КОНСУЛЬТАНТ

Діагностика та лікування синдрому Шегрена

Синдром Шегрена — один із трьох найпоширеніших системних аутоімунних захворювань (Fox R. I., 2005). Частота цього захворювання в популяції становить 0,05–4,8%, у США зареєстровано 1–2 мільйони хворих (Sánchez-Guerrero J. et al., 2005). Первинний синдром Шегрена переважно уражає жінок середнього віку. Серед 400 пацієнтів із синдромом Шегрена 93% становили жінки, середній вік початку захворювання — 52,7 року (García-Carrasco M. et al., 2002).

Ураження екзокринних залоз на фоні аутоімунних захворювань (системного червоного вовчаку, ревматоїдного артриту, системної склеродермії, хронічного активного гепатиту, тиреоїдиту Хашимото та ін.) називають вторинним синдромом Шегрена.

Патогенез

Патогенез синдрому Шегрена достеменно невідомий. Скоріше за все, це захворювання зумовлене фактором зовнішнього середовища, який стимулює розвиток аутоімунної реакції в генетично схильних осіб.

Синдром Шегрена виникає внаслідок комплексної активації імунної системи. Велику роль відіграє порушення регуляції функції В-лімфоцитів та реакція гіперчутливості. Гістологічно захворювання проявляється лімфоцитарною інфільтрацією екзокринних залоз, яка призводить до дегенерації, некрозу та атрофії ацинарних залоз, зниження функції слинних та слізних залоз (Cummins M. J. et al., 2003). Крім того, виникає дегенерація нервових волокон залоз, яка пояснює розвиток сухості, незважаючи на те що більш як 50% епітеліоцитів залишаються неушкодженими.

Клінічна картина

Синдром Шегрена звичайно проявляється сухістю очей та рота (ксеростомією та ксерофтальмією, або keratoconjunctivitis sicca). Згідно з результатами великого проспективного когортного дослідження (García-Carrasco M. et al., 2002) за участю 400 пацієнтів із синдромом Шегрена, ксеростомію виявлено в 98%, а ксерофтальмію — у 93% хворих. Офтальмологічна симптоматика включає сухість, подразнення, свербіж, відчуття наявності стороннього тіла. Ураження ротової порожнини проявляється тяжкістю розмовляти, їсти або ковтати, хворі мусять часто пити воду.

Під час фізикального обстеження виявляють ін’єкцію судин кон’юнктиви (можливий розвиток запалення ока незалежно від ураження слізних залоз), а у тяжких випадках — помутніння рогівки. При ураженні ротової порожнини спочатку виявляють сухість слизових та зменшення виділення слини, при прогресуванні хвороби виникає почервоніння та утворюються виразки. Унаслідок зменшення кількості слини можливий розвиток множинного карієсу зубів; слина запобігає розвитку карієсу, сприяючи ремінералізації зубів, підтримуючи фізіологічний рівень pH у роті та діючи бактерицидно на каріогенні бактерії. Привушні слинні залози можуть бути набряклими або болючими при пальпації. Серед іншої етіології побільшення цих залоз слід виключити гострий гнійний сіалоаденіт, епідемічний паротит, туберкульоз, саркоїдоз та лімфому. Крім того, можливий розвиток екстрагландулярної симптоматики (таблиця 1).

ВСТАНОВЛЕННЯ ДІАГНОЗУ

Первинний синдром Шегрена слід запідозрити в пацієнтів із симптомами сухості в роті та очах і наявністю антитіл проти антигенів anti-SS-A або anti-SS-B чи позитивним результатом біопсії слинних залоз (Fox R. I., 2005). У таблиці 2 подано частоту виявлення позитивних результатів поширених лабораторних тестів при синдромі Шегрена. Слід зазначити, що антитіла проти антигенів anti-SS-A та anti-SS-B неспецифічні для синдрому Шегрена; вони можуть бути позитивними в пацієнтів і з іншими хворобами (наприклад сифіліс) та у здорових осіб.

Синдром Шегрена часто розпочинається непомітно, для нього характерний широкий спектр клінічних проявів та різноманітний перебіг, у зв’язку з цим діагноз встановлюють пізно або з труднощами. Рання діагностика допомагає запобігти розвитку таких ускладнень, як карієс зубів, виразкування рогівки, хронічні інфекції ротової порожнини та сіалоаденіт.

Крім ксеростомії та сухого кератокон’юнктивіту (які неспецифічні), у синдрому Шегрена немає єдиного патогномонічного симптому, тому діагноз встановлюють на підставі комбінації клінічних проявів та результатів лабораторних обстежень (Pertovaara M. et al., 1999). Згідно з найновішими критеріями, для діагностики синдрому Шегрена необхідний позитивний результат біопсії слинної залози чи тесту на наявність антигенів anti-SS-A або anti-SS-B (таблиця 3). У таблиці 4 наведено диференціальну діагностику ксерофтальмії та ксеростомії.

Рис. 1. Для ксеростомії характерні сухість рота та язика, який може стати яскраво-червоним (за D. Phelan).

Рис. 2. Значне двостороннє побільшення привушних слинних залоз (за D. Phelan).

Діагностичні тести

Хоча синдром Шегрена можна запідозрити на підставі анамнезу та фізикального обстеження, для підтвердження діагнозу можна провести чимало об’єктивних тестів.

Офтальмологічну симптоматику звичайно обстежують за допомогою тесту Шірмера або тесту з бенгальським рожевим. Tест Шірмера полягає в тому, що під нижню повіку на 5 хв накладають смужку стерильного фільтрувального паперу. Тест вважають позитивним, якщо діаметр зволоженого паперу становить менш як 5 мм (Sánchez-Guerrero J. et al., 2005). Тест з бенгальським рожевим звичайно виконує офтальмолог, який наносить 1% розчин бенгальського барвника і кількісно оцінює забарвлення кон’юнктиви. Бенгальський рожевий забарвлює відмерлі епітеліоцити рогівки та кон’юнктиви. За допомогою тесту можна діагностувати сухий кератокон’юнктивіт ще тоді, коли офтальмологічна симптоматика мінімальна (Vivino F. B. et al., 1995). Під час обстеження із використанням щілиновидної лампи виявляють зменшення розмірів слізного меніска.

Рис. 3. Тест Шірмера (за D. Phelan).

Сухість у роті можна довести об’єктивно за допомогою оцінки нестимульованого слиновиділення, коли пацієнт протягом 15 хв щохвилини спльовує в мензурку. Якщо за 15 хв зібрано менш як 1,5 мл слини — тест вважають позитивним (Pertovaara M. et al., 1999). Серед інших тестів слід згадати про контрастну сіалографію (візуалізація проток та слинних залоз шляхом введення контрастної речовини у привушну протоку) та сцинтиграфію (функцію слинної залози оцінюють на підставі накопичення та екскреції Tc^99m).

Хоча в минулому цей тест вважали "золотим стандартом" для діагностики синдрому Шегрена, біопсію невеликої слинної залози губи пацієнта нині застосовують не завжди. Результат біопсії вважають позитивним, якщо виявлено хоча б одне вогнище запального інфільтрату з наявністю як мінімум 50 лімфоцитів на 4 мм² (Vivino F. B. et al., 1995). Біопсія губи показана в сумнівних випадках або при наявності показань для призначення агресивного лікування, яке перевищує уривання симптоматики.

Рис. 4. Мікрофотографія біоптату губи, на якому візуалізуються два вогнища лімфоцитарної інфільтрації, розміщені поряд з нормальними ацинусами (за D. Phelan).

Лікування

Оскільки вилікувати синдром Шегрена неможливо, лікування сфокусоване на уриванні симптоматики та запобіганні ускладненням. Розрізняють схеми лікування сухого кератокон’юнктивіту, ксеростомії та системних проявів.

Ксерофтальмія

Офтальмологічне лікування розпочинається із закапування штучних сліз. Досі не розроблено розчину, який би повністю замінював людські сльози з урахуванням усіх складників. Штучні сльози, які не містять консервантів, переносяться краще, ніж розчини з наявністю консервантів.

Якщо за допомогою штучних сліз не вдається полегшити симптоматику, слід підвищити утворення сліз стимуляцією мускаринових рецепторів. Згідно з результатами декількох рандомізованих досліджень (Tsifetaki N. et al., 2003; Ono M. et al., 2004), два М-холіноміметики виявилися ефективними: пілокарпін та цевімелін. Пілокарпін — неселективний М-холіноміметик, тоді як цевімелін — це селективний М-холіноміметик, який набагато менше діє на серце та легені. Оральний прийом пілокарпіну в дозі по 5 мг двічі на день зменшує суб’єктивні скарги з боку очей та поліпшує результати тесту з бенгальським рожевим. Аналогічний результат можна досягти за допомогою орального прийому цевімеліну (по 30 мг тричі на день). М-холіноміметики протипоказані при відкритокутовій глаукомі та неконтрольованому перебігу астми. Ефективність місцевих протизапальних препаратів — стероїдів та циклоспорину — сумнівна.

Ксеростомія

Лікування ксеростомії включає адекватну гігієну рота, стимуляцію слиновиділення, застосування замінників слини та профілактику ускладнень. Унаслідок ксеростомії підвищується ризик розвитку карієсу та інфекції рота. У пацієнтів із зниженим слиновиділенням для запобігання карієсу слід застосовувати фторовмістну зубну пасту та антимікробні розчини для полоскання рота. Жувальні гумки, які не містять цукру, та кислий лимон стимулюють виділення слини. Доведено, що ксиліт — природний замінник цукру — у складі жувальних гумок зменшує ризик розвитку карієсу. Для зволоження слизової рота можна застосовувати різні замінники слини, які містять карбоксиметилцелюлозу, муцин або гліцерин. Також можна призначати М-холіноміметики. Згідно з результатами рандомізованого дослідження (Wu C. H. et al., 2006) за участю 44 пацієнтів, суб’єктивні ознаки ксеростомії зменшилися у групі прийому пілокарпіну по 5 мг 4 рази на день порівняно з плацебо. Fife R. S. et al. (2002) довели, що цевімелін у дозі по 30 мг тричі на день зменшує симптоматику ксеростомії та збільшує слиновиділення.

Хоча доведено ефективність пілокарпіну та цевімеліну для зменшення сухості в роті та тимчасового поліпшення слиновиділення, жоден із цих препаратів не впливає на причину захворювання і не підвищує базальне нестимульоване слиновиділення. Проведено дослідження ефективності системних та біологічних препаратів при синдромі Шегрена (Cummins M. J. et al., 2003). За допомогою α-інтерферону досягнуто зменшення суб’єктивної сухості в роті та очах і підвищення загального нестимульованого слиновиділення. У пацієнтів, які орально приймали α-інтерферон, виявлено поліпшення гістологічної картини біопсій невеликих слинних залоз губ. Під час дослідження Mariette X. et al. (2004) 103 пацієнти були рандомізовані на прийом інфліксимабу (антагоніста фактору некрозу пухлин) або плацебо з контрольними обстеженнями через 10 і 22 тижні; не виявлено зменшення сухості в роті, очах або поліпшення результатів об’єктивних тестів (включаючи тест Шірмера) чи кількості патологічних вогнищ та біоптатів слинних залоз на губах.

Системна симптоматика

Для лікування синдрому Шегрена застосовують антималярійні препарати та кортикостероїди. Артральгії та слабість, пов’язані із синдромом Шегрена, можна лікувати гідроксихлорохіном. Для зменшення тяжких запальних проявів синдрому Шегрена багатообіцяючі результати отримано при призначенні ритуксимабу — анти-CD20-моноклонального антитіла, яке зменшує кількість В-лімфоцитів (Ramos-Casals M. et al., 2005).

Прогноз

Найсерйозніше ускладнення, пов’язане з первинним синдромом Шегрена, це розвиток неходжкінської лімфоми. Багатьма дослідженнями (Theander E. et al., 2004; Zintzaras E. et al., 2005; Ioannidis J. P. et al., 2002) встановлено підвищення ризику розвитку лімфопроліферативного захворювання, але не підвищення смертності від усіх причин. На відміну від первинного синдрому Шегрена, при інших ревматологічних захворюваннях, зокрема при вовчаку, ревматоїдному артриті, склеродермії, смертність зростає. У пацієнтів з первинним синдромом Шегрена ризик появи лімфоми в 40 разів вищий, ніж у загальній популяції. Під час проспективного дослідження у Швеції (Theander E. et al., 2004) за участю 484 пацієнтів виявилося, що протягом 7-річного спостереження 6 (18%) із 34 випадків смертності були зумовлені лімфопроліферативними захворюваннями, смерть у середньому настала у віці 75 років, проте не виявлено підвищення рівня смертності від усіх причин в осіб з первинним синдромом Шегрена порівняно із загальною популяцією. Під час когортного дослідження у Греції за участю 723 пацієнтів виявилося, що 7 (18%) із 39 випадків смертності були зумовлені лімфомою; протягом диспансерного спостереження тривалістю в середньому 6 років зафіксовано 30 випадків розвитку лімфоми.

Доведено, що низький рівень факторів комплементу C3 або C4 на час встановлення діагнозу пов’язаний з вищим ризиком виникнення лімфопроліферативного захворювання та вищою смертністю. Знижене виживання також пов’язане, крім гіпокомплементемії, з васкулітом та тяжким ураженням залози за результатами паротидної сцинтиграфії.

Хоча немає однозначних доказів щодо доцільності скринінгу лімфопроліферативного захворювання в пацієнтів із синдромом Шегрена, такі симптоми повинні насторожити лікаря: побільшення привушних слинних залоз, регіональна або генералізована лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, інфільтрати в легенях, васкуліт та гіпергаммаглобулінемія (Fox R. I., 2005).

Підготував Богдан Борис

Література

1. Kruszka P, O’brian R. Diagnosis and Management of Sjögren Syndrome. Am Fam Physician. 2009;79(6):465-470, 472.
2. Phelan D. M. Sjogren Syndrome. http://emedicine.medscape.com/article/809290-overview
3. Fox RI. Sjögren’s syndrome. Lancet. 2005;366 (9482):321-331.
4. Sánchez-Guerrero J, Pérez-Dosal MR, Cárdenas-Velázquez F, et al. Prevalence of Sjögren’s syndrome in ambulatory patients according to the American-European Consensus Group criteria. Rheumatology (Oxford). 2005;44(2):235-240.
5. Pillemer SR, Matteson EL, Jacobsson LT, et al. Incidence of physician-diagnosed primary Sjögren syndrome in residents of Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc. 2001;76(6):593-599.
6. García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, et al. Primary Sjögren syndrome: clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine (Baltimore). 2002;81(4):270-280.
7. Cummins MJ, Papas A, Kammer GM, Fox PC. Treatment of primary Sjögren’s syndrome with low-dose human interferon alfa administered by the oromucosal route: combined phase III results. Arthritis Rheum. 2003;49(4):585-593.
8. Mariette X, Ravaud P, Steinfeld S, et al. Inefficacy of infliximab in primary Sjögren’s syndrome: results of the randomized, controlled Trial of Remicade in Primary Sjögren’s Syndrome (TRIPSS). Arthritis Rheum. 2004;50(4):1270-1276.
9. Vivino FB, Katz WA. Sjogren’s syndrome: clinical picture and diagnostic tests. J Musc Med. 1995;12(3):40-52.
10. Al-Hashimi I, Khuder S, Haghighat N, Zipp M. Frequency and predictive value of the clinical manifestations in Sjögren’s syndrome. J Oral Pathol Med. 2001;30(1):1-6.
11. Pertovaara M, Korpela M, Uusitalo H, et al. Clinical follow up study of 87 patients with sicca symptoms (dryness of eyes or mouth, or both). Ann Rheum Dis. 1999;58(7):423-427.
12. Whitcher JP. The treatment of dry eyes. Br J Ophthalmol. 2004;88(5):603-604. 21. Tsifetaki N, Kitsos G, Paschides CA, et al. Oral pilocarpine for the treatment of ocular symptoms in patients with Sjögren’s syndrome: a randomised 12 week controlled study. Ann Rheum Dis. 2003;62(12):1204-1207.
13. Ono M, Takamura E, Shinozaki K, et al. Therapeutic effect of cevimeline on dry eye in patients with Sjögren’s syndrome: a randomized, double-blind clinical study. Am J Ophthalmol. 2004;138(1):6-17.
14. Wu CH, Hsieh SC, Lee KL, Li KJ, Lu MC, Yu CL. Pilocarpine hydrochloride for the treatment of xerostomia in patients with Sjögren’s syndrome in Taiwan — a double-blind, placebo-controlled trial. J Formos Med Assoc. 2006;105(10):796-803.
15. Fife RS, Chase WF, Dore RK, et al. Cevimeline for the treatment of xerostomia in patient’s with Sjögren syndrome: a randomized trial. Arch Intern Med. 2002; 162(11):1293-1300.
16. Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Font J. Primary Sjögren’s syndrome: new clinical and therapeutic concepts. Ann Rheum Dis. 2005;64(3):347-354.
17. Theander E, Manthorpe R, Jacobsson LT. Mortality and causes of death in primary Sjögren’s syndrome: a prospective cohort study. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1262-1269.
18. Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2005; 165(20):2337-2344.
19. Ioannidis JP, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum. 2002;46(3):741-747.