких випадках треба виконати тест на IgG антитіла до тканинної трансглютамінази (57).

Такі тести в умовах клінічної практики дають значно гірші результати, аніж в умовах досліджень (58, 59). Недавно було розроблено швидкий тест на антитіла до тканинної трансглютамінази з взяттям краплі крові з пальця, який може бути дуже вигідним як для діагностики захворювання, так і для моніторингу дотримання дієти (60).

Роль визначення HL A-DQ2 та HL A-DQ8

Алелі HLA-DQ2 виявляють у 90–95% пацієнтів з целіакією, а HLA-DQ8 — у більшості пацієнтів, що залишились (61). Оскільки ці алелі знаходять у 30–40% осіб у загальній популяції (причому HLA-DQ2 виявляють частіше, ніж HLA-DQ8), то відсутність таких алелів має високу негативну передбачувальну цінність (62). Таким чином, встановлення наявності або відсутності HLA-DQ2 та HLA-DQ8 важливе для виявлення тих членів сім’ї хворого, які повинні підлягати серологічному тестуванню та для виключення діагнозу в пацієнтів, які вже дотримуються безглютенової дієти, або у пацієнтів, у яких діагноз неясний.

Біопсія та гістологічне дослідження

Біопсія тонкої кишки залишається стандартом у діагностиці целіакії і, при наявності позитивних клінічних симптомів її треба виконувати завжди, незважаючи на результати серологічних тестів. Гістологічне підтвердження вкрай важливе, беручи до уваги пожиттєвий характер захворювання та потребу в дороговартісній та соціально незручній дієті. Хоча немає досліджень, які б визначили кількість біоптатів, потрібних для встановлення діагнозу, ми дотримуємося думки, що необхідно брати щонайменше 4–6 біоптатів із 12-палої кишки, беручи до уваги вогнищевий характер процесу та труднощі при орієнтації малих кусочків тканини, взятих при біопсії, для оцінки морфології ворсин (63, 64).

Кому треба виконувати ендоскопічну біопсію? На додаток до пацієнтів із позитивними серологічними тестами, будь-яким хворим із хронічною діареєю, дефіцитом заліза чи втратою маси тіла треба виконувати дуоденальну біопсію, незважаючи на те, чи були виконані серологічні тести на предмет целіакії. Виявлення ендоскопічних ознак атрофії ворсин, таких як зазубрення (фестончастість) складок слизової, відсутність або згладженість складок чи мозаїчний вигляд слизової, повинно підштовхувати до виконання біопсії (65). Однак через те, що вищеназвані ознаки не є чутливими маркерами наявності целіакії (66), біопсію треба виконувати і за їх відсутності.

Спектр патологічних змін при целіакії може різнитися від майже нормальної вільозної архітектоніки з вираженим інтраепітеліальним лімфоцитозом до тотальної атрофії ворсин (67). Причиною невдач у патоморфологічній діагностиці можуть бути гіпердіагностика атрофії ворсин, пов’язана з поганою орієнтацією біопсійних шматків, та неадекватна біопсія у пацієнтів з вогнищевою атрофією ворсин (63, 64). Гістологічні знахідки при целіакії є характерними, але не специфічними (68); їх наявність дозволяє поставити ймовірний діагноз целіакії та почати безглютенову дієту. Насправді целіакія не є єдиною причиною атрофії ворсин (таблиця 1). Діагноз підтверджують лише при позитивному ефекті від дієти.

Таблиця 1. Відмінні від целіакії причини атрофії ворсин слизової
  • Лямбліоз
  • Колагенове спру
  • Різноманітні імунодефіцитні стани
  • Автоімунна ентеропатія
  • Променевий ентерит
  • Хвороба Віппла
  • Туберкульоз
  • Тропічне спру
  • Еозинофільний гастроентерит
  • Ентеропатії при ВІЛ-інфекції
  • Кишкова лімфома
  • Синдром Золлінгера-Еллісона
  • Хвороба Крона
  • Непереносимість харчових продуктів, що не місять глютену (наприклад, молока, сої, курячого м’яса, тунця)

Лікування

Дієтичне харчування як лікувальний підхід на сьогодні є єдино придатним при целіакії, воно включає пожиттєву елімінацію з раціону пшениці, жита та ячменю. Клінічні дослідження свідчать, що овес переноситься більшістю пацієнтів з целіакією та може поліпшити поживність дієти та загальну якість життя (69). Однак овес не рекомендують повсюдно, через те що наявні у продажу продукти, як правило, забруднюються зернами глютеновмісних злаків при вирощуванні, транспортуванні та процесі перемелювання (70).

Хоча слід уникати пшениці, жита та ячменю, є інші злаки, які можуть послужити їх замінниками, а також різні джерела крохмалю для виготовлення борошна для приготування їжі та випічки (таблиця 2). Оскільки замінники борошна не збагачені вітамінами групи В, то можуть виникати вітамінодефіцити, які виявляють у пацієнтів на тривалій дієті (більше 10 років) (71). Тому рекомендують додатковий прийом вітамінів. М’ясо, молочні продукти та овочі і фрукти є природно вільними від глютену, тому можуть зробити дієту більш поживною та різноманітною.

Після встановлення діагнозу целіакії пацієнт повинен бути обстежений на предмет дефіциту вітамінів та мінералів, включаючи фолієву кислоту, B12, жиророзчинні вітаміни, залізо та кальцій, і кожен з таких дефіцитів треба скоригувати. Усі пацієнти з целіакією повинні пройти скринінг на предмет остеопорозу, частота якого зазвичай значно вища у популяції таких хворих (72, 73). Лікарський колектив повинен включати досвідченого дієтолога, який би регулярно контролював нутритивний статус та дієтичні вподобання пацієнта. У дітей постійний моніторинг включає контроль росту та розвитку.

Елімінація глютену, як правило, приводить до поліпшення протягом кількох днів чи тижнів, тоді як відновлення гістологічної структури слизової вимагає місяців чи навіть років, особливо у дорослих, коли відновлення слизової оболонки може бути неповним (74). У рідкісних випадках діти толерують повернення до нормальної дієти після довготривалого клінічного та гістологічного поліпшення (75).

Товариства підтримки хворих на целіакію є важливим джерелом інформації про хворобу та дієту. Більшість країн мають державні організації, які легко доступні через Інтернет. Вартість безглютенових продуктів різна у різних країнах, але, як правило, ця дієта дорога, що робить лікування для людей з обмеженими фінансовими ресурсами проблематичним. Вільні від глютену продукти особливо дорогі та малодоступні у країнах, що розвиваються, тоді як в інших країнах (включаючи Нідерланди, Великобританію, Нову Зеландію, Італію, Швецію та Фінляндію) закупівлю таких продуктів фінансує держава.

Існує величезне зацікавлення у розробці недієтичного лікування, яке може замінити або доповнити сувору безглютенову дієту. На сьогодні найбільш привабливою альтернативою є застосування рекомбінованих ензимів, які поглинають токсичні гліадинові фракції у шлунку або верхніх відділах тонкої кишки (76, 77). Лікування, що впливає на імунну відповідь організму, наприклад шляхом блокування зв’язування деамінованого гліадину з рецепторами HLA-DQ2 чи HLA-DQ8 або блокування дії тканинної трансглютамінази, — скоріш за все матиме побічні ефекти.

Таблиця 2. Засади безглютенової дієти

Злаки, яких слід уникати

Пшениця (включаючи спельту (Triticum spelta), камут (Triticum turanicum), манну крупу, тритикале (гібрид пшениці та жита)), жито, ячмінь (включаючи солод)

Безпечні злаки

Рис, амарант (Amaranthus, щириця), гречка, кукурудза, просо, кіноа (Chenopodium quinoa), сорго, теф (ефіопський злак — Eragrostis tef), овес

Джерела вільного від глютену крохмалю, які можуть бути використані як альтернатива борошну

Зерна злаків: щириця, гречка, кукурудза (полена, кулеша, мамалига), просо, кіноа, сорго, теф, рис (білий, коричневий, дикий, басматі — Oryza sativa indica, жасмин — Pandanus amaryllifolius), монтина (індійська рисова трава).

Бульби: маранта, хікама (Pachyrhizus erosus), таро (Colocásia esculénta), картопля, тапіока (крохмаль, який отримують з коренів касави або маніоки — Manihot utilissima Pohl, юки).

Боби: нут, сочевиця, квасоля, горох, арахіс, соя

Горіхи: мигдаль, волоський горіх, каштан, лісовий горіх, кеш’ю

Насіння: соняшникове, льон, гарбузове

Підхід до випадків із поганим клінічним ефектом від лікування

Безглютенова дієта не дає клінічного чи гістологічного поліпшення у 7–30% пацієнтів (78), така відсутність ефекту повинна спонукати до системного обстеження хворого (рис. 2). Першим кроком повинна бути переоцінка первинного діагнозу, оскільки атрофія ворсин з гіперплазією крипт не є ознакою лише целіакії (таблиця 1). Інші, рідкісніші причини таких змін, треба щонайменше брати до уваги в пацієнтів, які не мають очікуваного поліпшення від призначення дієти. У хворих із сумнівним діагнозом корисним є типування на HLA-DQ2 або HLA-DQ8, оскільки негативна передбачувальна цінність цього тесту сягає майже 100% (62).

Другим кроком є виявлення випадків недотримання дієти, що є найчастішою причиною неефективності лікування. Досвідчений дієтолог повинен оцінити рівень недотримання дієти та можливі причини цього (таблиця 3). Найліпше дотримуються дієти пацієнти, у яких діагноз було поставлено в дитинстві, та хворі з тяжкими початковими формами целіакії. У Франції та Бельгії трохи менше половини хворих на целіакію, які піддавались дослідженню, строго дотримувалися дієти протягом більше року після встановлення діагнозу (79). Дослідження у Великобританії засвідчило, що рівень дотримання дієти був низьким як у підлітків, так і в дорослих (80), а дослідження в Італії виявило, що рівень дотримання дієти підлітками, у яких діагноз був поставлений на основі масового серологічного скринінгу, був дуже низьким (81). Ще одна робота засвідчила, що багато пацієнтів, у яких діагноз був поставлений в дитинстві, перестають дотримуватися строгої безглютенової дієти в дорослому віці (82). Наявність ендомізіальних антитіл та антитіл до тканинної трансглютамінази у хворих, яким призначено сувору дієту, протягом року та довше свідчить про недотримання дієти (79). Інші причини тривання симптомів наведено у табл. 3.

Таблиця 3. Проблеми з недотриманням дієти та поганим клінічним ефектом від призначення дієти при целіакії
Причини поганого дотримання дієтичних рекомендацій при безглютеновій дієті:
  • Висока вартість дієтичних продуктів
  • Мала доступність дієтичних продуктів (у країнах, що розвиваються)
  • Погані смакові якості дієтичних продуктів
  • Відсутність симптомів при недотриманні дієтичних рекомендацій
  • Неадекватна інформація про вміст глютену в харчах та лікарських препаратах
  • Недостатність дієтичних рекомендацій
  • Надання лікарем неповної початкової інформації при встановленні діагнозу
  • Неадекватне медичне та нутритивне спостереження
  • Неучасть у групах підтримки
  • Неправдива інформація від лікарів, дієтологів, груп підтримки та з Інтернету
  • Вживання їжі поза домом
  • Вплив соціальних, культурних та товариських чинників
  • Перехід у підлітковий вік
  • Неадекватне медичне спостереження після закінчення дитячого віку

Причини поганого клінічного ефекту від лікування у хворих на целіакію:

  • Неправильний діагноз
  • Вживання глютену (свідоме чи несвідоме)
  • Мікроскопічний коліт
  • Непереносимість лактози
  • Недостатність функцій підшлункової залози
  • Синдром надмірного розмноження бактерій у тонкій кишці (Small bowel bacterial overgrowth syndrome (SBBOS))
  • Непереносимість харчових продуктів, що не містять глютену (наприклад, фруктози, молока, сої)
  • Запальні захворювання товстої кишки (IBD)
  • Синдром подразненої кишки
  • Анальна інконтиненція (нетримання калу через порушення функції анального сфінктера)
  • Колагенове спру
  • Автоімунна ентеропатія
  • Рефрактерна целіакія (з клональними Т-клітинами або без них)
  • Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома
img 2

Рисунок 2. План обстежень у хворих із целіакією, яка погано піддається лікуванню.


Ускладнення целіакії

Якщо у пацієнтів, яким призначають безглютенову дієту, з’являються повторні чи нові симптоми целіакії, це означає, що більшість із них свідомо чи несвідомо вживають глютен. У значної частини таких хворих можуть розвинутись такі серйозні ускладнення, як аденокарцинома тонкої кишки, індукована ентеропатією Т-клітинна лімфома та рефрактерне спру (83, 84).

Аденокарцинома тонкої кишки

Пацієнти з целіакією мають у середньому майже вдвічі вищий ризик розвитку онкологічних захворювань порівняно із загальною популяцією. Нові популяційні дослідження продемонстрували, що цей ризик не такий високий, як вважалося раніше (85). Повідомлення про злоякісні пухлини включали Т- та В-клітинні негоджкінські лімфоми з локалізацією в кишці та поза її межами, орофарингеальні та езофагеальні карциноми, раки тонкої та товстої кишки, пухлини гепатобіліарної системи та підшлункової залози (86, 87). Водночас ризик виникнення раку молочної залози виявився не дуже високим (85, 86).

Порівняно із загальною популяцією ризик виникнення аденокарциноми тонкої кишки, пересічно рідкісного захворювання, у хворих з целіакією збільшується у багато разів (88), хоча загалом ризик залишається дуже низьким через рідкісність цієї пухлини. Найчастіше такі аденокарциноми локалізуються в порожній кишці та розвиваються швидше шляхом переродження з аденоми в карциному, ніж через плоскі диспластичні зміни плоскої слизової (89). Відеокапсульна ендоскопія дозволяє повністю оглянути поверхню слизової тонкої кишки, що здається ідеалом для скринінгу інтестинальних пухлин, однак нині немає даних на користь такого підходу. На сьогодні відеокапсульна ендоскопія використовується для обстеження хворих на целіакію, у яких з’явилися болі в животі або виявлено приховану кров у калі (90).

Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома

Асоційовані з ентеропатією Т-клітинні лімфоми виявляють у дорослих, як правило, вже в запущених стадіях, найчастіше на шостому десятиріччі життя. Симптоми включають загальну слабість, анорексію, втрату ваги, діарею, болі в животі та безпричинну гарячку. На виникнення лімфоми вказує повернення симптомів целіакії після періоду клінічного поліпшення внаслідок виключення з дієти глютену. Асоційовані з ентеропатією Т-клітинні лімфоми, як правило, розвиваються в порожній кишці, але також можуть локалізуватись у клубовій кишці та поза її межами (наприклад, у печінці, мозку, грудній клітці та кістках) і часто є мультифокальними. Прогноз поганий, менше ніж 20% пацієнтів живуть довше 30 місяців (91). Фенотип асоційованої з ентеропатією Т-клітинної лімфоми збігається з фенотипом пухлин, які виникають унаслідок клональної проліферації інтраепітеліальних лімфоцитів. Імуногістохімічне фенотипування при таких пухлинах найчастіше виявляє CD3+, CD4–, CD8–, CD30+ та CD103+ рецептори (92). Лікування базується на хіміотерапії, хоча при локалізованих та ускладнених пухлинах відіграє роль і хірургічне лікування (93). Є повідомлення про вдалу автологічну пересадку стовбурових клітин (94).

Рефрактерна целіакія

Близько 5% пацієнтів мають рефрактерну целіакію, яка характеризується персистуванням симптомів та посиленням атрофії ворсин, незважаючи на сувору безглютенову дієту (95). Симптоми, які зазвичай проявляються у таких пацієнтів, включають діарею, втрату ваги, рецидиви мальабсорбції, болі в животі, кровотечі та анемію. Часто також розвивається виразковий єюніт. Такий синдром відомий ще як рефрактерне спру. Термін використовували раніше, коли не було ясно, чи хворі з діареєю та атрофією ворсин, у яких не було поліпшення від безглютенової дієти, справді були хворі на целіакію (2).

Рефрактерна целіакія може бути поділена на тип 1, коли знаходять інтраепітеліальні лімфоцити з нормальним фенотипом, та тип 2, при якому виявляють клональну експансію популяції аберантних інтраепітеліальних лімфоцитів. Виявлення аберантної клональної популяції має важливе прогностичне значення, оскільки асоціюється з високим ризиком виникнення виразкового єюніту та асоційованої з ентеропатією Т-клітинної лімфоми. Ризик настільки високий, що такий стан описується як прихована T-клітинна лімфома (83, 96, 97). Експансія інтраепітеліальних лімфоцитів може бути викликана надлишковою експресією епітелієм інтерлейкіну-15 (9-11). При рефрактерній целіакії типу 2 в інтраепітеліальних лімфоцитах виявляють специфічні імунофенотипічні зміни. Якщо при активній целіакії інтраепітеліальні лімфоцити несуть на поверхні рецептори CD3, CD8, рецептори Т-клітин (T-cell receptor — TCR) TCRαβ і TCRγδ, то при рефрактерному (клональному) спру виявляють рецептори CD3 у цитоплазмі, а рецептори CD8, CD3, TCRαβ і TCRγδ на поверхні лімфоцитів відсутні (92, 96, 98, 99). Імуногістохімічні дослідження, які виявляють ці маркери на поверхні клітини, можуть бути виконані на фіксованих формаліном біоптатах у патологічних лабораторіях у більшості клінік. Вони дозволяють провести диференціацію між рефрактерною целіакією типу 2 з ненормальним фенотипом інтраепітеліальних лімфоцитів (CD3+, CD8) та целіакією типу 1 з нормальним фенотипом (CD3+, CD8+). У пацієнтів, які не дотримуються дієти, теж виявляють такий нормальний фенотип (рис. 3) (100).

Поява нових симптомів (наприклад, втрата ваги, болі в животі або гарячка) чи тривання діареї у пацієнтів на суворій безглютеновій дієті часто спонукають до ширших обстежень, включаючи рентгенконтрастні дослідження або КТ ентероклізис (при якому КТ виконується після інфузії великих об’ємів (часто до 2 л) контрастного матеріалу в тонку кишку), відеокапсульну ендоскопію, ПЕТ, розширену ендоскопію верхніх відділів ШКК (так звану push або push–pull ентероскопію) і лапароскопію (90, 101).

Лікування рефрактерної целіакії включає нутритивну підтримку та поповнення дефіциту вітамінів та мінералів разом із суворою безглютеновою дієтою. У більшості випадків клінічне поліпшення дають кортикостероїди (83). Застосовують також імуносупресори (102, 103), які треба призначати обережно, оскільки вони можуть сприяти прогресуванню лімфоми (104).

Були повідомлення про успішне застосування інфліксимабу (105), анти-CD52-моноклонального антитіла та кладрибіну (2-хлордеоксіаденозину), хоча тривання клональної експансії аберантних інтраепітеліальних лімфоцитів та прогресія до явної лімфоми в деяких лікованих таким чином хворих, вказують на те, що ці препарати не виліковують захворювання (106, 107). Відомо про вдалу аутологічну пересадку гематопоетичних стовбурових клітин (108).

Слід активно вивчати нові лікувальні стратегії, такі як блокування інтерлейкіну-15, оскільки прогноз у пацієнтів з клональною рефрактерною целіакією невтішний, з 5-річним виживанням у менше 50% (83).

img 3

Рисунок 3. Фенотипування лімфоцитів при активній та рефрактерній целіакії.

При активній целіакії (А, забарвлення гематоксилін-еозином) більшість лімфоцитів несуть CD3 та CD8 (CD3+, CD8+) рецептори, тоді як при рефрактерній целіакії (B, забарвлення гематоксилін-еозином) більшість лімфоцитів мають CD3 рецептори та не мають CD8 рецепторів (CD3+, CD8−). У вставках коричневий колір вказує на позитивне імунозабарвлення.

Зображення надані Dr. Diane Damotte, Department of Pathology, European Georges Pompidou Hospital.

Підсумки

Целіакія трапляється у близько 1% населення в різних країнах. Встановлення діагнозу у більшості випадків не створює труднощів і базується на серологічних тестах, дуоденальній біопсії та наявності клінічного поліпшення від безглютенової дієти. У багатьох випадках призначення дієти не дає ефекту, тоді необхідне ширше обстеження хворих з метою виключення інтестинальної лімфоми та рефрактерного спру, ускладнень, які виникають унаслідок клональної експансії інтраепітеліальних лімфоцитів.

Поліпшення розуміння епідеміології та різноманітних проявів хвороби, особливо серед лікарів первинної ланки, а також забезпечення чутливими та специфічними серологічними тестами має привести до ліпшого скринінгу та діагностики, що, своєю чергою, поліпшить забезпечення вільними від глютену продуктами та спонукає до спроб розробити медикаментозну терапію, яка позбавила б пацієнтів незручностей безглютенової дієти. Крім того, рання діагностика целіакії може привести до зменшення кількості ускладнень захворювання.

Підготував Андрій Патій

Література

  1. Collins JR, Isselbacher KJ. Treatment of adult celiac disease (nontropical sprue). N Engl J Med 1964;271:1153-6.
  2. Trier JS, Falchuk ZM, Carey MC, Schreiber DS. Celiac sprue and refractory sprue. Gastroenterology 1978;75:307-16.
  3. Green PH, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;362:383-91.
  4. Shan L, Molberg Ш, Parrot I, et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002;297:2275-9.
  5. Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nat Rev Immunol 2002;2:647-55.
  6. Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE, et al. Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiac disease. Gastroenterology 1998;115:551-63.
  7. Molberg O, McAdam SN, Körner R, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med 1998;4:713-7. [Erratum, Nat Med 1998;4:974.]
  8. Mohamed BM, Feighery C, Kelly J, et al. Increased protein expression of matrix metalloproteinases -1, -3, and -9 and TIMP-1 in patients with gluten-sensitive enteropathy. Dig Dis Sci 2006;51:1862-8.
  9. Mention JJ, Ben Ahmed M, Bиgue B, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology 2003;125:730-45.
  10. Meresse B, Chen Z, Ciszewski C, et al. Coordinated induction by IL15 of a TCRindependent NKG2D signaling pathway converts CTL into lymphokine-activated killer cells in celiac disease. Immunity 2004;21:357-66.
  11. Hьe S, Mention JJ, Monteiro RC, et al.A direct role for NKG2D/MICA interaction in villous atrophy during celiac disease. Immunity 2004;21:367-77.
  12. Bevan S, Popat S, Braegger CP, et al. Contribution of the MHC region to the familial risk of coeliac disease. J Med Genet 1999;36:687-90.
  13. Sollid LM, Lie BA. Celiac disease genetics: current concepts and practical applications. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:843-51.
  14. Greco L, Romino R, Coto I, et al. The first large population based twin study of coeliac disease. Gut 2002;50:624-8.
  15. Persson LA, Ivarsson A, Hernell O. Breast-feeding protects against celiac disease in childhood — epidemiological evidence. Adv Exp Med Biol 2002;503:115-23.
  16. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002;75: 914-21.
  17. Carlsson A, Agardh D, Borulf S, Grodzinsky E, Axelsson I, Ivarsson SA. Prevalence of celiac disease: before and after a national change in feeding recommendations. Scand J Gastroenterol 2006;41: 553-8.
  18. Norris JM, Barriga K, Hoffenberg EJ, et al. Risk of celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA 2005;293:2343-51.
  19. Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2006;101:2333-40.
  20. Ivarsson A. The Swedish epidemic of coeliac disease explored using an epidemiological approach — some lessons to be learnt. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:425-40.
  21. West J, Logan RF, Hill PG, et al. Seroprevalence, correlates, and characteristics of undetected coeliac disease in England. Gut 2003;52:960-5.
  22. Möki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003;348: 2517-24.
  23. Tatar G, Elsurer R, Simsek H, et al. Screening of tissue transglutaminase antibody in healthy blood donors for celiac disease screening in the Turkish population. Dig Dis Sci 2004;49:1479-84.
  24. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163:286-92.
  25. Bingley PJ, Williams AJ, Norcross AJ, et al. Undiagnosed coeliac disease at age seven: population based prospective birth cohort study. BMJ 2004;328:322-3.
  26. Shahbazkhani B, Malekzadeh R, Sotoudeh M, et al. High prevalence of coeliac disease in apparently healthy Iranian blood donors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:475-8.
  27. Sood A, Midha V, Sood N, Malhotra V. Adult celiac disease in northern India. Indian J Gastroenterol 2003;22:124-6.
  28. Gomez JC, Selvaggio GS, Viola M, et al. Prevalence of celiac disease in Argentina: screening of an adult population in the La Plata area. Am J Gastroenterol 2001;96: 2700-4.
  29. Catassi C, Rдtsch IM, Gandolfi L, et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara? Lancet 1999;354:647-8.
  30. Murray JA, Van Dyke C, Plevak MF, Dierkhising RA, Zinsmeister AR, Melton LJ III. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a North American community, 1950-2001. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:19-27.
  31. D’Amico MA, Holmes J, Stavropoulos SN, et al. Presentation of pediatric celiac disease in the United States: prominent effect of breastfeeding. Clin Pediatr (Phila) 2005;44:249-58.
  32. Green PHR, Stavropoulos SN, Panagi SG, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol 2001;96:126-31.
  33. Rampertab SD, Pooran N, Brar P, Singh P, Green PH. Trends in the presentation of celiac disease. Am J Med 2006; 119(4):355.e9-355.e14.
  34. Green PH, Shane E, Rotterdam H, Forde KA, Grossbard L. Significance of unsuspected celiac disease detected at endoscopy. Gastrointest Endosc 2000;51:60-5.
  35. Green PH. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the adult population. Gastroenterology 2005;128:Suppl 1:S74-S78.
  36. Sanders DS, Carter MJ, Hurlstone DP, et al. Association of adult coeliac disease with irritable bowel syndrome: a casecontrol study in patients fulfilling ROME II criteria referred to secondary care. Lancet 2001;358:1504-8.
  37. Dickey W, Kearney N. Overweight in celiac disease: prevalence, clinical characteristics, and effect of a gluten-free diet. Am J Gastroenterol 2006;101:2356-9.
  38. Dickey W, McConnell JB. How many hospital visits does it take before celiac sprue is diagnosed? J Clin Gastroenterol 1996;23:21-3.
  39. Ciacci C, Cavallaro R, Romano R, et al. Increased risk of surgery in undiagnosed celiac disease. Dig Dis Sci 2001;46:2206-8.
  40. Shamaly H, Hartman C, Pollack S, et al. Tissue transglutaminase antibodies are a useful serological marker for the diagnosis of celiac disease in patients with Down syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:583-6.
  41. Bettendorf M, Doerr HG, Hauffa BP, et al. Prevalence of autoantibodies associated with thyroid and celiac disease in Ullrich-Turner syndrome in relation to adult height after growth hormone treatment. J Pediatr Endocrinol Metab 2006; 19:149-54.
  42. Goh C, Banerjee K. Prevalence of coeliac disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus in a clinic based population. Postgrad Med J 2007; 83:132-6.
  43. Ventura A, Magazzщ G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. Gastroenterology 1999;117: 297-303.
  44. Bai D, Brar P, Holleran S, Ramakrishnan R, Green PH. Effect of gender on the manifestations of celiac disease: evidence for greater malabsorption in men. Scand J Gastroenterol 2005;40:183-7.
  45. Viljamaa M, Kaukinen K, Huhtala H, Kyronpalo S, Rasmussen M, Collin P. Coeliac disease, autoimmune diseases and gluten exposure. Scand J Gastroenterol 2005;40:437-43.
  46. Catassi C, Kryszak D, Louis-Jacques O, et al. Detection of celiac disease in primary care: a multicenter case-finding study in North America. Am J Gastroenterol 2007; 102:1454-60.
  47. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease: report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990;65:909-11.
  48. Rostom A, Dubй C, Cranney A, et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005;128:Suppl 1:S38-S46.
  49. Sugai E, Vбzquez H, Nachman F, et al. Accuracy of testing for antibodies to synthetic gliadin-related peptides in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: 1112-7.
  50. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797-801.
  51. Sategna-Guidetti C, Pulitano R, Grosso S, Ferfoglia G. Serum IgA antiendomysium antibody titers as a marker of intestinal involvement and diet compliance in adult celiac sprue. J Clin Gastroenterol 1993;17:123-7.
  52. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. Prevalence of antitissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2003;36:219-21.
  53. Dickey W, Hughes D. Disappointing sensitivity of endoscopic markers for villous atrophy in a high-risk population: implications for celiac disease diagnosis during routine endoscopy. Am J Gastroenterol 2001;96:2126-8.
  54. Abrams JA, Diamond B, Rotterdam H, Green PHR. Seronegative celiac disease: increased prevalence with lesser degrees of villous atrophy. Dig Dis Sci 2004;49:546- 50.
  55. Wong RC, Wilson RJ, Steele RH, Radford-Smith G, Adelstein S. A comparison of 13 guinea pig and human anti-tissue transglutaminase antibody ELISA kits. J Clin Pathol 2002;55:488-94.
  56. Rostom A, Murray JA, Kagnoff MF. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review onthe diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology 2006;131:1981-2002.
  57. Lenhardt A, Plebani A, Marchetti F, et al. Role of human-tissue transglutaminase IgG and anti-gliadin IgG antibodies in the diagnosis of coeliac disease in patients with selective immunoglobulin A deficiency. Dig Liver Dis 2004;36:730-4.
  58. Dickey W, Hughes DF, McMillan SA. Reliance on serum endomysial antibody testing underestimates the true prevalence of coeliac disease by one fifth. Scand J Gastroenterol 2000;35:181-3.
  59. Abrams JA, Brar P, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Utility in clinical practice of immunoglobulin A anti-tissue transglutaminase antibody for the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:726-30.
  60. Raivio T, Kaukinen K, Nemes E, et al. Self transglutaminase-based rapid coeliac disease antibody detection by a lateral flow method. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:147-54.
  61. Johnson TC, Diamond B, Memeo L, et al. Relationship of HLA-DQ8 and severity of celiac disease: comparison of New York and Parisian cohorts. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:888-94.
  62. Kaukinen K, Partanen J, Mдki M, Collin P. HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac disease. Am J Gastroenterol 2002; 97:695-9.
  63. Bonamico M, Mariani P, Thanasi E, et al. Patchy villous atrophy of the duodenum in childhood celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:204-7.
  64. Ravelli A, Bolognini S, Gambarotti M, Villanacci V. Variability of histologic lesions in relation to biopsy site in glutensensitive enteropathy. Am J Gastroenterol 2005;100:177-85.
  65. Lee SK, Green PH. Endoscopy in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol 2005;21: 589-94.
  66. Oxentenko AS, Grisolano SW, Murray JA, Burgart LJ, Dierkhising RA, Alexander JA. The insensitivity of endoscopic markers in celiac disease. Am J Gastroenterol 2002;97:933-8.
  67. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine: a molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (’celiac sprue’). Gastroenterology 1992;102:330-54.
  68. Memeo L, Jhang J, Hibshoosh H, Green PH, Rotterdam H, Bhagat G. Duodenal intraepithelial lymphocytosis with normal villous architecture: common occurrence in H. pylori gastritis. Mod Pathol 2005;18: 1134-44.
  69. Peröaho M, Kaukinen K, Mustalahti K, et al. Effect of an oats-containing gluten-free diet on symptoms and quality of life in coeliac disease: a randomized study. Scand J Gastroenterol 2004;39:27-31.
  70. Thompson T. Oats and the gluten-free diet. J Am Diet Assoc 2003;103:376-9.
  71. Hallert C, Grant C, Grehn S, et al. Evidence of poor vitamin status in coeliac patients on a gluten-free diet for 10 years. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1333-9.
  72. Meyer D, Stavropolous S, Diamond B, Shane E, Green PH. Osteoporosis in a North American adult population with celiac disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:112-9.
  73. Cellier C, Flobert C, Cormier C, Roux C, Schmitz J. Severe osteopenia in symptomfree adults with a childhood diagnosis of coeliac disease. Lancet 2000;355:806.
  74. Lee SK, Lo W, Memeo L, Rotterdam H, Green PH. Duodenal histology in patients with celiac disease after treatment with a gluten-free diet. Gastrointest Endosc 2003; 57:187-91.
  75. Matysiak-Butnik T, Malamut G, Patey-Mariaud de Serre N, et al. Long-term follow-up of 61 celiac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible on a normal diet. Gut 2007;56:1379-86.
  76. Siegel M, Bethune MT, Gass J, et al. Rational design of combination enzyme therapy for celiac sprue. Chem Biol 2006; 13:649-58.
  77. Stepniak D, Spaenij-Dekking L, Mitea C, et al. Highly efficient gluten degradation with a newly identified prolyl endoprotease: implications for celiac disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;291:G621-G629.
  78. O’Mahony S, Howdle PD, Losowsky MS. Management of patients with nonresponsive coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:671-80.
  79. Vahedi K, Mascart F, Mary JY, et al. Reliability of antitransglutaminase antibodies as predictors of gluten-free diet compliance in adult celiac disease. Am J Gastroenterol 2003;98:1079-87.
  80. Kumar PJ, Walker-Smith J, Milla P, Harris G, Colyer J, Halliday R. The teenage coeliac: follow up study of 102 patients. Arch Dis Child 1988;63:916-20.
  81. Fabiani E, Taccari LM, Rдtsch IM, DiGiuseppe S, Coppa GV, Catassi C. Compliance with gluten-free diet in adolescents with screening-detected celiac disease: a 5-year follow-up study. J Pediatr 2000; 136:841-3.
  82. Bardella MT, Molteni N, Prampolini L, et al. Need for follow up in coeliac disease. Arch Dis Child 1994;70:211-3.
  83. Cellier C, Delabesse E, Helmer C, et al. Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphoma. Lancet 2000;356:203-8.
  84. Rampertab SD, Forde KA, Green PH. Small bowel neoplasia in coeliac disease. Gut 2003;52:1211-4.
  85. West J, Logan RF, Smith CJ, Hubbard RB, Card TR. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. BMJ 2004;329:716-9.
  86. Askling J, Linet M, Gridley G, Halstensen TS, Ekstrцm K, Ekbom A. Cancer incidence in a population-based cohort of individuals hospitalized with celiac disease or dermatitis herpetiformis. Gastroenterology 2002;123:1428-35.
  87. Smedby KE, Akerman M, Hildebrand H, Glimelius B, Ekbom A, Askling J. Malignant lymphomas in coeliac disease: evidence of increased risks for lymphoma types other than enteropathy-type T cell lymphoma. Gut 2005;54:54-9.
  88. Green PH, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R, Jabri B, Neugut AI. Risk of malignancy in patients with celiac disease. Am J Med 2003;115:191-5.
  89. Green PH, Rampertab SD. Small bowel carcinoma and coeliac disease. Gut 2004; 53:774.
  90. Culliford A, Daly J, Diamond B, Rubin M, Green PH. The value of wireless capsule endoscopy in patients with complicated celiac disease. Gastrointest Endosc 2005;62:55-61.
  91. Howdle PD, Jalal PK, Holmes GK, Houlston RS. Primary small-bowel malignancy in the UK and its association with coeliac disease. QJM 2003;96:345-53.
  92. Bagdi E, Diss TC, Munson P, Isaacson PG. Mucosal intra-epithelial lymphocytes in enteropathy-associated T-cell lymphoma, ulcerative jejunitis, and refractory celiac disease constitute a neoplastic population. Blood 1999;94:260-4.
  93. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, Sweetenham JW, Wright DH. Enteropathy- type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol 2000;18: 795-803.
  94. Rongey C, Micallef I, Smyrk T, Murray J. Successful treatment of enteropathy-associated T cell lymphoma with autologous stem cell transplant. Dig Dis Sci 2006;51: 1082-6.
  95. Trier JS. Celiac sprue. N Engl J Med 1991;325:1709-19.
  96. Cellier C, Patey N, Mauvieux L, et al. Abnormal intestinal intraepithelial lymphocytes in refractory sprue. Gastroenterology 1998;114:471-81.
  97. Verkarre V, Asnafi V, Lecomte T, et al. Refractory coeliac sprue is a diffuse gastrointestinal disease. Gut 2003;52:205-11.
  98. Carbonnel F, Grollet-Bioul L, Brouet JC, et al. Are complicated forms of celiac disease cryptic T-cell lymphomas? Blood 1998;92:3879-86.
  99. Daum S, Weiss D, Hummel M, et al. Frequency of clonal intraepithelial T lymphocyte proliferations in enteropathy-type intestinal T cell lymphoma, coeliac disease, and refractory sprue. Gut 2001;49: 804-12.
  100. Patey-Mariaud De Serre N, Cellier C, Jabri B, et al. Distinction between coeliac disease and refractory sprue: a simple immunohistochemical method. Histopathology 2000;37:70-7.
  101. Cellier C, Cuillerier E, Patey-Mariaud de Serre N, et al. Push enteroscopy in celiac sprue and refractory sprue. Gastrointest Endosc 1999;50:613-7.
  102. Mauriсo E, Niveloni S, Cherсavsky A, et al. Azathioprine in refractory sprue: results from a prospective, open-label study. Am J Gastroenterol 2002;97:2595-602.
  103. Wahab PJ, Crusius JB, Meijer JW, Uil JJ, Mulder CJ. Cyclosporin in the treatment of adults with refractory coeliac disease — an open pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:767-74.
  104. Goerres MS, Meijer JW, Wahab PJ, et al. Azathioprine and prednisone combination therapy in refractory coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18: 487-94.
  105. Gillett HR, Arnott ID, McIntyre M, et al. Successful infliximab treatment for steroid-refractory celiac disease: a case report. Gastroenterology 2002;122:800-5.
  106. Vivas S, Ruiz de Morales JM, Ramos F, Suarez-Vilela D. Alemtuzumab for refractory celiac disease in a patient at risk for enteropathy-associated T-cell lymphoma. N Engl J Med 2006;354:2514-5. [Erratum, N Engl J Med 2006;355:856.]
  107. Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, et al. Cladribine therapy in refractory celiac disease with aberrant T cells. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1322-7.
  108. Al-toma A, Visser OJ, van Roessel HM, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory celiac disease with aberrant T cells. Blood 2007; 109:2243-9.