Діарея і псевдомембранозний коліт,
зумовлені Clostridium difficile

Ігор Тумак,
доцент кафедри ендоскопії та малоінвазивної хірургії
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Бактерія Clostridium difficile нині належить до важливих нозокоміальних патогенів (4-те місце за даними Centers for Disease Control and Prevention), що викликає суттєві ускладнення і є важливою причиною смерті. Вважається, що серед кишкових патогенів за частотою виділення він посідає друге місце після Campylobacter jejuni. У США з ним пов’язано до 3 млн. випадків діареї і коліту щорічно. Аналіз, проведений у 1997 р., засвідчив, що в лікарнях Канади частота нозокоміальної інфекції C. difficile становила 38-95 випадків на 100 000 пацієнто-днів і 3,4–8,4 випадку на 1000 госпіталізацій. Коліт, зумовлений C. difficile, вважається прямою причиною смерті 1–2% уражених хворих. У позагоспітальних умовах частота діареї, зумовленої C. difficile, вважається суттєво нижчою, ніж у стаціонарі, і оцінюється як 7,7–12 випадків на 100 000 людино-років.

Частота виявлення C. difficile-асоційованої діареї у госпітальних пацієнтів зросла від 30–40 на 100 тис. населення у 1990-х рр. до 84 у 2005 р. Ще більше зросла частота важких і фатальних випадків — наприклад, в Англії інфекція C. difficile була основною причиною смерті 499 хворих у 1999 р. і 3393 у 2006 р.

У госпіталізованих хворих частота колонізації C. difficile (за даними посіву) коливається від 7 до 20%, в амбулаторно обстежених дорослих вона становить 2%. Первинним резервуаром є колонізовані або інфіковані пацієнти та контаміноване довкілля, насамперед у лікарнях. Часто перенесення в госпітальних умовах відбувається через руки персоналу, який доглядає колонізованих хворих; повідомляють, що ризик колонізації для пацієнтів, які перебувають у стаціонарі понад 4 тижні, зростає до 50%.

Однак не у всіх, хто зазнав колонізації C. difficile, розвивається діарея. Деякі дослідження засвідчують, що колонізація запобігає розвитку симптомного захворювання. Shim et al. вказують, що діарея розвинулася тільки в 1% серед 192 пацієнтів, колонізованих на час госпіталізації, і в 3,6% з 18, які не були колонізовані на цей час. Деякі автори зазначають, що клініка діареї розвивається у 30% хворих, колонізованих у стаціонарі.

Сформована бактеріальна кишкова флора у здорових дорослих стійка до колонізації C. difficile, однак при її порушенні стійкість втрачається. Найчастішим фактором ризику є антибіотикотерапія, особливо засобами широкого спектра дії. Вважають, що C. difficile викликає 10–20% антибіотикоасоційованої діареї. Спричинити спалах може навіть одна доза антибіотика. Факторами ризику вважають також протипухлинну хіміотерапію та імуносупресію, незалежними факторами ризику є вік та важкі фонові захворювання, тривале перебування у відділенні інтенсивної терапії та реанімації, вони можуть віддзеркалювати пов’язані з ними зміни фекальної флори. Ризик збільшують хірургічні втручання на травному каналі, встановлення назогастрального зонда, засоби, які стимулюють або пригнічують перистальтику, пом’якшують калові маси, знижують шлункову секрецію.

Епідеміологія інфекції C. difficile в новонароджених і немовлят інша, ніж у старших дітей чи дорослих. Її виявляють у немовлят з частотою до 70%. Джерелом колонізації може бути як вагінальна флора матері, так і довкілля. У них більш вірогідне безсимптомне носійство токсигенних штамів C. difficile у травному каналі, з віком частота колонізації і виявлення токсигенних штамів зменшується. Припускають, що незріла кишкова флора новонароджених може містити C. difficile, а незрілі ентероцити не мають рецепторів до токсину А, тому не є вразливими.

Збудник і патогенез захворювання

Clostridium difficile вперше описали в 1935 р. Hall і O'Toole як компонент фекальної флори здорових новонароджених, його зв’язок із захворюванням був невідомий до кінця 70-х рр., хоча ще раніше дослідники вказували на продукування бацилою потужного токсину. Це анаеробна грампозитивна спороутворююча бацила. Назва «difficile» відображує її повільний ріст у культурі і труднощі культивування. Спроможність утворювати спори забезпечує тривале персистування у травному каналі пацієнта та довкіллі та полегшує трансмісію. При потраплянні до шлунка більшість вегетуючих клітин гине, так що лише 1% із них потрапляє у тонку кишку, натомість спори C. difficile стійкі до кислоти і витримують у тонкій кишці експозицію до жовчних кислот. У довкіллі термостійкі спори можуть зберігати життєздатність кілька років.

img 1

Рис. 1. Патогенез C. difficile-асоційованої діареї в дорослих (за Poutanen S. M., Simor A. E., 2004).

Вегетуючі бактерії C. difficile продукують цитотоксини A і B і гідролітичні ензими (1). Токсини індукують продукцію фактору некрозу пухлин α і прозапальних інтерлейкінів, збільшують проникність стінок судин, зумовлюють приплив нейтрофілів і моноцитів (2), розходження з’єднань між клітинами (3) та апоптоз епітеліоцитів (4). Локальна продукція гідролітичних ензимів призводить до дегідратації сполучної тканини, розвитку коліту, утворення характерних псевдомембран (5) і водянистої діареї.


Ризик діареї пов’язаний з вірулентністю штамів C. difficile та зниженням імунної відповіді організму на токсини, особливо зі зниженням синтезу IgG. Високий рівень синтезу антитіл до токсину А C. difficile забезпечує захист проти розвитку діареї. З розвитком діареї пов’язані тільки токсигенні штами C. difficile (вони становлять до 75% усіх ізолятів) і численні фактори їх вірулентності, у т. ч. наявність джгутиків, продукція гідролітичних ензимів, однак найважливішими є токсини A і B. Обидва є високомолекулярними білками, що зв’язуються зі специфічними рецепторами на клітинах слизової кишки. Вважають, що токсин А відіграє важливішу роль у розвитку C. difficile-асоційованої діареї, оскільки він є ентеротоксином, порушує з’єднання епітеліоцитів між собою, руйнує цитоскелет. Цитотоксин В проникає у клітини, руйнує цитоскелет і посилює ураження. Описано вірулентні штами, які продукують тільки токсин В. Токсини індукують продукцію фактору некрозу пухлин α і прозапальних інтерлейкінів, що зумовлює запальну відповідь і утворення характерних псевдомембран, що складаються з нейтрофілів, фібрину, муцину і некротизованих клітин. Відбувається секреція рідини, набряк, пошкодження і запалення слизової. Нині описано третій, бінарний токсин (CDT), подібний до йота-токсину Clostridium perfringens. Він продукується лише 5% ізолятів C. difficile і посилює важкість захворювання.

img 2

Рис. 2. а) Будова токсинів А і В. Токсини мають подібну будову — в обох є на С-кінці домен, що зв’язується з рецептором, гідрофобний центральний домен, який забезпечує включення токсину в мембрану ендосоми і дає змогу ензиматичному домену на N-кінці контактувати з цитозолем (за Warny et al.). б) Домен TcdB токсину В зв’язується з рецептором на поверхні клітини, відбувається ендоцитоз. Конформаційні зміни зумовлюють зміщення ензиматичного домену в цитозоль, відбувається його автокаталітичне розщеплення і каталітичний глікозилтрансферазний домен вивільняється, взаємодіє з ГТФ цитоскелета, що призводить до руйнування останнього і клітинної смерті (за Reineke et al.).


Особливу тривогу нині викликає вірулентний штам NAP1/027, який у більшій кількості продукує токсини А і В (у зв’язку з мутацією гальмівного гена tcdC), виділяє бінарний токсин і стійкий проти фторхінолонів. Його виявлено як у США, так і в різних країнах Європи. У 2003 р. він викликав епідемічний спалах інфекції у Квебеку (з більш ніж 200 випадками смерті) і 8 штатах США, що привернуло увагу мас-медіа. Такі стійкі штами набули розповсюдження після широкого запровадження фторхінолонів у клінічну практику.

Таблиця 1.
Ризик C. difficile-асоційованої діареї при антибіотикотерапії
(за Shannon-Lowe J. et al., 2010)

Високий ризик

Цефалоспорини, кліндаміцин.

Середній ризик

Ампіцилін і амоксицилін, макроліди, фторхінолони, триметоприм-сульфометоксазол, тетрациклін.

Низький ризик

Пеніциліни з антипсевдомонадною активністю, аміноглікозиди, левоміцетин, імепенем, протигрибкові і противірусні засоби, метронідазол, ванкоміцин.

Таким чином, для розвитку діареї, зумовленої C. difficile, необхідно принаймні 3 складові: порушення нормальної фекальної флори, колонізація товстої кишки токсигенними штамами C. difficile і їх ріст із виробленням токсинів.

Антибіотики, лікування якими може ускладнитися C. difficile-асоційованою діареєю, можна поділити на 3 групи. До групи високого ризику насамперед належать цефалоспорини, особливо другого і третього покоління, та кліндаміцин. Середнім ризик вважають при застосуванні ампіциліну і амоксициліну (вищий при поєднанні з інгібіторами бета-лактамаз), макролідів, фторхінолонів, триметоприм-сульфометоксазолу, тетрацикліну. Низьким ризик є в разі терапії пеніцилінами з антипсевдомонадною активністю, аміноглікозидами, левоміцетином, імепенемом, протигрибковими і противірусними засобами.

Навіть короткий курс одного антибіотика може супроводжуватися C. difficile-асоційованою діареєю, а при тривалому застосуванні двох і більше антибіотиків ризик зростає. Цікаво, що навіть прийом засобів, які застосовують для лікування інфекції C. difficile (метронідазолу і ванкоміцину), може спровокувати розвиток захворювання унаслідок згубного впливу на нормальну флору!

Порівняно рідко захворювання пов’язують із прийомом інгібіторів протонної помпи (колонізація може бути наслідком виживання проковтнутих вегетуючих бактерій), цитостатиків (насамперед метотрексату), гемолітично-уремічним синдромом, нирковою недостатністю, кишковою ішемією, некротизуючим ентероколітом. Вказують на зростання протягом останнього десятиліття частоти C. difficile-асоційованого ураження на тлі хвороби Крона і виразкового коліту, яке йде паралельно із зростанням загальної частоти цього захворювання. У дітей зі злоякісними захворюваннями системи крові при фатальних випадках псевдомембранозного коліту виявляли інвазію стінки кишки C. difficile.

Тривожним є недавнє застереження Centers for Disease Control and Prevention про ризик інфекції в тих популяціях, які раніше не вважалися групами ризику — молодих, до того здорових людей, які зазнали експозиції до госпітального середовища або антимікробної терапії. У деяких педіатричних популяціях єдиним доведеним фактором ризику був контакт із хворим на C. difficile-асоційовану діарею, що підкреслює важливість прямої передачі між особами.

Клінічні прояви і перебіг захворювання

Тривалість інкубаційного періоду від орального надходження C. difficile до розвитку симптомів не з’ясовано, але період від експозиції до антибіотиків до їх появи може коливатися від 1 доби до 6 тижнів і більше (у т. ч. тривалий час — після відміни антибіотикотерапії). Найчастіше — це 3–10 днів. Важкість захворювання може коливатися від легкої діареї до коліту, який загрозливий для життя. Типовими клінічними проявами є водяниста діарея, найчастіше — у легкій формі, з 2–6 дефекаціями на добу, без інших проявів. Однак кількість дефекацій може сягати 20 на добу, дефекація профузна, кал рідкий, зі слизом, зелений, смердючий. При важчих формах відзначають переймистий біль унизу живота (різної інтенсивності і поширеності, до 20–35% хворих) та загальні симптоми — гарячку, анорексію, нудоту і слабкість.

В 1–3% пацієнтів розвивається фульмінантний коліт, який характеризується швидким прогресуванням, дифузним болем у животі і його здуттям, важкою інтоксикацією з гарячкою, гіпотензією, нирковою недостатністю та анасаркою (унаслідок втрати білків). Факторами ризику його розвитку є лейкоцитоз понад 16×109/л на час початку лікування, захворювання на тлі імуносупресії (у т. ч. прийому кортикостероїдів і протипухлинних препаратів), хвороби Крона або виразкового коліту, у межах 30 днів після хірургічного втручання або внутрішньовенного введення імуноглобулінів, а також інфікування риботипом 027 C. difficile. Летальність при фульмінантному C. difficile-зумовленому коліті сягає 36%. Незалежними предикторами смерті є вік 70 років і більше, важкий лейкоцитоз або лейкопенія, виражений зсув вліво, серцево-легенева недостатність. При поєднанні усіх трьох критеріїв летальність сягає 57% (Sailhamer et al.). Необхідно пам’ятати, що у важко хворих може не бути діареї внаслідок токсичної дилятації товстої кишки (токсичного мегаколону) і парезу кишківника до паралітичної кишкової непрохідності включно. Токсичний мегаколон проявляється вираженим здуттям і болючістю живота на тлі важкої інтоксикації. При рентгенографії виявляють різко дилятовану ободову кишку. Ускладненням може бути перфорація кишки з перитонітом. Рідкісними ускладненнями є бактеріємія, як звичайно, полімікробна, абсцес селезінки, остеомієліт, реактивний артрит, тендосиновіїт чи іридоцикліт.

Діагностика

C. difficile-асоційовану діарею слід підозрювати у всіх випадках нозокоміальної діареї, особливо при наявності гарячки, хоча у 80% випадків, особливо якщо діарея легка, вона зумовлена порушенням кишкової флори, зменшенням розпаду і всмоктування вуглеводів та підвищенням осмотичного тиску у просвіті кишки.

Візуалізаційні методи дослідження органів черевної порожнини можуть виявити феномен «вдавлення від пальців» (“thumbprinting”) на слизовій товстої кишки, які наводять на думку про набряк слизової, однак ці зміни не є специфічними. Комп’ютерна томографія може допомогти виявити набряк стінки кишки (>4 мм), особливо у правих відділах. Більше значення цих методів для виявлення ускладнень — токсичної дилятації ободової кишки та її перфорації (повітря в черевній порожнині). При токсичному мегаколоні поперечна ободова кишка може розширюватися більш ніж до 6 см, втрачається гаустрація. Картина кишкової непрохідності (чаші Клойбера) виявляється у 28% хворих з псевдомембранозним колітом.

img 3 img 3

Рис. 3, а, б. Типова ендоскопічна картина псевдомембранозного коліту (ендофото автора, Львівська клінічна лікарня швидкої допомоги).


img 4

Рис. 4. Рентгенограма живота у хворого з псевдомембранозним колітом. Відзначається вузлувате потовщення міжгаустральних складок, особливо виражене у поперечній ободовій кишці (за Yassin S.F.).

img 5

Рис. 5. Препарат кишки, ураженої псевдомембранозним колітом (за Yassin S. F.).


У більшості хворих необхідний прямий огляд слизової товстої кишки шляхом колоноскопії з метою пошуку характерного псевдомембранозного коліту. У таких хворих виявляють припідняті жовто-білі бляшки — «псевдомембрани», розміром від 2 до 10 мм на тлі гіперемії і набряку слизової, які виявляють після видалення бляшок (легко відділяються від слизової). У важких випадках нашарування зливаються докупи. Такі зміни виявляють у 14–25% з легкою формою захворювання і у 87% пацієнтів з фульмінантним захворюванням. Пересічно під час сигмоскопії псевдомембрани знаходять у 50% хворих на C. difficile-асоційовану діарею.

Уперше їх виявив Finney ще в 1893 р. у хворого, який помер від важкої діареї після операції на шлунку, він назвав такі зміни «дифтеритичним колітом». У 50-ті роки XX століття вважали, що причиною такого ураження є Staphylococcus aureus і Candida albicans, і лише в 1978 р. з’ясовано, що збудником є C. difficile. Проте зрідка таку картину ураження можуть спричиняти інші патогени — стафілококи, лістерії, сальмонели, єрсинії, ентерооксигенна C. perfringens, представники Campylobacter, навіть цитомегаловірус.

Інтрепретуючи дані колоноскопії, слід пам’ятати, що при інфекції C. difficile псевдомембран на слизовій товстої кишки може і не бути, при легкій C. difficile-асоційованій діареї слизова може бути не змінена, при середній важкості виявляють вогнищеві або дифузні запальні зміни слизової товстої кишки. Крім того, хоча переважно уражена вся товста кишка, діагноз може бути не встановлений, якщо уражені лише проксимальні відділи ободової кишки, а виконувалася лише сигмоскопія — типові псевдомембрани містяться лише проксимальніше у 5–19% хворих. Треба зазначити, що при правобічному ураженні ободової кишки діарея трапляється рідше, а клініка обмежується болем по правому фланку живота, часом з локальними симптомами подразнення очеревини. S. F. Yassin вказує, що у таких сумнівних випадках допомогти уникнути непотрібної операції може дослідження фільтрату калу і комп’ютерна томографія.

Колоноскопії слід уникати при клініці фульмінантного коліту через ризик токсичного мегаколону і перфорації, у таких хворих доцільно обмежитися ректоскопією з мінімальною інсуфляцією повітря. American College of Gastroenterology у своїх вказівках не радить робити ендоскопію рутинно, а визначає показаннями для неї необхідність швидкого встановлення діагнозу, непрохідність кишківника і відсутність стільця, а також як частину обстеження з приводу інших кишкових захворювань.

У сумнівних випадках беруть біопсію. Мікроскопічно найбільш раннім змінами є вогнищевий некроз епітелію у криптах, нейтрофільна інфільтрація і фібринові тромби у капілярах lamina propria, гіперсекреція слизу у прилеглих криптах. Це призводить до формування крипт-абсцесів. При прогресуванні захворювання відбувається некроз і втрата епітеліального покриву слизової, тромбоз підслизових венул. Запалення має тенденцію залишатися поверхневим, однак втрата захисту підслизового шару від калу призводить до генералізованої дисфункції мускулатури і подальшої дилятації.

Загалом діагностика C. difficile-асоційованої діареї ґрунтується на виявленні токсинів А або В або клостридіального білка глутаматдегідрогенази. «Золотим стандартом» вважалося визначення цитотоксичності для культури фібробластів з допомогою спеціальних наборів, які дають змогу виявляти цитотоксин В у фільтраті калу. Позитивний результат — цитопатичний ефект, який нейтралізується специфічною сироваткою. Цей метод має специфічність 99–100% і чутливість 80–100%, однак вимагає спеціального обладнання і результати отримуються пізніше, ніж через 48 годин. Розроблено імуноферментні тести (ELISA — enzyme-linked immunosorbent assay) для виявлення токсинів А і В у фільтратах калу, і нині їх застосовують у більшості лабораторій світу. Набори, які визначають обидва токсини, є чутливішими, бо дають змогу виявити штами, які можуть не виділяти одного з токсинів. Результат отримується в межах кількох годин, чутливість сягає 65–85%, специфічність 95–100%. Тест рекомендують повторити при негативному результаті.

Розроблено тести для визначення токсинів А і В методом полімеразної ланцюгової реакції з високими показниками точності, але вони ще не виробляються для продажу і не застосовуються у клінічній практиці.

Імуноферментний тест для виявлення глутаматдегідрогенази має чутливість 85–100% і специфічність 87–98%. У разі позитивного результату рекомендують тест повторити на іншому наборі.

Швидким і простим є тест латекс-аглютинації для виявлення клостридіального білка глутаматдегідрогенази, але, його чутливість низька — 48–68%, а специфічність — 90–96%. Через низьку чутливість багато авторів не рекомендують його практичне застосування.

Вважається, що для встановлення діагнозу достатньо дослідження на наявність токсинів одного зразка калу, хоча повторне тестування підвищує чутливість. Важливо, що зразки калу треба охолоджувати або заморожувати (залежно від вимоги лабораторії) після взяття, оскільки токсини швидко руйнуються при кімнатній температурі. Таке тестування рекомендують при наявності діареї, у носіїв дослідження виконують тільки у вогнищі інфекції для виявлення її джерела. Британські національні вказівки рекомендують ставити діагноз C. difficile-асоційованої діареї навіть у разі єдиного епізоду неоформленого стільця (5–7 типи за Брістольською шкалою), якщо його не можна пояснити іншою причиною, а в калі виявлено токсини C. difficile.

Посів калу загалом малоприйнятний, оскільки він дає позитивний результат при носійстві нетоксигенних штамів C. difficile і при цьому мало лабораторій можуть робити його рутинно. Прийнятним є посів із визначенням токсигенності, але це трудомістка технологія, що триває 3 доби і більше.

З лабораторних методів, які не спрямовані безпосередньо на виявлення збудника, корисними є загальний аналіз крові (виявляє лейкоцитоз у 50–60% випадків), оцінка електролітів сироватки крові та вмісту альбуміну, що дає змогу оцінити важкість захворювання і системних розладів. Лейкоцитоз навіть при мінімальних клінічних проявах може перевищувати 12×109/л, а в частини хворих сягає 30×109

Часто виявляють приховану кров у калі, однак значна кількість крові в калі не характерна, у половині випадків у калових масах присутні лейкоцити. Виявлення лейкоцитів і лактоферину в калі хоча й вказує на коліт, але малоспецифічне і відіграє обмежену роль.

Диференціальну діагностику проводять зі стафілококовим ентероколітом і тифлітом. Ці захворювання з подібною клінікою траплялися частіше до запровадження у практику новітніх антибіотиків, які «змістили» баланс у бік C. difficile-асоційованого коліту. Їх можна запідозрити при виявлені грампозитивних коків у мазках калу за негативних результатів тестів на C. difficile та при ураженні термінального відділу клубової кишки. Подібний запальний процес може викликати ВІЛ-інфекція. Ішемічний коліт підозрюють в осіб похилого віку з низкою характерних ознак (див. клінічний випадок). Експозиція до хіміотерапевтичних препаратів або золота може супроводжуватися хімічним колітом. Нашарування C. difficile-інфекції може бути причиною загострення клініки у хворих на виразковий коліт або хворобу Крона. Його слід запідозрити при відсутності ефекту від терапії та після курсу антибіотикотерапії. Причиною може бути імуноскомпрометованість таких хворих, у т. ч. внаслідок прийому відповідних препаратів. Труднощі діагностики полягають в атиповості ендоскопічної картини.

Лікування

Найважливішим першим кроком у лікуванні C. difficile-асоційованої діареї є припинення, якщо це можливо, лікування, яке ускладнилося нею. Найчастіше це припинення антибіотикотерапії. Як свідчили давніші дослідження, при легкій формі захворювання (немає гарячки, болю в животі і лейкоцитозу) цього може бути цілком достатньо і діарея минає упродовж 2–3 днів. Якщо припинити антибіотикотерапію неможливо, то слід перейти на препарати з груп низького ризику (див. вище). При середньоважких і важких формах обов’язкова цілеспрямована антибактеріальна терапія проти C. difficile, нині її призначають і при легких формах (до 3 дефекацій неоформленим калом на добу без лейкоцитозу). У важких випадках терапію розпочинають, не чекаючи лабораторного підтвердження C. difficile-асоційованої етіології. Схемою першого вибору при легких і середньоважких формах вважають оральний прийом метронідазолу по 250 мг 4 рази або 500 мг 3 рази на добу упродовж 10–14 днів. Як терапію другої лінії при невдачі або протипоказаннях для призначення метронідазолу (зокрема вагітним і дітям до 10 років) рекомендують ванкоміцин 125 мг 4 рази на добу упродовж того ж часу. Ефективність цих засобів, у т. ч. за частотою рецидивів у легких випадках, оцінювали як співмірну — частота відповіді до 95–98%, симптомне полегшення через 2–3 дні і повне одужання через 7–10 днів. Недоліком терапії ванкоміцином вважають вищу вартість і селекцію ванкоміцин-резистентних штамів ентерококів. Однак її перевага — швидше поліпшення і значуще вища ефективність саме при важких формах захворювання, тому нині вона стала терапією першого вибору в таких хворих. У британських вказівках критерієм важкості (для вибору ванкоміцину) є наявність хоча б однієї з таких характеристик: лейкоцитоз понад 15×109/л , температура понад 38,5°С, клінічні або радіографічні докази важкого коліту, підвищення рівня креатиніну на 50% і більше порівно з вихідним. При неефективності упродовж 3–4 діб дозу ванкоміцину збільшують до 250 мг 4 рази на добу, а при потребі (якщо колектомія не показана) — до 500 мг 4 рази на добу.

Таблиця 2.
Рекомендовані підходи до лікування
(за Kelly and LaMont, 2006)

Первинний епізод

Важкість від легкої до середньої

Метронідазол 500 мг орально 3 рази на добу упродовж 10–14 днів

Важка інфекція, відсутність ефекту або протипоказання для метронідазолу

Ванкоміцин 125 мг орально 4 рази на добу упродовж 10–14 днів

Перший рецидив

Важкість від легкої до середньої

Метронідазол 500 мг орально 3 рази на добу упродовж 10–14 днів

Важка інфекція, відсутність ефекту або протипоказання для метронідазолу

Ванкоміцин 125 мг орально 4 рази на добу упродовж 10–14 днів

Другий рецидив*

Ванкоміцин із поступовим зниженням або в пульс-режимі

125 мг 4 рази на день 14 днів

125 мг 2 рази на день 7 днів

125 мг раз на день 7 днів

125 мг через добу 8 днів

125 мг кожні 72 год. 15 днів (5 доз)

Третій рецидив

Ванкоміцин 125 мг орально 4 рази на добу 14 днів, потім рифаксимін 400 мг 2 рази на день 14 днів

Інші варіанти при рецидиві інфекції

Внутрішньовенно імуноглобулін 400 мг/кг ваги тіла кожні 3 тижні, всього 2–3 дози

Відновлення кишкової флори

* Починаючи з кінця 2-го тижня додається пробіотик, напр. Saccharomyces boulardii на 4–8 тижнів.
При неефективності дозу ванкоміцину збільшують до 250 мг 4 рази на добу, а при потребі (якщо колектомія не показана — до 500 мг 4 рази на добу) (за Shannon-Lowe et al., 2010)

Недостатньо доказовим (з погляду контрольованих досліджень) вважають лікування пацієнтів, в яких неприйнятна оральна антибактеріальна терапія. Є невеликі дослідження щодо внутрішньовенної терапії метронідазолом, натомість ванкоміцин є сенс вводити тільки шляхом клізм або через назогастральний зонд — при парентеральному введенні він не екскретується у просвіт кишки. При фульмінантному ураженні призначають метронідазол парентерально у комбінації з ванкоміцином (250 мг 4 рази на добу) орально. Взагалі, фармакокінетика метронідазолу у хворих з C. difficile-асоційованою діареєю дуже цікава, адже у здорових волонтерів його не виявляють у калових масах незалежно від шляху введення внаслідок повного всмоктування. Однак у разі діареї незалежно від шляху введення його концентрації досягають дієвих рівнів у просвіті товстої кишки, вірогідно, внаслідок «протікання» крізь запалену і пошкоджену слизову оболонку кишки.

У невеликої кількості пацієнтів з фульмінантним захворюванням проводилося лікування шляхом внутрішньовенного введення імуноглобулінів, однак рандомізованих досліджень у цьому напрямі не проводилося. Повідомляють про ефективність і безпечність введення кортикостероїдів у важких випадках, але їх широке застосування не рекомендують.

Як альтернативні схеми нині розглядають лікування тейкопланіном (Таргоцид), бацитрацином (25 тис. од. 4 рази на добу) і фузидовою кислотою і рифаксиміном — рифаміцином, що погано всмоктується (200 мг 3 рази на добу упродовж 10 днів). За даними Cochrane Review (2005), їх ефективність як первинного лікування співмірна з метронідазолом і ванкоміцином. Обнадійливими є результати досліджень ІІІ фази з лікування нітазоксанідом (500 мг двічі на добу упродовж 10 днів) — нітротіазолідом широкого спектра дії проти паразитів і кишкових патогенів. Дослідження in vitro свідчить, що тинідазол може бути ефективнішим проти стійкіших штамів C. difficile, ніж метронідазол. Великий інтерес становить толевамер — аніонний полімер, який зв’язує і нейтралізує токсини А і В, не впливаючи на нормальну флору, який проходить дослідження ІІІ фази.

Додатково до специфічної антибактеріальної терапії проводять гідратацію, корекцію електролітних розладів. Слід уникати антиперистальтичних засобів (лоперамід, опіати, холінолітики), оскільки вони збільшують ризик розвитку токсичного мегаколона. При важкості діареї від середньої до важкої рекомендують пиття чистої води до припинення проносу.

Пацієнтам, в яких не вдається досягти успіху при фульмінантному захворюванні, при перфорації або токсичному мегаколоні показане оперативне лікування. Рефрактерним вважають коліт, при якому немає ефекту від лікування метронідазолом і/або ванкоміцином, ця категорія часто «перекривається» з випадками фульмінантного коліту, їх частота зростає і становить суттєву клінічну проблему. Незважаючи на високий операційний ризик, зумовлений, зокрема, фоновою патологією, субтотальна колектомія з термінальною ілеостомією може врятувати життя таким хворим, Якщо лейкоцитоз перевищував 49×109/л, а рівень лактату в крові — 5 ммоль/л, то летальність при оперативному лікуванні сягала 65%, а при консервативному — 95%. Lamontagne F. et al. вказують, що при фульмінантному коліті найкращі результати оперативного лікування в пацієнтів віком понад 65 р. зі збереженою функцією імунної системи, лейкоцитозом понад 20×109/л і рівнем лактату 2,2–4,9 ммоль/л — виживання поліпшується на 24%. Інші автори вказують, що шок, необхідність введення вазопресорів, високий лейкоцитоз і органна недостатність корелюють з летальністю після колектомії. Вважають, що хірургічне лікування показане двом третинам хворих із токсичним мегаколоном.

Однак оптимальний час виконання операції важко визначити. Оскільки наростання лейкоцитозу передує гемодинамічним змінам і «часове вікно» порівняно невелике, консультація хірурга повинна бути вчасною, а прийняття рішення — швидким. Деякі хірурги відстоюють виконання операції при відсутності успіху тижневої терапії, оскільки пізніше суттєво зростає ризик перфорації. Інші вказують, що рішення повинне бути прийняте раніше, адже при ефективному лікуванні поліпшення настає вже через 2 доби, а припинення діареї — через 3–4. Мало того, розрахунок на зміну препарату може призвести до втрати часу для операції.

Рецидиви діареї спостерігаються в 5–40% (у середньому 20%) пацієнтів, яких лікували з приводу C. difficile-асоційованої діареї; за даними Kyne et al., незалежними факторами ризику рецидивів є вік понад 65 років, наростання важкості фонового захворювання та додаткова антибіотикотерапія; фактором ризику є також низький рівень імунної відповіді на токсин А під час першого епізоду діареї. Перший рецидив є важливим фактором ризику подальших, а при двох — частота подальших рецидивів зростає до 65%. Однак до половини випадків повторної діареї є швидше реінфекцією, ніж власне рецидивом — це підкреслює важливість дотримання гігієни в лікувальних установах, адже після терапії як метронідазолом, так і ванкоміцином опірність до колонізації зменшується внаслідок токсичного впливу на нормальну флору. Якщо ж наявний справжній рецидив, то він є наслідком виживання спор C. difficile у просвіті кишки і розмноження після припинення терапії, рецидиви внаслідок антибіотикорезистентності є порівняно рідкісними — до метронідазолу вона трапляється порівняно рідко, а до ванкоміцину не виявлена. Тому рекомендують терапію метронідазолом при першому рецидиві C. difficile-асоційованої діареї і легкому перебігу, навіть якщо її проводили при первинному епізоді. Однак дослідники з Франції, Іспанії та Китаю повідомляють, що частота метронідазол-резистентних штамів C. difficile сягає 14–18%. Загалом низка публікацій вказує на значне погіршення результатів терапії метронідазолом після 2000 р. порівняно з більш раннім періодом, це стосується як безпосереднього вщухання захворювання, так і рецидивів.

Треба враховувати, що рецидив діареї не завжди зумовлений власне C. difficile — слід брати до уваги загальне порушення кишкової флори, розвиток синдрому подразненої кишки, мікроскопічного коліту тощо. Британські національні вказівки пропонують повторне тестування на токсини C. difficile, якщо клініка поновлюється.

При множинних рецидивах рекомендують пульс-схеми або схеми з поступовою відміною метронідазолу чи ванкоміцину. Повідомляють про лікування рифаксиміном у комбінації з ванкоміцином (послідовна схема) або аніон-зв’язуючими сполуками, наприклад холестираміном (4 г 3 рази на добу). Останній зв’язує токсини А і В, однак він також зв’язує ванкоміцин, тому його не комбінують з цим антибіотиком. Як додаток призначають пробіотики — Saccharomyces boulardii (500 мг двічі на день) і Lactobacillus (20 млрд. од/добу). Засвідчено, що вони зменшують вплив токсинів А і В на слизову товстої кишки. Незвичними підходами є «підселення» в товсту кишку нетоксигенних штамів C. difficile (зайняття «екологічної ніші») та введення в неї під час колоноскопії фільтрату калу, взятого від здорових родичів.

Профілактика

Запобігання нозокоміальній трансмісії C. difficile в лікарнях і спеціалізованих установах (наприклад будинках для старих людей) досить добре вивчене і залежить від ретельного миття рук, застосування рукавичок і халатів при всіх контактах із хворими, ізоляції хворих і дезінфекції меблів та предметів догляду, що стають резервуаром спор. Оскільки спори C. difficile відносно стійкі проти спирту та інших антисептиків, важливе миття рук милом (у т. ч. після зняття рукавичок) і обробка знятих рукавичок перед утилізацією, меблі миють розчином гіпохлориту натрію. Для інструментів, що контактують з шлунково-кишковим секретом, необхідна ретельна очистка (з використанням детергентів), дезінфекція високого рівня або стерилізація розчинами глутарового та ортофталевого альдегідів відповідно до затверджених міжнародних протоколів. Важливою є належна обробка санвузлів після кожного відвідування.

Стратегіями, націленими на запобігання розвитку C. difficile-асоційованої діареї, є обмеження та оптимізація застосування антибіотиків, застосування пробіотиків у хворих високого ризику. Наприклад, якщо антибіотик призначається з профілактичною метою перед операцією, то бажано обмежитися єдиною дозою.

Література

  1. Aberra F.N., Gronczewski C.A., Katz J.P. Clostridium Difficile Colitis. http://emedicine.medscape.com/
  2. Cleary R.K. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Dis Colon Rectum. Nov 1998;41(11):1435-49.
  3. Curry J.A., Hale B.R., Hospenthal D.R., Lee J. Pseudomembranous Colitis. http://emedicine.medscape.com/
  4. Department of Health and Health Protection Agency. Clostridium difficile infection: How to deal with the problem. 2008. www.hpa.org.uk/webw/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1204186173530.
  5. Giesemann T., Egerer M., Jank T., Aktories K. Processing of Clostridium difficile toxins. J Med Microbiol. 2008 Jun;57(Pt 6):690-6.
  6. Jodlowski T.Z., Oehler, R., Kam L.W., Melnychuk I. Emerging Therapies in the Treatment of Clostridium difficile-Associated Disease. The Annals of Pharmacotherapy. 2006;40(12):2164-2169.
  7. Kelly C..P, LaMont J.T. Clostridium difficile-more difficult than ever. N Engl J Med. Oct 30 2008;359(18):1932-40.
  8. Kelly C.P., Pothoulakis C., LaMont J.T. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med. Jan 27 1994;330(4):257-62.
  9. Noblett SE, Welfare M, Seymour K. The role of surgery in Clostridium difficile colitis. BMJ 2009;338:b1563.
  10. Poutanen S.M., Simor A.E. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. CMAJ July 6, 2004; 171 (1).
  11. Sailhamer E.A., Carson K., Chang Y., et al. Fulminant Clostridium difficile colitis: patterns of care and predictors of mortality. Arch Surg. May 2009;144(5):433-9; discussion 439-40.
  12. Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, et al. Infliximab and other immunomodulating drugs in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment Pharmacol Ther. Aug 2009;30(3):253-64.
  13. Shannon-Lowe J., Matheson N .J., Cooke F.J., Aliyu S.H. Prevention and medical management of Clostridium difficile infection. BMJ 2010 340: c1296-c1296
  14. Starr J. Clostridium difficile associated diarrhoea: diagnosis and treatment. BMJ. Sep 3 2005;331(7515):498-501.
  15. Yassin S.F. Pseudomembranous Colitis, Surgical Treatment. http://emedicine.medscape.com/