КОНСУЛЬТАНТ

ЛІКУВАННЯ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ. ПІДСУМКИ 2010 РОКУ

О. Й. Жарінов
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика

Останнім часом ми звикли до поступального, «еволюційного» розвитку методів діагностики й особливо — лікування серцевої недостатності (СН). На перший погляд, у цьому немає нічого дивного. Дві «революції» залишилися позаду — в 1980-х і 1990-х роках, коли у медикаментозне лікування СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка було послідовно запроваджено інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту і бета-адреноблокатори. Тому наприкінці першої декади нового століття тяжко уявити кардинальне додаткове поліпшення прогнозу виживання хворого з СН, який отримує «джентльменський набір» обов’язкових для застосування терапевтичних засобів. Саме з таким відчуттям досвідчені лікарі переглядають наукову періодику, кардіологічні сайти, відвідують (чи, навпаки, принципово не відвідують…) вітчизняні і навіть закордонні наукові форуми. Але 2010 рік видався незвичайно продуктивним щодо кількості та якості визначних наукових подій, які можуть вплинути на повсякденну клінічну практику. Наголосимо, що було оприлюднено результати кількох на рідкість удалих (!) наукових досліджень не лише пристроїв, а й медикаментозних засобів.

Дослідження MADIT-CRT і RAFT: ресинхронізаційна терапія здатна запобігати серцевим виходам. Оновлення європейських рекомендацій

На Європейському конгресі з серцевої недостатності у Берліні S. Solomon доповів результати дослідження MADIT-CRT. В основі дослідження були дві гіпотези. По-перше, припускалося, що поліпшення виходів на фоні ресинхронізаційної терапії (CRT) в обраних за певними критеріями категорій пацієнтів зумовлене зменшенням розмірів та покращенням функції камер серця. Друга гіпотеза полягала в тому, що CRT дозволить зменшити ризик смерті або подій, пов’язаних з СН (збільшення потреби в діуретиках під час госпіталізації або в амбулаторних умовах), у пацієнтів з ішемічним або неішемічним серцевим захворюванням, м’якими симптомами (І або ІІ функціональний клас за NYHA), фракцією викиду менше 30% і поширеним (більше 130 мс) комплексом QRS.

Усього в дослідження включили 1820 пацієнтів із США і Європейських країн. У 85,4% пацієнтів спостерігали СН ІІ функціонального класу за NYHA. Середній вік становив 64,4 року, причому 24,6% пацієнтів були жінки. Середня тривалість комплексу QRS становила 159 мс; повну блокаду лівої ніжки пучка Гіса було діагностовано у 71% пацієнтів. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 3:2 для імплантації ресинхронізуючих дефібриляторів (CRT-D) або звичайних автоматичних внутрішніх кардіовертерів-дефібриляторів (АВКД). Через рік після рандомізації проводили контроль динаміки ехокардіографічних показників.

У підсумку у пацієнтів з вираженою систолічною дисфункцією лівого шлуночка, м’якими проявами СН і порушеннями внутрішньошлуночкової провідності імплантація CRT-D забезпечила суттєве зменшення розмірів лівих камер серця та мітральної регургітації та поліпшення показників функції лівого шлуночка. Ця динаміка ехокардіографічних показників узгоджувалася із зменшенням первинної кінцевої точки — кількості випадків смерті або посилення проявів СН. Отже, поліпшення прогнозу виживання пацієнтів, яким імплантували CRT-D, може реалізуватися через корекцію показників структурно-функціонального стану міокарда. Важливо наголосити, що при додатковому аналізі підгруп виявилося: ефект був досягнутий за рахунок пацієнтів з тривалістю шлуночкового комплексу понад 150 мс. Ще одна суттєва деталь, яка випливає з раніше проведених досліджень (CARE-HF): ресинхронізуюча терапія ефективна в пацієнтів з блокадою лівої, але не правої ніжки пучка Гіса.

Ще одним вагомим аргументом на користь застосування «ресинхронізуючих дефібриляторів» стали результати дослідження RAFT. Їх було оприлюднено наприкінці року на конгресі Американської кардіологічної асоціації в Чикаго (Tang S.L. et al.). Ідея дослідження полягала в оцінці того, чи здатне додавання CRT до АВКД і оптимальної медикаментозної терапії зменшити смертність і захворюваність пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка і поширеними комплексами QRS.

У дослідження включали пацієнтів з СН ІІ і ІІІ функціональних класів за NYHA, фракцією викиду не більше 30% і тривалістю комплексу QRS понад 120 мс або понад 200 мс — у разі застосування постійної кардіостимуляції. Пацієнтів рандомізували в групи АВКД і CRT-D. Первинним виходом були випадки смерті від будь-якої причини або госпіталізації внаслідок СН.

Спостереження тривало в середньому 40 місяців. Первинну кінцеву точку було зареєстровано у 33,2% пацієнтів у групі CRT-D і 40,3% — у групі АВКД (зниження ризику на 25%, Р<0,001). У групі CRT-D померли 186 пацієнтів порівняно з 236 у групі АВКД, були госпіталізовані, відповідно, 174 і 236 (всі відмінності високодостовірні). Щоправда, небажані події було зареєстровано у 124 пацієнтів у групі CRT-D і 58 — у групі АВКД (Р<0,001).

Таким чином, у пацієнтів з м’якою чи помірною СН, широким комплексом QRS і систолічною дисфункцією лівого шлуночка додавання CRT до АВКД зменшувало ризик смерті або госпіталізації внаслідок СН ціною збільшення кількості небажаних подій. Залишається єдине питання: зробити пристрої з доведеною ефективністю доступними для тих пацієнтів, яким вони життєво необхідні.

На Європейському конгресі кардіологів у Стокгольмі було оприлюднено спеціальне оновлення до діючих європейських рекомендацій з діагностики та лікування СН (2008), кардіостимуляції і ресинхронізаційної терапії (2007). Його поява зумовлена необхідністю узагальнення нових наукових даних, які з’явилися за останні кілька років.

У хворих з СН ІІІ і ІV функціональних класів за NYHA ресинхронізуюча терапія (у звичайному режимі або у режимі CRT-D) абсолютно показана для зменшення захворюваності і смертності (клас І, рівень доказів А) за наявності таких клінічних характеристик: фракція викиду ≤35%, тривалість QRS ≥120 мс, синусовий ритм, оптимальна медикаментозна терапія, перебування в амбулаторних умовах — для пацієнтів з СН IV функціонального класу.

У хворих з СН ІІ функціонального класу за NYHA ресинхронізуюча терапія (бажано — в режимі CRT-D) абсолютно показана для зменшення захворюваності і сповільнення прогресування СН (клас І, рівень доказів А) у пацієнтів з такими особливостями: фракція викиду ≤35%, тривалість QRS ≥150 мс, синусовий ритм, оптимальна медикаментозна терапія.

У хворих з СН і постійною формою фібриляції передсердь ресинхронізуюча терапія (CRT) з або без АВКД показана для зменшення захворюваності (клас ІІа, рівень доказів В/С) за таких характеристик: ІІІ або ІV функціональний клас за NYHA, фракція викиду ≤35%, тривалість QRS ≥130 мс, проведена раніше абляція атріовентрикулярного вузла з імплантацією кардіостимулятора/імплантація водія ритму з огляду на брадикардію з частою стимуляцією шлуночків.

У хворих з СН і супутніми абсолютними показаннями для імплантації кардіостимулятора ресинхронізуюча терапія (CRT) з або без АВКД показана для зменшення захворюваності (клас І, рівень доказів В) за таких характеристик: ІІІ або ІV функціональний клас за NYHA, фракція викиду ≤35%, тривалість QRS ≥120 мс. При тривалості шлуночкового комплексу менше 120 мс це показання оцінюється класом ІІа і рівнем доказів С, а у хворих з СН ІІ функціонального класу за NYHA — класом ІІb і рівнем доказів С.

Дослідження RFA-HF: радіочастотну абляцію фібриляції передсердь не можна застосовувати рутинно у хворих з СН

Здійснене в Шотландії дослідження RFA-HF (M. MacDonald et al.) ставило за мету поліпшити результати лікування пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, симптомною СН і персистуючою ФП шляхом радіочастотної катетерної абляції. Первинним виходом були зміни фракції викиду лівого шлуночка, оцінені методом магнітно-резонансної візуалізації серця.

Протоколом дослідження передбачалась рандомізація пацієнтів у групи оптимальної медикаментозної терапії (контролю частоти серцевих скорочень) і радіочастотної абляції (контролю ритму). Через один тиждень здійснювалася повторна оцінка фракції викиду. Через 3 місяці в групі контролю ритму за необхідності проводилась повторна процедура абляції за чітко структурованим протоколом. Загалом спостереження тривало 6 місяців. Оптимальна медикаментозна терапія обов’язково включала інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, бета-адреноблокатори, у певних ситуаціях — спіронолактон і серцеві глікозиди.

Усього із 366 первинно обстежених рандомізували 41 пацієнта: 19 — у групу медикаментозної терапії (один закінчив дослідження передчасно) і 22 — катетерної абляції (один вибув з огляду на показання для імплантації кардіостимулятора, а один переніс інсульт після втручання). Отже, результати катетерного лікування було оцінено в 20 пацієнтів. Синусовий ритм було відновлено у половини з них. Протягом періоду дослідження у частини пацієнтів з синусовим ритмом відновилася ФП і, навпаки, після повторної катетерної процедури в частини пацієнтів з ФП пізніше відновився синусовий ритм. У підсумку наприкінці дослідження «паритет» між кількістю пацієнтів з синусовим ритмом і ФП в групі «контролю ритму» зберігся (по 10). Поліпшення фракції викиду протягом періоду дослідження, оцінене методом магнітно-резонансної візуалізації серця, було незначним і достовірно не відрізнялось у групах медикаментозної терапії і контролю ритму. Проте при ретроспективному аналізі виявилося, що у пацієнтів, в яких наприкінці дослідження зберігався синусовий ритм, фракція викиду суттєво зросла, а на фоні ФП вона суттєво не змінилась. Причому ці зміни ставали очевидними вже протягом першого тижня спостереження. Для оцінки перспектив катетерної абляції в обстеженої категорії хворих важливо також зважати на кількість ускладнень: один випадок інсульту, два — тампонади серця й одну госпіталізацію з огляду на СН через тиждень після втручання. Таким чином, дослідження не виявило суттєвих переваг стратегії лікування пацієнтів з СН і персистуючою ФП катетерним методом. Водночас воно не заперечує доцільності відновлення та збереження синусового ритму всіма можливими методами.

Основний підсумок дослідження полягає у необхідності продовження пошуку пацієнтів з найбільшим очікуваним ефектом катетерних втручань. З огляду на це варто зазначити, що катетерне лікування ФП у клініках України найчастіше здійснюється в пацієнтів з такими клінічними рисами: молодий чи середній вік, пароксизмальна, а не персистуюча чи постійна ФП, розмір лівого передсердя до 5 см, відсутність тяжкої СН/систолічної дисфункції лівого шлуночка, рефрактерність до медикаментозної терапії або наполегливе бажання пацієнта щодо радикального (немедикаментозного) лікування, поєднання з типовим тріпотінням передсердь (в останньому випадку здійснюється катетерна абляція тріпотіння, а не фібриляції передсердь).

Дослідження DUEL: пошук оптимального режиму діуретичної терапії

Імовірно, найбільш суперечливим і ліберальним (з позицій терапевтичних стандартів) аспектом медикаментозного лікування СН є вибір оптимального режиму діуретичної терапії. У різних регіонах світу зберігаються суттєві розбіжності поглядів на дозування і форму введення петлевих діуретиків. У розвинутих країнах ці препарати частіше призначаються внутрішньовенно та у вищих дозах. З одного боку, це дозволяє швидше подолати декомпенсацію і зменшити тривалість госпіталізації з приводу СН, з іншого — може супроводжуватися більшою кількістю побічних ефектів і більшим ризиком нової декомпенсації кровообігу.

Однією з найцікавіших для практичних лікарів подій європейського форуму з серцевої недостатності в Берліні стала презентація здійсненого в Росії дослідження DUEL, результати якого доповів професор В.Ю.Марєєв. Мета цього дослідження полягала в порівнянні ефективності (час досягнення компенсації) і безпеки (побічні ефекти, електролітні розлади, погіршення функції нирок) низькоінтенсивної терапії пероральними петлевими діуретиками фуросемідом і торасемідом у пацієнтів з декомпенсованою СН. У 30 клінічних центрах з 23 міст Росії в дослідження включили 470 пацієнтів з СН II-IV функціональних класів за NYHA, в яких декомпенсація кровообігу виникла, незважаючи на оптимальне амбулаторне лікування, у тому числі застосування пероральних петлевих діуретиків. Пацієнти були рандомізовані в групи лікування торасемідом (n=316) у дозі 20 мг на добу з подальшим титруванням дози (в середньому 21,7 мг) або фуросемідом 80 мг (n=154, середня доза 75,6 мг). У будь-який момент часу за необхідності передбачалася можливість переходу на внутрішньовенне застосування петлевих діуретиків. Обстеження здійснювалося через 72 години, 7 і 14 днів з моменту рандомізації. Первинними кінцевими точками були час до досягнення компенсації (за зменшенням маси тіла і симптомів), а також відсоток пацієнтів з компенсацією кровообігу без переходу на застосування внутрішньовенних форм діуретиків.

Групи лікування торасемідом і фуросемідом не відрізнялися за основними демографічними, клінічними і функціональними показниками, а також вихідним лікуванням. Результати дослідження свідчили про те, що низькоінтенсивна діуретична терапія (найнижчі ефективні дози) є ефективною і безпечною у більшості пацієнтів з гострою декомпенсованою СН. Хоча компенсація кровообігу в цьому випадку вимагає більше часу та тривалішого перебування в стаціонарі, пероральна діуретична терапія відзначалася безпекою застосування і не призводила до погіршення функції нирок та електролітних розладів. Застосування торасеміду характеризувалося швидшим досягненням дегідратації, менш тривалим перебуванням у стаціонарі, більш вираженим зменшенням розмірів камер серця і функціонального класу за NYHA. Компенсація кровообігу досягалася через 11 і 7 днів від рандомізації в групах фуросеміду і торасеміду, повна стабілізація стану — відповідно, у 95 і 86% пацієнтів, потреба у внутрішньовенному введенні діуретиків — у 6,7 і 4,2% пацієнтів, регоспіталізації — у 3,2 і 1,4% пацієнтів. Припускають, що переваги торасеміду зумовлені додатковими властивостями препарату як блокатора ренін-ангіотензинової системи.

На думку В. Ю. Марєєва, збільшення тривалості перебування пацієнтів з СН у стаціонарі на 7-9 днів (порівняно з країнами Західної Європи) забезпечує можливість більш ретельного обстеження та моніторування стану пацієнтів, що в підсумку дозволяє зменшити кількість повторних госпіталізацій. Утім, не можна заперечити наявність деяких обмежень дослідження DUEL, про що в обговоренні зазначив професор M. Metra (Італія). Характеристика учасників дослідження свідчила про відносно незначну вираженість симптомів СН, що дало можливість застосування невеликих доз пероральних діуретиків. У західних країнах лікування таких пацієнтів у багатьох ситуаціях здійснюється в амбулаторних умовах або у так званих «клініках СН» (спеціалізованих денних стаціонарах). Відмінності результатів у порівнюваних групах можна частково пояснити використаними дозами препаратів (а саме, відносно нижчою дозою фуросеміду).

Дослідження EMPHASIS-HF: розширення показань для застосування антагоністів альдостерону

Важливим кроком у вдосконаленні медикаментозного лікування СН стали також оприлюднені на конгресі Американської кардіологічної асоціації результати дослідження EMPHASIS-HF (F. Zannad et al.). У пацієнтів з СН ІІ функціонального класу за NYHA оцінювали результати лікування еплереноном — препаратом з групи антагоністів альдостерону, раніше успішно випробуваним у пацієнтів з післяінфарктною серцевою недостатністю (дослідження EPHESUS). Іншим важливим попередником цього дослідження стали результати дослідження RALES, у якому спіронолактон суттєво поліпшив виживання та перебіг серцевої недостатності у пацієнтів з СН ІІІ і ІV функціональних класів за NYHA. Отже, ідея дослідження EMPHASIS-HF полягала у доведенні переваг еплеренону в пацієнтів з легшою (ІІ функціонального класу за NYHA) СН.

У дослідження включали пацієнтів віком понад 55 років з CH ІІ функціонального класу за NYHA, фракцією викиду менше 30% (або менше 35% за наявності розширення комплексу QRS), які отримували лікування рекомендованими або максимально переносимими дозами блокаторів ренін-ангіотензинової системи і бета-блокаторів. Усього 2737 пацієнтів були рандомізовані в групи еплеренону 25–50 мг на добу або плацебо. Середня тривалість спостереження становила 21 місяць. Дослідження було припинене передчасно з огляду на відчутні переваги лікування еплереноном. Кількість випадків смерті від серцево-судинних причин або госпіталізацій внаслідок СН зменшилась на 37% (Р<0,0001), смертність від будь-яких причин — на 24%, загальна кількість госпіталізацій — на 23%, а госпіталізацій, спричинених СН, — на 42%. Хоча лікування еплереноном асоціювалося з певним збільшенням кількості випадків гіпер- і гіпокаліємії, загальна кількість небажаних подій у порівнюваних групах достовірно не відрізнялася. А кількість небажаних подій, які призвели до відміни препарату, була навіть меншою у групі еплеренону. На думку дослідників, результати дослідження є достатньо переконливими для того, щоби змінити медичну практику і рекомендувати еплеренон на доповнення до звичайного лікування м’якої СН.

Дослідження SHIFT: наскільки зміниться клінічна практика?

Безперечно, однією з найвизначніших наукових подій року стали результати великого дослідження SHIFT, у якому в пацієнтів з СН ІІ-IV функціональних класів за NYHA і систолічною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду менше 35%) із збереженим синусовим ритмом (частота серцевих скорочень не менше 70 за хвилину) оцінювали ефективність селективного блокатора рецепторів Іf синусового вузла івабрадину. Нагадаємо, що в закінченому два роки тому дослідженні BEAUTIFUL івабрадин не вплинув на первинний вихід дослідження (суму випадків серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда і серцевої недостатності). Водночас цей препарат достовірно зменшив кількість коронарних подій у пацієнтів з частотою серцевих скорочень понад 70 за хвилину і не вплинув на кількість госпіталізацій, спричинених серцевою недостатністю. Останній результат не породжував особливого оптимізму з огляду на дослідження SHIFT, уже розпочате на той час. Утім, уроки попереднього дослідження були враховані його керівниками (K. Swedberg, M. Komajda et al.). Зазначимо, що активну участь у дослідженні взяли десятки українських центрів, а за кількістю включених пацієнтів Україна посіла друге місце серед 37 країн.

У дослідженні SHIFT понад 6500 пацієнтів з СН були рандомізовані подвійним сліпим методом у групи івабрадину 5–15 мг на добу або плацебо. Спостереження тривало 3,5 року. Клінічна характеристика учасників дослідження свідчила про наявність у них помірної або тяжкої СН на фоні вираженої систолічної дисфункції лівого шлуночка. Середній вік пацієнтів перевищував 60 років, більше половини перенесли інфаркт міокарда, у половини була діагностована СН ІІІ або ІV функціональних класів за NYHA, майже у третини — цукровий діабет, у двох третин — артеріальна гіпертензія. Середня частота серцевих скорочень в обох групах становила 80 за хвилину. Пацієнти отримували фонове лікування СН згідно з діючими рекомендаціями. Зокрема, понад 90% пацієнтів отримували блокатори ренін-ангіотензинової системи, 90% — бета-блокатори, понад 80% — діуретики, понад 60% — антагоністи альдостерону, 22% — дигоксин. Період спостереження тривав у середньому 23 місяці, середня застосована доза івабрадину становила 13 мг на добу.

Застосування івабрадину на доповнення до фонового лікування супроводжувалося зменшенням частоти серцевих скорочень у різні періоди спостереження на 8–11 ударів за хвилину. Сумарна кількість випадків смерті від серцево-судинних причин або госпіталізацій внаслідок СН зменшилася на 18% (p<0,0001), госпіталізацій, пов’язаних з СН, — на 26% (p<0,0001). Отже, загальний підсумок дослідження полягав у доведенні здатності івабрадину поліпшити виживання хворих і перебіг СН на доповнення до оптимального фонового лікування.

Яким може бути вплив результатів дослідження SHIFT на клінічну практику? Для об’єктивної інтерпретації отриманих даних і подальших висновків щодо клінічного застосування івабрадину при СН, його місця в арсеналі терапевтичних засобів потрібно насамперед оцінити фонове застосування бета-блокаторів. Очевидно, певним обмеженням проведеного дослідження стало те, що лише 56% пацієнтів приймали понад 50% від цільової дози бета-блокаторів і лише в 26% хворих цільової дози було досягнуто. З іншого боку, вказані дозування бета-блокаторів були принаймні не меншими, ніж у реальній клінічній практиці. Крім того, лише 682 пацієнти (приблизно 10%) взагалі не отримували бета-блокаторів через супутні захворювання. Отже, частота призначення цих препаратів була значно вищою, ніж у реальному житті, а івабрадин призначався на доповнення до справді оптимального лікування.

Гіпотетично цікаво було б порівняти ефективність івабрадину і збільшення дози бета-блокаторів у пацієнтів з СН, в яких таке збільшення дози взагалі є можливим. Але проведення такого дослідження з різних причин видається малореальним. У будь-якому випадку дослідження SHIFT довело доцільність подальшого зниження частоти серцевих скорочень при її фоновому рівні понад 70 за хвилину у пацієнтів з СН. З цією метою, залежно від особливостей конкретної клінічної ситуації, можуть бути застосовані бета-блокатори (якщо раніше не досягнуто цільової дози цих препаратів і вони добре переносяться) або івабрадин (якщо бета-блокатори протипоказані або не можуть бути дотитровані до цільової дози). Кінцеве рішення щодо кожного окремого пацієнта залишається за практичним лікарем.