РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ефекти інтенсивного контролю артеріального тиску при діабеті 2 типу

Група дослідження ACCORD

Скорочений виклад

N Engl J Med 2010 (published online)

Цукровий діабет (ЦД) збільшує ризик виникнення серцево-судинного захворювання у два-три рази на кожному рівні систолічного артеріального тиску (АТ). Оскільки підвищення серцево-судинного ризику в пацієнтів з діабетом відзначається в усьому діапазоні рівнів систолічного АТ, навіть на передгіпертензивних рівнях, у сьомому звіті Об’єднаного національного комітету із запобігання, виявлення, оцінки і лікування високого артеріального тиску (JNC 7) рекомендується розпочинати медикаментозне лікування в пацієнтів з діабетом, в яких систолічний АТ становить 130 мм рт. ст. або є вищим, і метою лікування є знизити систолічний АТ до рівня, нижчого від 130 мм рт. ст. Однак на підтримку цих рекомендацій є дуже мало даних, отриманих у рандомізованих клінічних дослідженнях. У гіпотензивній гілці дослідження ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) — ACCORD BP досліджували ефект досягнення цільового рівня АТ нижче 120 мм рт. ст. на частоту виникнення серйозних серцево-судинних подій в осіб високого ризику з діабетом 2 типу. У цій статті представлено основні результати гіпотензивної гілки дослідження ACCORD.

МЕТОДИ

Дизайн дослідження

Дослідження ACCORD було рандомізованим, його проводили в 77 клінічних центрах у США і Канаді. У це дослідження залучили 10 251 учасника високого ризику з діабетом 2 типу. Усі учасники дослідження були рандомізовано розподілені у групи інтенсивного або стандартного контролю рівня глікемії. Крім того, 5518 учасників дослідження ACCORD були також рандомізовано розподілені (з використанням факторіального дизайну 2 x 2) у групи симвастатин плюс фенофібрат або симвастатин плюс плацебо (ліпідознижуюча гілка дослідження ACCORD), а 4733 учасники, що залишились, були також рандомізовано розподілені (з використанням факторіального дизайну 2 x 2) у групи інтенсивного або стандартного контролю рівня АТ (гіпотензивна гілка дослідження ACCORD). Основні результати контролю глікемії в дослідженні ACCORD раніше вже було опубліковано.

Критерії залучення в дослідження

Пацієнтів залучали в дослідження, якщо вони мали діабет 2 типу і рівень глікозильованого гемоглобіну 7,5% або вищий, мали 40 років чи більше за наявності серцево-судинного захворювання, або вік 55 років чи були старшими за наявності об’єктивних доказів вираженого атеросклерозу, альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка, або мали принаймні два додаткових фактори ризику виникнення серцево-судинного захворювання (дисліпідемія, гіпертензія, куріння або ожиріння). Критеріями виключення були індекс маси тіла понад 45, рівень креатиніну сироватки понад 133 мкмоль/л або наявність іншого серйозного захворювання.

Верхній віковий ліміт для залучення в дослідження становив 79 років.

Процедури дослідження

Дослідження ACCORD BP було «неосліпленим», учасників рандомізовано розподіляли у групу інтенсивного лікування, метою якого було досягнення цільового рівня систолічного АТ 120 мм рт. ст. чи менше, або стандартного лікування, метою якого було досягнення цільового рівня АТ менше 140 мм рт. ст. Для зниження АТ застосовували стратегії, які доступні нині у клінічній практиці.

Для учасників у групі інтенсивної терапії візити для оцінки АТ планували 1 раз на місяць протягом 4 місяців і після цього 1 раз на 2 місяці. Для учасників у групі стандартної терапії візити планували в кінці першого і четвертого місяця і після цього 1 раз на 4 місяці. Дослідження ACCORD BP було дослідженням стратегії лікування для досягнення специфічного цільового рівня систолічного АТ, оцінки якоїсь специфічної схеми препаратів не проводили. Однак у схеми антигіпертензивної терапії повинні були включатися класи препаратів, для яких було засвідчено, що вони здатні знижувати частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з діабетом.

Клінічні наслідки дослідження

Первинним клінічним наслідком (первинною кінцевою точкою) усіх трьох досліджень ACCORD (дослідження глікемії, дослідження гіпотензивної терапії і дослідження ліпідознижуючої терапії) було перше виникнення серйозної серцево-судинної події, яку визначали як сукупну кінцеву точку нефатального інфаркту міокарда (ІМ), нефатального інсульту чи серцево-судинної смерті. Наперед визначеними вторинними кінцевими точками були комбінація первинної кінцевої точки плюс реваскуляризація або госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності; комбінація фатальної коронарної події, нефатального ІМ чи нестабільної стенокардії; нефатальний ІМ; фатальний або нефатальний інсульт; нефатальний інсульт; смерть унаслідок будь-якої причини; смерть унаслідок серцево-судинних причин; госпіталізація або смерть унаслідок серцевої недостатності.

РЕЗУЛЬТАТИ

Учасники дослідження

Загалом у дослідження ACCORD BP було залучено 4733 учасників. Із них 2362 пацієнтів рандомізовано включили у групу інтенсивного контролю АТ і 2371 пацієнта — у групу стандартного лікування. Вихідні характеристики між цими групами не відрізнялися. Середній вік учасників становив 62,2 року; 47,7% були жінками і 33,7% на момент включення в дослідження мали серцево-судинне захворювання. Середній систолічний і діастолічний АТ в учасників на початок дослідження становив 139,2 мм рт. ст. і 76,0 мм рт. ст. відповідно.

На момент завершення дослідження (червень 2009 року) об’єктивні дані були відомі про 95,1% учасників. Середня тривалість спостереження в динаміці щодо показника смертності становила 5,0 року. Середня тривалість спостереження в динаміці щодо первинної кінцевої точки становила 4,7 року.

Артеріальний тиск

Застосування двох різних терапевтичних стратегій швидко спричинило виникнення відмінностей у рівнях АТ. Після першого року лікування середній систолічний АТ становив 119,3 мм рт. ст. у групі інтенсивної терапії і 133,5 мм рт. ст. у групі стандартної терапії, що привело до середньої відмінності цього показника між групами 14,2 мм рт. ст. Відповідні середні показники діастолічного АТ становили 64,4 мм рт. ст. і 70,5 мм рт. ст., а середня відмінність за цим показником між групами — 6,1 мм рт. ст.

Середня кількість медикаментів після першого року лікування становила 3,4 у групі інтенсивної терапії і 2,1 у групі стандартної терапії.

Побічні ефекти

Порівняно з групою стандартної терапії, у групі інтенсивної терапії було виявлено суттєво вищу частоту серйозних побічних ефектів, які були приписані антигіпертензивному лікуванню, а також вищу частоту виникнення гіпокаліємії та зростання рівня креатиніну в сироватці. На момент останнього візиту середня розрахована швидкість клубочкової фільтрації була суттєво нижчою у групі інтенсивної терапії порівняно з групою стандартної терапії. На момент останнього візиту частота виявлення макроальбумінурії була суттєво нижчою у групі інтенсивної терапії порівняно з групою стандартної терапії і не було виявлено відмінності між групами стосовно частоти виникнення кінцевої стадії захворювання нирок чи необхідності виконання гемодіалізу.

Клінічні наслідки

Первинна сукупна кінцева точка нефатального ІМ, нефатального інсульту чи смерті внаслідок серцево-судинних причин виникла в 445 учасників. Частота цього показника становила 1,87% на рік у групі інтенсивної терапії порівняно з 2,09% на рік у групі стандартної терапії; суттєвої відмінності між групами не було (співвідношення ризику при застосуванні інтенсивної терапії 0,88; 95% ДІ 0,73–1,06; Р = 0,20).

Загалом було зареєстровано 294 смерті від будь-якої причини і 118 смертей від серцево-судинних причин. Частота смерті від будь-якої причини становила 1,28% на рік у групі інтенсивної терапії і 1,19% на рік у групі стандартної терапії (співвідношення ризику при застосуванні інтенсивної терапії 1,07; 95% ДІ 0,85–1,35; Р = 0,55). Частота смерті від серцево-судинних причин становила 0,52% на рік у групі інтенсивної терапії і 0,49% у групі стандартної терапії (співвідношення ризику при застосуванні інтенсивної терапії 1,06; 95% ДІ 0,74–1,52; Р=0,74).

Не було виявлено суттєвих відмінностей між групами стосовно більшості інших вторинних кінцевих точок.

ОБГОВОРЕННЯ

Інтенсивна антигіпертензивна терапія в гілці дослідження ACCORD BP не привела до суттєвого зниження частоти виникнення первинної серцево-судинної кінцевої точки чи частоти смерті від будь-якої причини, незважаючи на той факт, що було зареєстровано суттєву відмінність протягом усього дослідження між групами інтенсивної терапії і стандартної терапії щодо показника середнього систолічного АТ. Не було також виявлено суттєвих переваг інтенсивної терапії стосовно більшості вторинних кінцевих точок. Інтенсивна антигіпертензивна терапія знизила (ефект не досяг статистичної значущості) частоту виникнення двох тісно пов’язаних між собою вторинних кінцевих точок — усіх інсультів і нефатального інсульту. Якщо припустити, що ця знахідка достовірна, то для запобігання 1 інсульту треба піддати інтенсивній антигіпертензивній терапії 89 пацієнтів з діабетом протягом періоду 5 років. Ці ефекти відповідають знахідкам двох мета-аналізів, у яких оцінювали ефект зниження систолічного АТ на 10 мм рт. ст. на частоту виникнення інсульту.

Інтерпретація результатів, отриманих у дослідженні ACCORD BP, ускладнюється тим фактом, що частота подій, яку спостерігали у групі стандартної терапії, була майже на 50% нижчою, ніж очікувана частота подій у таких пацієнтів. Цей результат може бути наслідком частого застосування статинів, а також критерію включення, який спрямував учасників із дисліпідемією в ліпідознижуючу гілку дослідження ACCORD, отже, учасники в гіпотензивній гілці дослідження ACCORD мали нижчий ризик.

Було виявлено певні сигнали, які свідчили про ймовірний негативний ефект, асоційований з інтенсивним контролем АТ, включаючи частоту виникнення серйозних побічних ефектів, яка була суттєво вищою у групі інтенсивної терапії порівняно з групою стандартної терапії.

Дослідження UKPDS і апостеріорний аналіз у підгрупах дослідження HOT засвідчили зниження частоти серцево-судинних подій при застосуванні антигіпертензивної терапії в пацієнтів з діабетом 2 типу, але учасники у відповідних групах інтенсивного лікування мали набагато вищі рівні середнього систолічного АТ (в обох дослідженнях 144 мм рт. ст.) порівняно з учасниками будь-якої групи нашого дослідження. У дослідженні ADVANCE активне лікування інгібітором АПФ і тіазидним діуретиком знизило частоту смерті, але не виявило статистично значущого впливу щодо зниження сукупної кінцевої точки макросудинних ускладнень. Однак у дослідженні ADVANCE не було встановлено специфічних цільових рівнів АТ і середній систолічний АТ у групі інтенсивного лікування (135 мм рт. ст.) був суттєво вищим, ніж середній систолічний АТ навіть у групі стандартного лікування дослідження ACCORD. Цілком імовірно, що зниження систолічного АТ із приблизно 135 мм рт. ст. до приблизно 120 мм рт. ст. не приводить до подальшого зниження більшості серцево-судинних подій чи частоти смерті, і більша частина позитивного впливу від зниження АТ отримується при досягненні цільового рівня систолічного АТ трохи менше від 140 мм рт. ст. Є й альтернативна можливість того, що 5 років не є достатньо довгим проміжком часу, щоб виявити суттєві серцево-судинні позитивні ефекти внаслідок нормалізації систолічного АТ в осіб з діабетом, в яких підтримується добрий контроль глікемії, особливо якщо в переважної більшості з них також застосовуються й інші ефективні методи лікування, такі як статини й аспірин.

У дослідженні ACCORD BP є кілька обмежень. По-перше, дослідження мало дизайн з відкритим застосуванням препаратів. Такий дизайн навряд чи міг вплинути на досягнення цільових рівнів АТ чи встановлення клінічних наслідків (виконувалось осліпленим методом), але він міг вплинути на повідомлення про побічні ефекти. По-друге, частота серцево-судинних подій була нижчою, ніж очікувана частота у групі стандартної терапії. По-третє, пацієнтів віком до 40 років не включали в дослідження. Крім того, можна було б стверджувати, що цільовий рівень систолічного АТ 130 мм рт. ст. був би ліпшим за рівень 140 мм рт. ст., але звіт JNC 7 з відповідною рекомендацією щодо такого цільового АТ з’явився вже після того, як розпочалося дослідження ACCORD.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що в дослідженні ACCORD BP оцінювали ефект досягнення цільового рівня систолічного АТ 120 мм рт. ст. порівняно з цільовим рівнем 140 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом 2 типу, які мають високий ризик виникнення серцево-судинних подій. Результати цього дослідження не забезпечили доказів того, що стратегія інтенсивного контролю АТ знижує частоту виникнення сукупної кінцевої точки серйозних серцево-судинних подій у таких пацієнтів.

Підготував Володимир Павлюк