КОНСУЛЬТАНТ

ТУБЕРОЗНИЙ СКЛЕРОЗ

Уперше туберозний склероз (ТС) описав фон Реклінґаузен у 1863 році, а вже в 1880 Бурневіль ужив цей термін для означення картоплеподібних уражень головного мозку. У 1890 році Прінгл описав у таких хворих лицеві невуси або аденоми сальних залоз, згодом Фогт окреслив класичну тріаду (судоми, затримка психічного розвитку й аденоми сальних залоз) при названому захворюванні. ТС називають хворобою Прінгла при наявності лише дерматологічних симптомів, хворобою Бурневіля при ураженні нервової системи і синдромом Веста, коли наявне поєднання шкірних вогнищ з інфантильними спазмами, гіпсаритмією й затримкою психічного розвитку. Загалом це прогресуюче генетичне захворювання, що характеризується розвитком у ранньому віці гамартом, вад розвитку і вроджених пухлин ЦНС, шкіри і внутрішніх органів.

ГЕНЕТИКА Й ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

ТС успадковується автономно-домінантно, із високою частотою спорадичних випадків і різним ступенем клінічної експресії. Останнє пояснюється існуванням модифікуючих генів. Дефективні гени цієї хвороби виявлено на 9 і 13 хромосомах, вони мутовані у 75–85% випадків і кодують синтез білків гамартину і туберину, котрі залучені в регуляцію клітинного росту. Ці речовини формують комплекс, що є негативним регулятором супресії туморогенезу.

Точні цифри частоти ТС залишаються невідомими; згідно з даними автопсії, ТС трапляється в 1 випадку на 6000 осіб, згідно з клінічними оглядами, діапазон поширеності цього розладу — 1 випадок/10 000–170 000 осіб. Захворювання відносно рідко уражає представників чорної раси, частіше виникає в чоловіків. Легеневий лімфангіоміоматоз — прогресуючий і часто летальний стан — зазвичай виявляють у молодих жінок.

ПАТОМОРФОЛОГІЯ

Патоморфологічні зміни при ТС масивні і залучають нервову систему, шкіру, кістки, сітківку, нирки, легені й інші внутрішні органи. Дрібні невеликі вузли часто вистилають мозкові шлуночки.

Хвороба характеризується існуванням гамартій і гамартом. Перші з них є мальформаціями, при яких клітини, типові для певної тканини, мають атипову структуру і морфологію. Ці вогнища в уражених органах ростуть просторово непропорційно. Гамартоми мають приблизно такі самі ознаки, але їх надмірний ріст очевидний лише в зоні походження.

Головний мозок зазвичай має нормальні розміри, лише на його поверхні при автопсії виявляються багато твердих вузлів. Вони зазвичай білі, гладкі, округлі, дещо випинаються і різних розмірів. Деякі з них залучають лише одну закрутку, інші — цілу частку або значну зону півкулі. При цьому інколи виявляють деякі вади розвитку головного мозку, зокрема, пахігірію й мікрогірію. Окрім кори згадані склеротичні вузли виявляють у підкірковій білій речовині і базальних гангліях. При патоморфологічному обстеженні бічних шлуночків інколи виявляють дрібні вузлики, що випинаються в їх порожнину (феномен «обгорілої свічки») (рис. 1). Набагато рідше такі утвори знаходять у мозочку, стовбурі головного чи спинному мозку.

img 1

Рис. 1. Вузли (феномен «обгорілої свічки») на поверхні шлуночків.

Гістологічно в ураженнях виявляють скупчення атипових гліальних клітин по центру і гігантських — на периферії. Іншими ознаками є гетеротопія, судинна гіперплазія (інколи з ангіоматозними мальформаціями), порушення кіркової архітектоніки й рідко — розвиток субепендимальних гігантськоклітинних астроцитом.

Шкірні ураження гетерогенні і включають характерні невуси обличчя (аденоми сальних залоз), бляшки шкірного фіброзу переважно на лобі. Вогнища на обличчі є не стільки аденомами, скільки невеликими гамартомами неврального походження в поєднанні з гіперплазією сполучної тканини і кровоносних судин (рис. 2). Під кінець дитинства подібні ураження наявні під нігтями пальців рук і ніг (нігтеві фіброми). Окреслені зони гіпомеланозу або депігментації поширені при ТС і часто спостерігаються у маленьких дітей. Хоча вони менш специфічні для захворювання порівняно з аденомами, їх наявність повинна діагностично насторожити в дітей із судомами. Гістологічно шкіра виглядає нормальною, окрім втрати меланіну.

img 2

Рис. 2. Лицеві аденоми сальних залоз
поширені на обличчі за типом «метелика» без залучення верхньої губи.

Ураження сітківки — зазвичай невеликі вроджені пухлини (факоми), утворені глією, гангліонарними клітинами або фібробластами. У літературі є згадки про гліоми зорового нерва.

Іншими соматичними ураженнями при ТС є серцева рабдоміома; ренальна ангіоміоліпома, кісти і рідко — рак нирок; кістозні вогнища в легенях і легеневий лімфангіолейоміоматоз; ангіоми й гамартоми печінки; скелетні аномалії (локальний остеосклероз склепіння черепа, хребта, таза й кісток кінцівок, кістозні дефекти фаланг пальців, періостальний остеогенез зап’ястка і плесна).

СИМПТОМАТИКА

Кардинальними ознаками ТС є шкірні ураження, судоми і затримка психічного розвитку. Хвороба характеризується варіабельністю клінічної картини, симптоми часто залежать від віку: у новонароджених виявляють серцеву рабдоміому й недостатність, у немовлят — плями гіпомеланозу й інфантильні спазми, у школярів — аденоми сальних залоз, затримку розумового розвитку і корчі, у дорослих — мігруючі шкірні вогнища, піднігтеві фіброми, судоми і вади психічного розвитку.

Шкірні симптоми

Плями депігментації або гіпомеланозу є найпершим дерматологічним проявом хвороби (рис. 3). Вони наявні при народженні, персистують протягом життя й візуалізуються у світлі ультрафіолетової лампи Вуда. Діагноз ТС можна підозрювати, якщо в пацієнта є 3 та більше макул розміром понад 1 см. Численні дрібні плямки інколи нагадують депігментовані веснянки. За формою вони подібні до листка ясена й інколи локалізуються за дерматомним розподілом. Ангіофіброми обличчя ніколи не виявляють у новонароджених, проте в дітей віком до 4 років їх поширеність сягає 90%. Вони розміщені симетрично на лобі і щоках, мають вигляд метелика, з віком збільшуються у розмірах і стають жовтуватими та блискучими. Шагреневі бляшки (сполучнотканинні гамартоми) не є рідкістю в таких пацієнтів. Найчастіше їх виявляють у віці після 10 років, переважно в попереково-крижовій ділянці. Іншими шкірними вогнищами є кавові плями, дрібні фіброми, зокрема піднігтеві.

img 3

Рис. 3. Гіпомеланотичні плями або макули за типом «листка ясена» на шкірі.

Неврологічні симптоми

Судоми і затримка психічного розвитку свідчать про дифузну енцефалопатію. Інфантильні міоклонічні спазми з гіпсаритмією чи без неї типові для маленьких дітей і при асоціації з плямами гіпопігментації є типовими для клінічної підозри щодо ТС. У старших дітей або дорослих пацієнтів судоми є як парціальними складними, так і генералізованими тоніко-клонічними. Існує чітка кореляція між віком початку корчів і ступенем затримки психічного розвитку. При останньому виявляють розлади мислення і мовлення, водночас під час формального неврологічного обстеження часто немає вогнищевих симптомів. Унаслідок ураження як кори, так і підкіркових структур ТС є частою причиною аутизму.

Офтальмологічні симптоми

Гамартоми сітківки або зорового нерва наявні приблизно в 50% хворих. При офтальмоскопії бачать два типи уражень — спочатку кальцифіковані гамартоми біля диска, що випинаються за типом шовковиці (рис. 4), а потім — менш помітні, відносно сплощені і гладкі округлі ураження білуватого кольору, локалізовані по периферії сітківки (рис. 5). Несітківкові пошкодження коливаються від специфічної депігментації райдужної оболонки (рис. 6) до неспецифічної непаралітичної косоокості. Інколи в таких хворих наявні атрофії дисків зорових нервів, дефекти зорових полів або катаракта.

img 4

Рис. 4. Центральна кальцифікована гамартома,
або так звана «шовковична факома» зорового нерва.

img 5

Рис. 5. Факома або гамартома сітківки
із залученням периферичних відділів останньої.

img 6

Рис. 6. Депігментовані або гіпомеланотичні ураження райдужної оболонки ока.

Вісцеральні та скелетні симптоми

Серед ниркових уражень при ТС трапляються гамартоми (ангіоміоліпоми) і гамартії (ренальні кісти). Вони зазвичай множинні, двобічні і клінічно німі. Ниркові ангіоміоліпоми у процесі росту інколи кровоточать і тому потребують щорічного томографічного моніторингу. Нирково-клітинна карцинома є рідкісним ускладненням цих станів у дітей або дорослих. У деяких серіях частота ТС сягає 50% серед осіб із серцевою рабдоміомою. Переважно німі, такі пухлини можуть ставати симптомними у будь-якому віці, а в дітей спричиняти смерть.

Гамартоми легень складаються із зон багатовогнищевої альвеолярної гіперплазії, асоційованої з кістозним лімфангіолейоміоматозом, і трапляються менш ніж в 1% хворих. Вони стають симптомними (часто із розвитком спонтанного пневмотораксу) у жінок на 3–4 декаді життя, прогресують і часто призводять до летального кінця. Гамартоматозні гемангіоми селезінки і рацемозні ангіоми печінки є рідкісними станами і переважно безсимптомні. Руйнування емалі молочних зубів може допомогти в діагностиці захворювання.

ЛАБОРАТОРНІ ДАНІ

За відсутності уражень нирок рутинні лабораторні дослідження переважно нормальні. Ниркові ангіоміоліпоми зазвичай безсимптомні і рідко викликають макрогематурію, частіше — альбумінурію і мікрогематурію. Діагностично цінними в цьому разі є УЗД (рис. 7), ангіографія й КТ. Множинні або дифузні ренальні кісти пов’язані з альбумінурією, азотемією або гіпертензією. Для діагностики важливою в цьому аспекті залишається внутрішньовенна пієлографія.

img 7

Рис. 7. УЗД нирок демонструє ренальну ангіоміоліпому при ТС.

При оглядовій рентгенографії грудної клітки виявляють легеневі вогнища — рабдоміоми з кардіомегалією. Дані ЕКГ варібельні, необхідну інформацію зазвичай дає ехокардіографія.

Рентгенографія черепа переважно демонструє невеликі кальцифікати мозкової речовини (рис. 8). Результати ліквородіагностики нормальні, за винятком великих внутрішньочерепних пухлин. ЕЕГ-патерни зазвичай атипові, особливо в пацієнтів із судомами, і включають повільнохвильову активність та епілептиформні розряди, наприклад гіпсаритмію, спайки і генералізовані комплекси пік–гостра хвиля. При КТ черепа виявляють кальцифіковані субепендимальні вузли, котрі проростають у бічні шлуночки (особливо в зоні отворів Монро), кальцифікати також наявні в корі великих півкуль і мозочка (рис. 9). Деякі вузли при цьому методі томографії ізоденсні й ліпше візуалізуються на МРТ. У режимі FLAIR більш точно можна окреслити церебральні вогнища. Перивентрикулярні й кіркові ураження видно вже після народження. Їх кількість корелює зі ступенем кіркових дисфункцій, хоч абсолютно не визначає прогнозу. ПЕТ часто демонструє зони гіпометаболізму, котрих не видно на МРТ, що вказує на більш масивне ураження головного мозку.

img 8

Рис. 8. Кальцифіковані вузли головного мозку.

img 9

Рис. 9. (A) Неконтрастна аксіальна КТ демонструє кальцифіковану зону біля правого отвору Монро (типова локалізація вузлів). (B) Постконтрастна КТ, вогнище поглинає контраст разом із додатковими некальцифікованими ураженнями з протилежного боку.

ДІАГНОСТИКА

Клінічний діагноз можна встановити в усіх вікових діапазонах. У немовлят це наявність трьох і більше характерних зон депігментації, особливо в поєднанні з інфантильними міоклонічними спазмами, у дітей шкільного віку і дорослих осіб — характерна тріада (лицеві аденоми сальних залоз, епілепсія і затримка психічного розвитку). Діагностично значущими залишаються сітківкові й вісцеральні ураження. Саме захворювання, проте, є «хамелеоном», і для його підтвердження потрібні як аналіз сімейного анамнезу, так і томографія. Рання постнатальна діагностика ТС ґрунтується на УЗД і МРТ плода, при яких виявляють серцеві рабдоміоми й вузли головного мозку. Пренатальна діагностика стала доступна лише недавно.

Диференціальна діагностика хвороби включає інші нейрошкірні синдроми. Мультисистемне ураження часто ускладнює верифікацію ТС. Нині розроблено діагностичні критерії, представлені в табл. 1 і табл. 2.

Таблиця 1. Діагностичні критерії ТС
Первинні ознаки
Ангіофіброми обличчяa
Множинні нігтеві фібромиa
Кіркові вузли (підтверджені гістологічно)
Субепендимальні вузли чи гігантськоклітинна астроцитома (підтверджені гістологічно)
Множинні кальцифіковані субепендимальні вузли, що випинаються у шлуночки (верифіковані радіографічно)
Множинні астроцитоми сітківкиa
Вторинні ознаки
Хворіють родичі першого порядку
Серцева рабдоміома (гістологічне або радіологічне підтвердження)
Інші гамартоми або безбарвні плями сітківкиa
Церебральні вузли (радіологічне підтвердження)
Некальцифіковані субепендимальні вузли (радіологічне підтвердження)
Шагреневі плямиa
Лобні бляшкиa
Легеневий лімфангіоміоматоз (гістологічне підтвердження)
Ниркова ангіоміоліпома (радіологічне чи гістологічне підтвердження)
Ниркові кісти (гістологічне підтвердження)
Третинні ознаки
Плями гіпомеланозуa
Шкірні ураження за типом «конфеті»a
Ниркові кісти (радіологічне підтвердження)
Хаотично розкидані заглиблення в емалі молочних або постійних зубів
Гамартоматозні поліпи прямої кишки (гістологічне підтвердження)
Кісткові кісти (радіологічне підтвердження)
Легеневий лімфангіоміоматоз (радіологічне підтвердження)
Гетеротопія білої речовини головного мозку (радіологічні докази)
Фіброми ясен
Гамартоми інших органів (гістологічне підтвердження)
Інфантильні спазми
Діагностичні категорії
Чіткий ТС Одна первинна ознака, дві вторинні ознаки або одна вторинна і дві третинні ознаки
Імовірний ТС Одна вторинна й одна третинна ознака або три третинні ознаки
Підозра на ТС Одна вторинна або дві третинні ознаки
aГістологічне підтвердження не потрібне, якщо вогнище клінічно очевидне.
Таблиця 2. Консенсусні діагностичні критерії ТС (1998)
Великі ознаки Малі ознаки
Лицеві ангіофіброми або лобні бляшки Множинні, хаотично розкидані заглиблення в зубній емалі
Нетравматичні нігтеві або навколонігтеві фіброми Гамартоматозні поліпи прямої кишки
Плями гіпомеланозу (3 або більше) Кісти кісток
Шагреневі плями (сполучнотканинний невус) Дистопії церебральної білої речовини
Множинні вузлові гамартоми сітківки Фіброми ясен
Кіркові вузли Нениркова гамартома
Субепендимальні вузли Безбарвні плями сітківки
Субепендимальна гігантськоклітинна астроцитома Шкірні ураження за типом «конфеті»
Одинична або множинна серцева рабдоміома Множинні ниркові кісти
Ангіоміоліпома
Діагноз ТС встановлюють за наявності двох великих ознак або однієї великої і двох малих ознак.

ПЕРЕБІГ І ПРОГНОЗ

Легкі або суто шкірні варіанти мають статичний перебіг, тоді як у пацієнтів із розгорнутими варіантами захворювання наявне прогресування із наростанням частоти судом і ступеня деменції. Діти з інфантильними міоклонічними спазмами мають великий ризик когнітивного дефіциту в дорослому віці. Пухлини мозку, епілептичний статус, прогресуюча ниркова, серцева або легенева недостатність можуть призводити до смерті.

ТЕРАПІЯ

Специфічне лікування відсутнє. Шкірні вогнища не впливають на повсякденне функціонування, проте при лицевих аденомах сальних залоз чи великих шагреневих плямах може бути потрібною косметична хірургія. Інфантильні міоклонічні спазми відгукуються на застосування кортикостероїдів або кортикотропіну; нині препаратом вибору є вігабатрин. Фокальні й генералізовані напади лікуються відповідно до схвалених протоколів. Пацієнти з однобічними корчами і мінімальною затримкою розумового розвитку можуть одержати певні переваги від хірургічної резекції епілептогенних вогнищ (вузлів). Засвідчено, що рапаміцин перорально спричиняє регресію астроцитом при ТС і зрештою може стати альтернативою оперативному втручанню. Прогресуючі кістозні ураження нирок часто реагують на хірургічні втручання, але при нирковій недостатності потрібні діаліз і трансплантація нирок. Інтрамуральна рабдоміома серця із супутньою застійною серцевою недостатністю лікуються консервативно кардіотоніками, діуретиками й низькосольовою дієтою. Якщо пухлини внутрішньопорожнинні й обструктивні, їх видаляють оперативно. Розвиток легеневих уражень є показанням для зовнішньої респіраторної підтримки, хоча в таких ситуаціях прогноз поганий і більшість пацієнтів помирають за кілька років.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Au KS, Ward CH, Northrup H. Tuberous sclerosis complex: disease modifiers and treatments. Curr Opin Pediatr. 2008 Dec;20(6):628-33.
  2. Camposano SE, Greenberg E, Kwiatkowski DJ, et al. Distinct clinical characteristics of tuberous sclerosis complex patients with no mutation identified. Ann Hum Genet. 2008;73:141-146.
  3. Crino PB, Nathanson KL, Henske LP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006;355:1345-1356.
  4. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008 Aug 23;372(9639):657-68.
  5. Datta AN, Hahn CD, Sabin M. Clinical presentation and diagnosis of tuberous sclerosis complex in infancy. J Child Neurol. 2008;23:268-273.
  6. Ess KC. Tuberous sclerosis complex: a brave new world? Curr Opin Neurol. 2010 Apr;23(2):189-93.
  7. Gomez MR, Sampson JR, Whittemore VH, eds. Tuberous Sclerosis Complex. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1999.
  8. Holmes GL, Stafstrom CE; Tuberous Sclerosis Study Group. Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future challenges. Epilepsia. 2007;48(4):617-630.
  9. Jarrar RG, Buchhalter JR, Raffel C. Long-term outcome of epilepsy surgery in patients with tuberous sclerosis. Neurology. 2004;62(Feb 10):479-481.
  10. Jóźwiak J, Galus R. Molecular implications of skin lesions in tuberous sclerosis. Am J Dermatopathol. 2008 Jun;30(3):256-61.
  11. Krueger DA, Franz DN. Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs. 2008;10(5):299-313.
  12. Orlova KA, Crino PB. The tuberous sclerosis complex. Ann N Y Acad Sci. 2010 Jan;1184:87-105.
  13. Reuss D, von Deimling A. Hereditary tumor syndromes and gliomas. Recent Results Cancer Res. 2009;171:83-102.
  14. Sampson JR. TSC1 and TSC2: genes that are mutated in the human genetic disorder tuberous sclerosis. Biochem Soc Trans. 2003;31(pt 3):592-596.