КОНСУЛЬТАНТ

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ЛАТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЬОЗУ

За оцінками ВООЗ (1999), щорічно від туберкульозу помирає приблизно 2 мільйони людей, тому ця інфекція поступається тільки ВІЛу як найчастіша інфекційна причина смертності. Приблизно третина всіх людей інфікована Mycobacterium tuberculosis (Dolin P. J. et al., 1994), з часом цей показник тільки зростає.

Латентний туберкульоз — це стан, коли людина інфікована M. tuberculosis, проте немає клінічних проявів активної інфекції. У США 10–15 мільйонів громадян з латентним туберкульозом безсимптомні і незаразні, але належать до групи ризику щодо прогресування до активного туберкульозу (Taylor Z. et al., 2005). Враховуючи такий ризик, велике значення для ліквідації туберкульозу має діагностика та лікування латентного туберкульозу.

Фактори ризику інфікування та прогресування до активного туберкульозу

До групи підвищеного ризику інфікування належать працівники лікарень, лабораторій, народжені у країнах з високою захворюваністю на туберкульоз, представники расових та етнічних меншин, особи, які перебували в тісному контакті з хворими на туберкульоз або з підозрою на нього, працівники або жителі закладів масового перебування людей (наприклад притулків для бездомних, в’язниць). Найвищий ризик прогресування з латентної до активної форми туберкульозу спостерігається протягом перших 2 років після інфікування (шанс захворіти на цю інфекцію протягом життя становить 5–10%, половина шансів припадає на цей період). Ризик вищий у дітей віком менш як 4 роки; пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, діабетом та іншими хронічними захворюваннями; хворих, які приймають імунодепресанти або на оглядовій рентгенограмі ОГК мають фіброзно-вогнищеві зміни верхівок легенів. Цей ризик також підвищують антагоністи фактору некрозу пухлин-α (інфліксимаб [Ремікад], етанерцепт [Енбрел] та адалімумаб [Хуміра]). У таблиці 1 подано групи підвищеного ризику щодо інфікування та прогресування до активного туберкульозу.

На відміну від латентного туберкульозу, який перебігає безсимптомно, активний туберкульоз легенів проявляється гарячкою або нічним потовиділенням, схудненням, кашлем та болем у грудній клітці. Пацієнт може виглядати здоровим або хронічно хворим. Під час фізикального обстеження виявляють різноманітні хрипи або ознаки плеврального випоту. Крім типової симптоматики, факторів ризику та результатів фізикального обстеження, активний туберкульоз також слід запідозрити при виявленні на оглядовій рентгенографії ОГК інфільтратів верхівок легенів з кавернами чи міліарним ураженням або без них.

Таблиця 1. Групи підвищеного ризику щодо розвитку латентного туберкульозу і прогресування до активної форми (Taylor Z. et al., 2005; Jensen P. A. et al., 2005; Jerant A. F. et al., 2000)
Підвищений ризик щодо розвитку латентного туберкульозу Підвищений ризик щодо прогресування з латентної до активної форми туберкульозу
  • Новонароджені, діти, підлітки, які перебували в тісному контакті з дорослими з групи ризику
  • Працівники лікарень, лабораторій
  • Іноземці, народжені у країнах з високою захворюваністю на туберкульоз, особливо протягом перших 5 років після приїзду у країну
  • Представники расових та етнічних меншин високої групи ризику
  • Особи, які перебували в тісному контакті з хворими на активний туберкульоз або з підозрою на нього
  • Працівники або жителі закладів масового перебування людей, включаючи притулки для бездомних, в’язниці, будинки для літніх людей, хоспіси
  • Представники деяких популяцій, які перебувають за межею бідності і не мають належної медичної допомоги
  • Діти віком менш як 4 роки
  • ВІЛ-інфіковані
  • Пацієнти, інфіковані M. tuberculosis протягом останніх 2 років
  • Наркомани
  • Особи, які зловживають тютюном і алкоголем, найчастіше належать до групи підвищеного ризику прогресування інфекції
  • Хворі з непролікованим або неадекватно пролікованим туберкульозом, включаючи тих, у кого на оглядовій рентгенограмі ОГК наявні характерні для перенесеного туберкульозу зміни (наприклад фіброзно-нодулярні)
  • Пацієнти з наявністю названих нижче захворювань або патологічних станів:
  • Захворювань, які потребують тривалого курсу кортикостероїдів або інших імунодепресантів (включаючи антагоністів фактору некрозу пухлин-α)
  • Масою тіла не менш як 10% нижче норми
  • Хронічною нирковою недостатністю або термінальною стадією хронічного захворювання нирок
  • Цукровим діабетом
  • Які перенесли гастректомію або мають обхідний анастомоз кишківника
  • Мають злоякісне захворювання
  • Мають силікоз

Скринінг для виявлення латентного туберкульозу

Скринінг для виявлення туберкульозу ефективний у двох груп пацієнтів: у тих, хто мав контакт з туберкульозом або належить до групи ризику прогресування з латентної до активної форми туберкульозу. Проведення скринінгу в осіб, які не належать до групи високого ризику, призводить до марнування ресурсів системи охорони здоров’я та високого рівня хибно позитивних результатів тестів (Jerant A. F. et al., 2000).

Для скринінгу з метою виключення латентного туберкульозу найефективніший шкірний туберкуліновий тест — реакція Манту (РМ). На передпліччі (найчастіше на долонній поверхні) підшкірно вводять 0,1 мл (5 туберкулінових одиниць) очищеного деривату білка — туберкуліну. Результат тесту оцінюють через 48–72 години, хоча позитивна реакція часто утримується до тижня. Якщо пацієнт приходить до лікаря пізніше ніж через 72 години, негативний результат тесту недостовірний; необхідно провести повторний тест, враховуючи можливий вплив “бустерного ефекту”1.


1 “Бустерний ефект” реакції Манту (англ. “boost” - посилення) — збільшення діаметра папули при частому (частіше 1 разу на рік) виконанні реакції. Хоча туберкулін не є повноцінним антигеном і не може зумовлювати виникнення імунітету, цей ефект зумовлений збільшенням чутливості лімфоцитів до туберкуліну. Але хворі, інфіковані туберкульозом, з часом перестають реагувати на туберкулін і зрештою реакція стає хибнонегативною.


Для аналізу реакції Манту слід виміряти в мм поперечний діаметр папули, а не еритеми (див. рис. 1). Границі папули можна визначити за допомогою пальпації або кулькової ручки. Найширший діаметр вимірюють перпендикулярно до довгої осі передпліччя.

img 1

Рис. 1. Інтерпретація результату реакції Манту.

Поперечний діаметр папули (а не еритеми!) слід виміряти в мм у площині, перпендикулярній до довгої осі передпліччя. Діаметр папули на рисунку становить 16 мм.

РМ викликає реакцію гіперчутливості сповільненого типу, яка стає позитивною через 2–12 тижнів після інфікування M. tuberculosis. Критерії діагностики позитивної реакції залежать від стану здоров’я пацієнта та групи ризику (див. таблицю 2).

У пацієнтів з діагностованим інфікуванням M. tuberculosis і відсутністю імунодефіциту відсоток хибнонегативної РМ може сягати аж 10–20% (Jasmer R. M. et al., 2002). У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та інших подібних хворих проведення тестів для виключення анергії не рекомендується, оскільки результати з часом будуть відрізнятися. Хибнопозитивні та хибнонегативні результати викликають багато факторів (таблиця 3). Найчастіше хибнопозитивний результат зумовлює вакцинація БЦЖ, яка застосовується у високоендемічних регіонах для профілактики розвитку дисемінованих форм туберкульозу в немовлят та дітей молодшого віку. З часом вираженість РМ, зумовлена вакциною БЦЖ, зменшується, але повторні тести можуть посилити імунну відповідь. Немає достовірного шкірного тесту, який дозволив би віддиференціювати позитивну РМ внаслідок вакцинації БЦЖ від реакції, зумовленої інфікуванням туберкульозом. Тому наявність в анамнезі вакцинації БЦЖ не повинна впливати на інтерпретацію результатів РМ.

Таблиця 2. Критерії для позитивної інтерпретації реакції Манту
залежно від групи ризику
Папула діаметром ≥5 мм
  • Фіброзні зміни на оглядовій рентгенограмі ОГК, характерні для перенесеного туберкульозу
  • ВІЛ-інфіковані
  • Пацієнти після трансплантації органів або з імунодефіцитом іншої етіології (включаючи тих, які отримують не менше 15 мг на день преднізону або аналогічного препарату протягом не менше 1 місяця, або які отримують інші імунодепресанти)
  • Особи, які нещодавно контактували з хворими на активну форму туберкульозу
Папула діаметром ≥10 мм
  • Діти віком менш як 4 роки або немовлята і підлітки, які контактували з дорослими з групи підвищеного ризику
  • Представники расових та етнічних меншин високої групи ризику
  • Іноземці протягом перших 5 років після приїзду з високоендемічної країни (у т. ч. з будь-якої країни, що розвивається)
  • Наркомани
  • Персонал, який працює у фтизіатричній лабораторії
  • Пацієнти з наявністю нижченазваних захворювань або патологічних станів:
  • Масою тіла не менш як 10% нижче норми
  • Хронічною нирковою недостатністю або термінальною стадією хронічного захворювання нирок
  • Цукровим діабетом
  • Які перенесли гастректомію або мають обхідний анастомоз кишківника
  • Мають злоякісне захворювання
  • Мають силікоз
  • Працівники або жителі закладів масового перебування людей групи високого ризику:
  • В’язниць
  • Будинків для літніх людей або закладів для хворих на СНІД
  • Лікарень
  • Притулків для бездомних
  • Представники деяких популяцій, які перебувають за межею бідності і не мають належної медичної допомоги
Папула діаметром ≥15 мм
  • Особи без факторів ризику розвитку туберкульозу
Таблиця 3. Етіологія хибнопозитивних та хибнонегативних результатів реакції Манту (McColloster P. et al., 1996)
Етіологія хибнопозитивних результатів реакції Манту Етіологія хибнонегативних результатів реакції Манту
  • СНІД
  • Алкоголізм
  • Гастректомія або обхідний анастомоз кишківника
  • Гематологічні або лімфоретикулярні захворювання
  • Неправильна інтерпретація діаметру папули
  • Вакцини, які містять живі віруси (кір, епідемічний паротит, краснуха, поліомієліт)*
  • Недостатнє харчування
  • Пацієнт віком більш як 45 років
  • Ниркова недостатність
  • Саркоїдоз
  • Системні вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції
  • Прийом кортикостероїдів або інших імуносупресантів
  • Дефіцит цинку
  • “Бустерний ефект”**
  • Перехресна реакція на антигени нетуберкульозних мікобактерій
  • Неправильне проведення тесту
  • Вакцинація БЦЖ в анамнезі
* Якщо вакцини, які містять живі віруси, введено одночасно з реакцією Манту, це не впливає на результат тесту; якщо вакцини введено до проведення реакції Манту, результати можуть бути хибнонегативними протягом 2 місяців.
** Можна застосовувати двоетапний підхід: після першого тесту повторити його через 1–3 тижні.

Після перенесеного туберкульозу вираженість реакції Манту з часом може зменшуватися. Під час першої РМ можна не виявити ніякої папули, але імунна система вже буде “сенсибілізована”, після наступного проведення РМ проявиться імунна відповідь. У працівників системи охорони здоров’я та інших осіб, яким РМ проводять щорічно, наступні РМ будуть вважати позитивними, помилково вважаючи їх ознакою перенесеного туберкульозу. Щоб у таких осіб правильно провести першу РМ і виключити перенесений туберкульоз, реакцію слід проводити двоетапно: другу РМ виконувати через 1–3 тижні після першого негативного результату. Проте двоетапна РМ протипоказана в осіб, які контактують з туберкульозом і в яких на момент проведення тесту може відбуватися передача збудника (Jensen P. A. еt al., 2005).

Нині розроблено нові тести для скринінгу латентного туберкульозу, з яких найбільш багатообіцяючою є реакція in vitro виділення γ-інтерферону (IGRA). Під час цієї реакції in vitro оцінюють реакцію Т-лімфоцитів пацієнта на специфічні для M. tuberculosis антигени, яких немає у штамів вакцини БЦЖ та найпоширеніших нетуберкульозних мікобактерій. Хоча IGRA ще не вважають діагностичним стандартом, її результативність для виявлення латентного туберкульозу подібна до РМ (Mazurek G. H. et al., 2001). За допомогою тесту IGRA можна уникнути суб’єктивних помилок при проведенні та інтерпретації РМ, на його результат менше впливають попередні вакцинації БЦЖ. QuantiFeron-TB — єдиний тест типу IGRA, офіційно схвалений Агенцією FDA (США).

Лікування

Усім хворим, у яких за допомогою скринінгу виявлено латентний туберкульоз, слід запропонувати лікування, незалежно від віку та проведеної вакцинації БЦЖ. До призначення лікування слід виключити активний туберкульоз на підставі зібраного анамнезу, фізикального обстеження та оглядової рентгенографії ОГК. На рис. 2 подано алгоритм проведення скринінгу та лікування латентного туберкульозу.

img 2

Рис. 2. Алгоритм скринінгу та лікування латентного туберкульозу (за Jasmer R. M. et al., 2002).

Якщо пацієнт нещодавно перебував у тісному контакті з хворим на активний туберкульоз, але ще не закінчився 12-тижневий період, коли РМ може бути негативною, негайне лікування латентного туберкульозу показане у групі високого ризику прогресування до активного туберкульозу або при підвищеній сприйнятливості до захворювання. Через 12 тижнів після завершення контакту із хворим слід повторити РМ і, якщо результат буде позитивним, продовжувати лікування; у протилежному випадку препарати можна відмінити. Але пацієнти з імунодефіцитом, включаючи хворих на ВІЛ, які контактували з особами з активним туберкульозом, повинні продовжувати лікування з приводу латентного туберкульозу навіть тоді, якщо результат повторної РМ буде негативним.

Препаратом вибору для лікування латентного туберкульозу є ізоніазид. Рекомендована тривалість лікування в дорослих становить як мінімум 6, а бажано 9 місяців, у дітей віком менш як 18 років та хворих на ВІЛ — 9 місяців (American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, 2000). У вагітних 6–9-місячний курс терапії можна відкласти до пологів, за винятком випадків із підвищеним ризиком інфікування плаценти або прогресування до активної форми туберкульозу (наприклад імунодефіцитні стани, нещодавно перенесений туберкульоз) — у такому випадку лікування слід розпочати на фоні вагітності з ретельним моніторингом токсичності ізоніазиду. У таблиці 4 подано схеми лікування латентного туберкульозу.

Таблиця 4. Схеми лікування латентного туберкульозу (American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, 2000)
Препарат Інтервал між прийомом препарату Тривалість лікування Оральна доза (максимальна доза)
Дорослі Діти
Ізоніазид Щоденно 9 місяців (270 доз протягом 12 місяців) 5 мг/кг
(300 мг)
10–20 мг/кг (300 мг)
Двічі на тиждень 9 місяців (76 доз протягом 12 місяців) 15 мг/кг
(900 мг)
20–40 мг/кг (900 мг)
Щоденно 6 місяців (180 доз протягом 9 місяців) 5 мг/кг
(300 мг)
10–20 мг/кг (300 мг)
Двічі на тиждень 6 місяців (52 дози протягом 9 місяців) 15 мг/кг
(900 мг)
20–40 мг/кг (900 мг)
Рифампін§ Щоденно 4 місяці (120 доз протягом 6 місяців) 10 мг/кг
(600 мг)
10–20 мг/кг (600 мг)
Бажана схема; усі інші схеми — альтернативні.
При прийомі препарату двічі на тиждень необхідний ретельний нагляд за комплаєнтністю пацієнта.
§ Рифампін зазвичай протипоказаний у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримують інгібітори протеази або ненуклеозидної зворотної транскриптази, у такому випадку альтернативним препаратом є рифабутин.

Найчастіша побічна дія ізоніазиду — периферична нейропатія, оскільки препарат порушує метаболізм піридоксину. У пацієнтів з відповідною симптоматикою, вагітних, осіб із схильністю до судом та захворюваннями, для яких характерна нейропатія (наприклад цукровий діабет, недостатнє харчування, алкоголізм, ВІЛ), рекомендують призначити піридоксин у добовій дозі 10–50 мг. У дітей рутинно призначати піридоксин не рекомендують, за винятком наявності відповідної симптоматики, грудного вигодовування або дефіциту піридоксину в дієті.

Найсерйозніша побічна дія ізоніазиду — гепатотоксичність, її частота досягає один випадок на 1 000 (Nolan C. M. et al. 1999). Токсичність зростає з віком і при зловживанні алкоголем, тому всі пацієнти, які приймають ізоніазид, повинні відмовитися від спиртного. Ізоніазид протипоказаний при активному гепатиті або термінальних стадіях захворювань печінки. Усіх пацієнтів, які приймають ізоніазид, слід оглядати щомісяця. Під час кожного візиту треба розпитати про комплаєнтність, наявність симптоматики периферичної нейропатії або гепатиту (наприклад нудоти, блювання, жовтяниці, болю в животі, потемніння сечі). Для виключення гепатиту треба провести коротке фізикальне обстеження. У хворих з відповідною симптоматикою слід перевірити функцію печінки.

Перевіряти рівень АСТ, АЛТ та білірубіну перед лікуванням рекомендують лише в пацієнтів з групи високого ризику розвитку гепатотоксичності: хворих на вірусний або алкогольний гепатит, цироз, ВІЛ, алкоголіків, вагітних та породіль терміном до 3 місяців після пологів. У пацієнтів з патологічними результатами печінкових тестів до початку протитуберкульозного лікування, із наявністю захворювань, які підвищують ризик ураження печінки, або із симптоматикою гепатотоксичності треба регулярно повторювати ці аналізи протягом усього лікування. У 10–20% пацієнтів, які приймають ізоніазид, трапляється безсимптомне підвищення рівня печінкових ферментів. Більшість експертів рекомендує відмінити ізоніазид, якщо рівень трансаміназ більш як утричі перевищує верхню границю норми в пацієнтів із відповідною симптоматикою або якщо в більш як 5 разів — у безсимптомних хворих. Ізоніазид взаємодіє з дифеніном, підвищуючи концентрацію обох препаратів у сироватці крові. Тому у хворих, які приймають ці препарати, слід проводити моніторинг концентрації дифеніну в сироватці крові.

Чотиримісячний курс рифампіну — прийнятна альтернатива ізоніазиду для лікування латентного туберкульозу. Цей антибіотик можна призначати дітям, які не переносять ізоніазид або якщо в дитини виявлено мікобактерії, резистентні до ізоніазиду, але чутливі до рифампіну. Найчастіша побічна дія — розлади ШКК, рідше трапляються шкірна висипка та тромбоцитопенія. Пацієнтів слід попередити, що рифампін забарвлює сечу, сльози, піт та інші біологічні рідини в оранжевий колір і може назавжди змінити колір контактних лінз. Антибіотик також підвищує метаболізм препаратів, які виводяться печінкою, включаючи оральні контрацептиви, таким чином знижуючи їх ефективність. Оскільки рифампін взаємодіє з інгібіторами протеаз та ненуклеозидної зворотної транскриптази, цей препарат протипоказаний у ВІЛ-інфікованих, які приймають відповідні ліки. У такому випадку альтернативним препаратом є рифабутин.

Досліджено ефективність коротших курсів антибіотикотерапії, оскільки такий підхід сприяє поліпшенню комплаєнтності. При порівнянні 3-місячного лікування рифампіном та ізоніазидом з 6- або 12-місячним курсом прийому ізоніазиду не виявлено різниці щодо смертності, ризику розвитку активного туберкульозу або тяжких побічних проявів (Ena J. et al., 2005).

Згідно з даними метааналізу, комбінація рифампіну з піразинамідом була аналогічною ізоніазиду щодо ефективності лікування та смертності, але підвищувала ризик розвитку тяжких побічних проявів в осіб без ВІЛ-інфекції. Тому, згідно з новими рекомендаціями, у пацієнтів з латентним туберкульозом така схема лікування не показана (Centers for Disease Control and Prevention; American Thoracic Society, 2003).

Закінчення курсу лікування латентного туберкульозу залежить від загальної кількості отриманих доз, а не від тривалості лікування, тобто допускається короткочасна перерва в лікуванні. Якщо лікування було перервано, лікарю слід вирішити, чи продовжувати дотримуватися призначеної схеми, поки пацієнт не отримає визначену кількість доз препарату, чи розпочати лікування заново, якщо перерва була тривалою. У будь-якому випадку, якщо перерва тривала більш як 2 місяці, необхідно провести обстеження для виключення активного туберкульозу.

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Hauck F. R., Neese B. H., W. El-Amin A. S. P. Identification and Management of Latent Tuberculosis Infection. Am Fam Physician. 2009;79(10):879-886.
  2. Dolin PJ, Raviglione MC, Kochi A. Global tuberculosis incidence and mortality during 1990-2000. Bull World Health Organ. 1994;72(2):213-220.
  3. Taylor Z, Nolan CM, Blumberg HM, for the American Thoracic Society; Centers for Disease Control and Prevention; and Infectious Diseases Society of America. Controlling tuberculosis in the United States. Recommendations from the American Thoracic Society, CDC, and the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2005;54(RR-12):1-81.
  4. Jensen PA, Lambert LA, Iademarco MF, Ridzon R, for the Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, 2005. MMWR Recomm Rep. 2005;54(RR-17):1-141.
  5. Jerant AF, Bannon M, Rittenhouse S. Identification and management of tuberculosis. Am Fam Physician. 2000;61(9):2667-2678.
  6. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(4 pt 2):S221-S247.
  7. Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC. Clinical practice. Latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2002;347(23):1860-1866.
  8. Screening for tuberculosis and tuberculosis infection in high-risk populations. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep. 1995;44(RR-11):19-34.
  9. McColloster P, Neff NE. Outpatient management of tuberculosis. Am Fam Physician. 1996;53(5):1579-1594.
  10. Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, et al. Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection. JAMA. 2001;286(14):1740-1747.
  11. Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy: a 7-year survey from a public health tubercu-losis clinic. JAMA. 1999;281(11):1014-1018.
  12. Ena J, Valls V. Short-course therapy with rifampin plus isoniazid, compared with standard therapy with isoniazid, for latent tuberculosis infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2005;40(5):670-676.
  13. Centers for Disease Control and Prevention; American Thoracic Society. Update: adverse event data and revised American Thoracic Society/CDC recommendations against the use of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis infection—United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003;52(31):735-739.