РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эплеренон* у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и легкими симптомами

Сокращенное изложение

Faiez Zannad, John J.V. McMurray, Henry Krum, Dirk J. van Veldhuisen, Karl Swedberg, Harry Shi,
John Vincent, Stuart J. Pocock, Bertram Pitt от имени группы исследования EMPHASIS-HF
N Engl J Med 2010 (published online)


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ИНСПРА.


Активация минералокортикоидных рецепторов альдостероном и кортизолом оказывает вредные эффекты у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием. В плацебо-контролированном исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) добавление антагониста минералокортикоидных рецепторов спиронолактона к рекомендованной терапии у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и средней тяжести либо тяжелыми симптомами (то есть симптомами III или IV функционального класса по NYHA) снизило частоту смерти от любой причины и риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин. В исследовании EPHESUS (the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон, который добавлялся к рекомендованной медикаментозной терапии, снизил частоту смерти от любой причины и частоту госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным систолической дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью. Вследствие этого в современных рекомендациях предлагается использовать антагонист минералокортикоидных рецепторов у таких пациентов.

Целью исследования EMPHASIS-HF (Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) было изучить эффекты эплеренона, который добавлялся к базирующейся на доказательствах терапии, на клинические исходы у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и легкими симптомами (то есть симптомами II функционального класса по NYHA).

МЕТОДЫ

Исследуемые пациенты

Дизайн исследования EMPHASIS-HF ранее уже детально публиковался.

Критерии включения в исследование были следующими: возраст по крайней мере 55 лет, симптомы II функционального класса по NYHA, фракция выброса не выше 30% (или, если ФВ составляла 30–35%, длительность QRS на электрокардиограмме должна была превышать 130 мс) и лечение с использованием ингибитора АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) либо обоих препаратов, а также бета-блокатора (кроме тех случаев, когда он был противопоказан) в рекомендованной дозе или максимально переносимой дозе.

Рандомизация должна была происходить в пределах 6 месяцев после госпитализации по поводу сердечно-сосудистой причины. Пациенты, у которых не было госпитализации по поводу сердечно-сосудистой причины в пределах 6 месяцев до скринингового визита, могли вовлекаться в исследование, если у них уровень в плазме мозгового натрийуретического пептида (МНП) составлял по крайней мере 250 пг на миллилитр либо если уровень в плазме N-терминального pro-МНП составлял по крайней мере 500 пг на миллилитр у мужчин и 750 пг на миллилитр у женщин.

Ключевыми критериями исключения были острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность III или IV функционального класса по NYHA, уровень калия в сыворотке, превышающий 5,0 ммоль/л, оценочная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл в минуту на 1,73 м2 площади поверхности тела, необходимость применения калийсберегающего диуретика и любое другое клинически значимое сопутствующее состояние.

Процедуры исследования

Для включения пациентов в исследование использовалась компьютеризированная рандомизиционная система, с помощью которой пациенты распределялись в группы получения эплеренона (ИНСПРА, Pfizer) либо соответствующего плацебо. Эплеренон вначале назначался в дозе 25 мг один раз в день и доза увеличивалась через 4 недели до 50 мг один раз в день (либо лечение начинали с дозы 25 мг каждый второй день и через 4 недели переходили на ежедневный прием этой дозы, если оценочная СКФ составляла от 30 до 49 мл/мин/1,73 м2) при условии, что уровень калия в сыворотке не превышал 5,0 ммоль/л.

Впоследствии исследователи оценивали пациентов каждые 4 месяца и получили инструкцию снижать дозу исследуемого препарата, если уровень калия в сыворотке составлял от 5,5 до 5,9 ммоль/л, и временно отменять исследуемый препарат, если уровень калия в сыворотке составлял 6,0 ммоль/л или выше. Уровень калия повторно измерялся в пределах 72 часов после снижения дозы или отмены препарата, и исследуемый препарат повторно назначали лишь в том случае, если уровень калия был ниже 5,0 ммоль/л.

Клинические исходы исследования

Первичным клиническим исходом была совокупная конечная точка смерти от сердечно-сосудистых причин или первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Заранее определенными подтверждаемыми вторичными исходами были госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от любой причины, смерть от любой причины, смерть от сердечно-сосудистых причин, госпитализация вследствие любой причины и госпитализация по поводу сердечной недостаточности (таблица 1). Подтверждение клинических исходов проводилось независимым комитетом в соответствии с заранее определенными критериями.

Таблица 1. Первичный клинический исход,
компонентные события и ключевые вторичные исходы*
Исход Эплеренон (N=1364) Плацебо (N=1373) Скорректированное соотношение риска (95% ДИ) Скорректированный показатель Р Нескорректированное соотношение риска (95% ДИ) Нескорректированный показатель Р

Число пациентов (%)

Первичный исход: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности

249 (18,3)

356 (25,9)

0,63 (0,54–0,74)

<0,001

0,66 (0,56–0,78)

<0,001

Заранее определенные подтвержденные вторичные исходы

Смерть от любой причины или госпитализация по поводу сердечной недостаточности

270 (19,8)

376 (27,4)

0,65 (0,55–0,76)

<0,001

0,68 (0,58–0,79)

<0,001

Смерть от любой причины

171 (12,5)

213 (15,5)

0,76 (0,62–0,93)

0,008

0,78 (0,64–0,95)

0,01

Смерть от сердечно-сосудистых причин

147 (10,8)

185 (13,5)

0,76 (0,61–0,94)

0,01

0,77 (0,62–0,96)

0,02

Госпитализация вследствие любой причины

408 (29,9)

491(35,8)

0,77 (0,67–0,88)

<0,001

0,78 (0,69–0,89)

<0,001

Госпитализация по поводу сердечной недостаточности

164 (12,0)

253 (18,4)

0,58 (0,47–0,70)

<0,001

0,61 (0,50–0,75)

<0,001

Госпитализация по поводу сердечно-сосудистых причин

304 (22,3)

399 (29,1)

0,69 (0,60–0,81)

<0,001

0,72 (0,62–0,83)

<0,001

Фатальный или нефатальный инфаркт миокарда

45 (3,3)

33 (2,4)

1,32 (0,84–2,06)

0,23

1,34 (0,86–2,10)

0,20

Смерть от любой причины или госпитализация вследствие любой причины

462 (33,9)

569 (41,4)

0,75 (0,66–0,85)

<0,001

0,76 (0,68–0,86)

<0,001

Смерть от сердечной недостаточности или госпитализация по поводу сердечной недостаточности

170 (12,5)

262 (19,1)

0,58 (0,48–0,70)

<0,001

0,61 (0,51–0,74)

<0,001

Фатальный или нефатальный инсульт

21 (1,5)

26 (1,9)

0,79 (0,44–1,41)

0,42

0,78 (0,44–1,39)

0,40

Имплантация кардиовертера-дефибриллятора

61 (4,5)

59 (4,3)

0,99 (0,69–1,42)

0,98

1,01 (0,71–1,45)

0,95

Имплантация прибора для кардиальной ресинхронизации

33 (2,4)

41 (3,0)

0,77 (0,49–1,22)

0,27

0,78 (0,49–1,23)

0,28

Госпитализация по поводу ухудшающейся функции почек

9 (0,7)

8 (0,6)

0,97 (0,37–2,58)

0,95

1,09 (0,42–2,82)

0,86

Госпитализация по поводу гиперкалиемии

4 (0,3)

3 (0,2)

1,15 (0,25–5,31)

0,85

1,31 (0,29–5,87)

0,72

Другие исходы

Внезапная сердечная смерть

60 (4,4)

76 (5,5)

0,76 (0,54–1,07)

0,12

0,77 (0,55–1,08)

0,12

Смерть вследствие ухудшающейся сердечной недостаточности

45 (3,3)

61 (4,4)

0,68 (0,46–1,00)

0,05

0,71 (0,48–1,04)

0,08

*Скорректированные результаты были скорректированы относительно заранее определенных исходных характеристик. ДИ — доверительный интервал. Ни одна смерть не была связана с госпитализациями по поводу ухудшения функции почек или гиперкалиемии. “Другие исходы” были вторичными исходами, которые верифицировались, но заранее не были определены.

Статистический анализ

Для комитета по мониторингу данных и безопасности были запланированы два промежуточных анализа первичного клинического исхода после возникновения примерно 271 и 542 событий. Заранее статистически была определена рекомендация для прекращения исследования в случае выявления явного преимущества активного лечения (двусторонний р<0,001 в пользу эплеренона). Шестого мая 2010 года после второго промежуточного анализа комитет по мониторингу данных и безопасности сообщил сопредседателям исполнительного комитета исследования о том, что заранее определенная граница для выявления явного преимущества была перейдена. Девятого мая 2010 года исполнительный комитет принял решение остановить исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследуемые пациенты

С марта 2006 года до мая 2010 года в исследование были вовлечены 2737 пациентов в 278 центрах в 29 странах. Из этих пациентов 1364 рандомизированно был назначен эплеренон и 1373 — плацебо. Две группы были сбалансированы по исходным характеристикам и все пациенты получали рекомендованное фармакологическое лечение систолической сердечной недостаточности.

В целом 45 пациентов (3,3%) в группе эплеренона и 51 пациент (3,7%) в группе плацебо были включены в исследование на основании длительности QRS более 130 мс (при наличии фракции выброса >30–35%); 195 пациентов (14,3%) в группе эплеренона и 190 пациентов (13,8%) в группе плацебо были включены на основании критерия МНП или N-терминального pro-МНП (отсутствовали госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин в пределах 180 дней до момента скрининга). Половина пациентов сообщила, что они ранее перенесли инфаркт миокарда, но все случаи инфаркта возникли в пределах более чем 30 дней до момента скринингового визита.

Назначение исследуемого препарата и наблюдение в динамике

Восемь пациентов (четыре в каждой группе) не начали принимать исследуемый препарат и не были включены в анализ безопасности. После завершения фазы коррекции дозы (через 5 месяцев) 60,2% пациентов, которые были рандомизированы на прием эплеренона, получали более высокую дозу (50 мг в день); соответствующая пропорция в группе плацебо составляла 65,3%. Среди пациентов, получавших исследуемый препарат через 5 месяцев, средние (± СО) дозы в группах эплеренона и плацебо составляли 39,1 ± 13,8 мг и 40,8 ± 12,9 мг соответственно.

На момент прекращения исследования исследуемый препарат был отменен у 222 пациентов (16,3%), получавших эплеренон, и 228 пациентов (16,6%), получавших плацебо. Среди этих пациентов медиана времени от рандомизации до приема последней дозы составляла 533 дня для эплеренона и 494 дня для плацебо.

На момент прекращения исследования 17 пациентов (1,2%) в группе эплеренона и 15 пациентов (1,1%) в группе плацебо были потеряны для наблюдения в динамике. Медиана продолжительности наблюдения в динамике среди всех пациентов составила 21 месяц; 4783 пациенто-лет наблюдения в динамике.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (первичный исход) возникли у 249 пациентов (18,3%) в группе эплеренона и 356 (25,9%) пациентов в группе плацебо (рис. 1А и таблица 1). Соотношение риска для первичного исхода в группе эплеренона по сравнению с группой плацебо составило 0,63 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,54–0,74; Р<0,001). Эффект эплеренона на этот клинический исход был последовательным при нескорректированном анализе (соотношение риска 0,66, 95% ДИ 0,56–0,78; Р<0,001). Он также был последовательным во всех заранее определенных подгруппах (рис. 2).

img 1

Рис. 1. Оценка с применением метода Каплана-Мейера кумулятивной частоты первичного клинического исхода и других исходов в соответствии с исследуемой группой.

img 2

Рис. 2. Соотношения риска для госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин (первичный клинический исход) при лечении эплереноном по сравнению с плацебо, в соответствии с заранее определенными подгруппами.

Подгруппы базировались на исходных демографических и клинических характеристиках. Размер квадрата соответствует числу пациентов с событием. Данные отсутствуют для некоторых пациентов в некоторых подгруппах. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина; МНП — мозговой натрийуретический пептид; КРТ — кардиальная ресинхронизационная терапия; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ИКД — имплантированный кардиовертер-дефибриллятор; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка.


Соотношения риска для эплеренона по сравнению с плацебо представлены для госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин (первичный клинический исход, рисунок А), смерти от любой причины (рисунок В), госпитализации вследствие любой причины (рисунок С) и госпитализации по поводу сердечной недостаточности (рисунок D).

Смерть от любой причины или госпитализация по поводу сердечной недостаточности возникли у 270 пациентов (19,8%) в группе эплеренона по сравнению с 376 пациентами (27,4%) в группе плацебо (соотношение риска 0,65, 95% ДИ 0,55–0,76; Р<0,001) (таблица 1). В целом умерли 171 пациент (12,5%) в группе эплеренона и 213 пациентов (15,5%) в группе плацебо (соотношение риска 0,76, 95% ДИ 0,62–0,93; Р=0,008) (рис. 1В и таблица 1). В целом 147 смертей (10,8%) в группе эплеренона и 185 (13,5%) в группе плацебо были отнесены к сердечно-сосудистым причинам (соотношение риска 0,76, 95% ДИ 0,61–0,94; Р=0,01) (таблица 1).

В группе эплеренона 408 пациентов (29,9%) были госпитализированы вследствие любой причины по сравнению с 491 (35,8%) в группе плацебо (соотношение риска 0,77, 95% ДИ 0,67–0,88; Р<0,001) (рис. 1С и таблица 1). Из пациентов, получавших эплеренон, 164 (12,0%) были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности по сравнению с 253 пациентами (18,4%), получавшими плацебо (соотношение риска 0,58, 95% ДИ 0,47–0,70; Р<0,001) (рис. 1D и таблица 1). Общее число госпитализаций (включая вторую и последующие госпитализации) было также ниже в группе эплеренона (750 по сравнению с 951 в группе плацебо, снижение 24%; Р<0,001), аналогично как и общее число госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых причин (509 по сравнению с 699, снижение 29%; Р<0,001) и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (273 по сравнению с 429, снижение 38%; Р<0,001). Находки относительно всех других заранее определенных подтвержденных вторичных исходов и других исходов подытожены в таблице 1, в которой все результаты скорректированы относительно заранее определенных исходных характеристик.

Оценочное число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предупредить возникновение одного первичного исхода на протяжении года наблюдения в динамике, составляло 19 (95% ДИ 15–27), и оценочное число пациентов, которых необходимо пролечить на протяжении года наблюдения в динамике, чтобы предотвратить одну смерть, составляло 51 (95% ДИ 32–80).

Безопасность

На протяжении всего исследования 188 пациентов (13,8%), получавших эплеренон, и 222 пациента (16,2%), получавших плацебо, прекратили прием исследуемого препарата вследствие возникновения побочного эффекта (Р = 0,09). Существенные побочные эффекты подытожены в таблице 2.

Таблица 2. Некоторые побочные эффекты,
о которых сообщал исследователь, а также эффекты,
которые привели к перманентной отмене исследуемого препарата,
в соответствии с группами исследования*

Эффект Побочный эффект Побочный эффект, который привел к отмене исследуемого препарата
Эплеренон (N=1360) Плацебо (N=1369) Показатель Р Эплеренон (N=1360) Плацебо (N=1369) Показатель Р
Число пациентов (%) Число пациентов (%)

Все эффекты

979 (72,0)

1007 (73,6)

0,37

188 (13,8)

222 (16,2)

0,09

Гиперкалиемия

109 (8,0)

50 (3,7)

<0,001

15 (1,1)

12 (0,9)

0,57

Гипокалиемия

16 (1,2)

30 (2,2)

0,05

0

3 (0,2)

0,25

Почечная недостаточность

26 (1,9)

32 (2,3)

0,51

4 (0,3)

6 (0,4)

0,75

Гипотензия

46 (3,4)

37 (2,7)

0,32

0

3 (0,2)

0,25

Гинекомастия и другие нарушения со стороны грудной железы

10 (0,7)

14 (1,0)

0,54

2 (0,1)

2 (0,1)

1,00

*В анализ безопасности были включены пациенты, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Показатели Р рассчитывались, базируясь на числе пациентов.


Через 1 месяц среднее изменение уровня креатинина сыворотки от исходного уровня составило 0,15 ± 0,35 мг на децилитр (13,3 ± 30,9 мкмоль/л) в группе эплеренона по сравнению с 0,07 ± 0,29 мг на децилитр (6,2 ± 25,6 мкмоль/л) в группе плацебо. На момент прекращения исследования уровень креатинина сыворотки повысился от исходного уровня на 0,09 ± 0,37 мг на децилитр (8,0 ± 32,7 мкмоль/л) и 0,04 ± 0,40 мг на децилитр (3,5 ± 35,4 мкмоль/л) соответственно.

Через 1 месяц среднее изменение уровня калия от исходного составило 0,16 ± 0,51 ммоль/л в группе эплеренона по сравнению с 0,04 ± 1,16 ммоль/л в группе плацебо (Р = 0,001). На момент прекращения исследования уровни калия повысились от исходного, соответственно, на 0,16 ± 0,56 ммоль/л и 0,05 ± 0,53 ммоль/л (Р<0,001 для обоих сравнений). Об уровне калия в сыворотке свыше 5,5 ммоль/л было сообщено у 158 из 1336 пациентов (11,8%) в группе эплеренона и 96 из 1340 пациентов (7,2%) в группе плацебо (Р<0,001). Уровень калия в сыворотке свыше 6,0 ммоль/л возник у 33 из 1336 пациентов (2,5%) в группе эплеренона и 25 из 1340 пациентов (1,9%) в группе плацебо (Р=0,29). Об уровне калия в сыворотке ниже 4,0 ммоль/л было сообщено у 519 из 1336 пациентов (38,8%) в группе эплеренона и 648 из 1340 пациентов (48,4%) в группе плацебо (Р<0,001). Об уровне калия в сыворотке ниже 3,5 ммоль/л было сообщено у 100 из 1336 пациентов (7,5%) в группе эплеренона и 148 из 1340 пациентов (11,0%) в группе плацебо (Р=0,002).

Систолическое артериальное давление снизилось на протяжении периода исследования в большей степени в группе эплеренона (среднее снижение на 2,5 ± 17,9 мм рт. ст.), чем в группе плацебо (среднее снижение на 0,3 ± 17,2 мм рт. ст.) (Р = 0,001). Не было выявлено других клинически значимых различий между двумя группами относительно лабораторных параметров, сообщенных побочных эффектов или побочных эффектов, которые привели к перманентной отмене исследуемого препарата.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы оценивали эффект добавления эплеренона к рекомендованной схеме лечения систолической сердечной недостаточности у пациентов с легкими симптомами (симптомами II функционального класса по NYHA). Частота возникновения первичного клинического исхода, совокупной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности составила 18,3% в группе эплеренона по сравнению с 25,9% в группе плацебо. Этот эффект эплеренона был последовательным во всех заранее определенных подгруппах. При лечении эплереноном было выявлено также снижение как частоты смерти от любой причины, так и частоты госпитализации вследствие любой причины.

Механизмы, посредством которых антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как эплеренон, обеспечивают сердечно-сосудистую защиту у пациентов с сердечной недостаточностью, полностью не понятны. Активация минералокортикоидных рецепторов как альдостероном, так и кортизолом играет важную роль в патофизиологии сердечной недостаточности и в сердце при сердечной недостаточности выявлена избыточная экспрессия минералокортикоидных рецепторов. Несмотря на терапию ингибиторами АПФ, БРА и бета-блокаторами, пациенты даже с легкой степенью сердечной недостаточности могут иметь персистентно повышенные уровни альдостерона и кортизола в плазме. Упомянутые методы лечения не позволяют блокировать минералокортикоидные рецепторы.

В экспериментальных моделях было показано, что активация минералокортикоидных рецепторов стимулирует кардиальный фиброз. У пациентов с сердечной недостаточностью, а также у пациентов после инфаркта миокарда использование антагонистов минералокортикоидных рецепторов снижало скорость обмена внеклеточного матрикса, которую оценивали посредством измерения уровней биомаркеров коллагена в сыворотке. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют, что антагонисты минералокортикоидных рецепторов благоприятно влияют также на несколько других важных механизмов, для которых доказана роль в прогрессировании сердечной недостаточности.

Как и ожидалось, в нашем исследовании была выявлена повышенная частота развития гиперкалиемии среди пациентов, получавших эплеренон. Эта находка подчеркивает необходимость серийного измерения уровней калия в сыворотке и соответствующей коррекции дозы эплеренона. В нашем исследовании мы попытались свести к минимуму риск развития гиперкалиемии посредством исключения пациентов с исходным уровнем калия в сыворотке свыше 5,0 ммоль/л и исходной оценочной скоростью клубочковой фильтрации ниже 30 мл на минуту на 1,73 м2.

И наоборот, риск гипокалиемии был существенно снижен среди пациентов, получавших эплеренон. Эта находка является важной, поскольку уровень калия в сыворотке ниже 4,0 ммоль/л ассоциировался с повышенным риском смерти от любой причины среди пациентов с систолической сердечной недостаточностью.

Данное исследование имеет некоторые ограничения. Наши результаты не могут быть применены ко всем пациентам с легкими симптомами, поскольку для включения в это исследование пациенты должны были иметь дополнительные факторы, повышающие сердечно-сосудистый риск, включая возраст свыше 55 лет, в большинстве случаев фракцию выброса не более 30% и недавнюю госпитализацию по поводу сердечно-сосудистой причины. Преждевременное прекращение исследования могло привести к недооценке величины лечебного эффекта, но наши результаты согласуются с результатами, полученными в исследовании RALES.

Итак, данное исследование показало, что по сравнению с плацебо добавление эплеренона к рекомендованной схеме лечения систолической сердечной недостаточности у пациентов с легкими симптомами ассоциировалось со снижением частоты смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Подобные величины снижения были также выявлены относительно частоты смерти от любой причины, смерти от сердечно-сосудистых причин, госпитализации вследствие любой причины и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Подготовил Владимир Павлюк

UA-INS-11-001