Архів

КОНСУЛЬТАНТ

Лобно-скронева деменція: огляд проблеми

ВСТУП

Деменція — це клінічний стан, що характеризується порушенням функцій багатьох когнітивних доменів і є значущим із погляду як страждань особистості, так і економічних витрат. Розуміння його епідеміології, факторів ризику, діагностичних алгоритмів і потенційних терапевтичних втручань винятково важливе. Що стосується лобно-скроневої деменції (ЛСД), то її вперше описав Арнольд Пік понад 100 років тому в серії клінічних випадків, він же першим вирізнив фокальні церебральні атрофії з тих, що тоді вважали сенільними. Епонім “хвороба Піка” був запропонований учнями цього вченого, які вважали, що філогенетично молодші лобна і скронева частки головного мозку більш чутливі до дегенеративних захворювань. Згодом патоморфологи почали обмежувати цей термін лише випадками, коли на секції знаходили тільця Піка. Тому поширилася думка, що названий розлад дуже рідкісний і винятково важко діагностується.

Нині цей термін застосовують для означення групи нейродегенеративних патологій, котрі характеризуються розладами поведінки і мовлення. На жаль, у літературі існують значні суперечності щодо точних дефініцій, оскільки різні автори користуються різною номенклатурою для опису подібних клінічних одиниць. Ускладнюючим чинником є те, що поняття ЛСД стосується як загальної групи споріднених хвороб, так і специфічного клінічного різновиду, а саме, лобного різновиду ЛСД. Незважаючи на зазначені труднощі, загальновизнаним є поділ на три основні варіанти — лобний (або поведінковий) варіант (лвЛСД), прогресуюча афазія (ПА) і семантична деменція (СД). Моторні симптоми кортико-базальної дегенерації (КБД), прогресуючого над’ядерного паралічу (ПНП) і хвороб мотонейрона можуть також асоціюватися із клінічними і патоморфологічними проявами ЛСД, тому їх включено до цього спектра розладів.

ЛСД є досить гетерогенним станом. Його гістологічний профіль характеризується гліозом, втратою нейронів і поверхневою губчастою дегенерацією лобної і/або скроневої часток кори. Здуті нейрони (т. зв. тільця Піка) з різною частотою трапляються при всіх різновидах хвороби. Більше того, враховуючи факт наявності тау-включень при ЛСД, КБД і ПНП, на думку деяких авторів, патоморфологічно ЛСД слід розподіляти на тау-позитивну і тау-негативну форми.

У цій статті буде подано огляд останніх даних літератури щодо епідеміології, клінічної картини, діагностики, патоморфології і лікування названого захворювання.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

У двох останніх дослідженнях оцінювали поширеність ЛСД. Згідно з висновками Ratnavalli et al., вона дорівнює 15 випадків/100 тис. населення віком 45–64 роки, за даними Rosso et al., загальна поширеність розладу сягає 1,1 випадку/100 тис. населення із піком 9,4 випадку/100 тис. населення віком 60–69 років. Загалом вважають, що ця хвороба відповідальна приблизно за 20% деменції із пресенільним початком. Посмертні дослідження свідчать, що відносна частота ЛСД дорівнює 3–10%.

Захворювання зазвичай уражає осіб віком 35–75 років, серед них принаймні 20–40% мають обтяжений сімейний анамнез. Два останні дослідження свідчать, що частота нових випадків ЛСД на 100 тис. людино-років становить 2,2 у віці 40–49 років, 3,3 — 50–59 років і 8,9 — 60–69 років. Ці параметри для хвороби Альцгаймера (ХА) становлять 0,0, 3,3 і 88,9 відповідно. Хоча вік початку ЛСД нижчий порівняно з ХА, він не варіює між спорадичними і сімейними формами. Згідно з епідеміологічними аналізами, середній вік перших проявів ЛСД дорівнює приблизно 58 років, а в 22% пацієнтів — після 65.

Згідно з останнім дослідженням Hodges et al., середній період виживання від ініціації проявів захворювання становив 6 ± 1,1 року, від встановлення діагнозу — 3 роки, 75% цих пацієнтів помирали в інтервалі 6 років. Короткий період виживання, ймовірно, пояснюється запізнілим діагностуванням. Згідно з результатами Robertson et al., ЛСД прогресує скоріше, ніж ХА. Деякими факторами, асоційованими з цим моментом, є наявність бокового аміотрофічного склерозу, специфічна дегенерація лобно-підкіркових нейрональних ланцюгів й існування тау-негативних випадків. Також виявлено, що пацієнти із СД достовірно швидше помирають порівняно з пацієнтами з іншими варіантами ЛСД.

ФАКТОРИ РИЗИКУ

Дуже мало досліджень присвячено факторам ризику цього розладу. До визнаних чинників належать наявність ЛСД в сімейному анамнезі і черепно-мозкової травми — в особистому. Також спостерігають позитивну (хоч і статистично недостовірну) асоціацію між захворюваннями щитоподібної залози і зростанням ризику ЛСД у 2,5 разу.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

При ЛСД наявні поведінкові, когнітивні і неврологічні зміни. У поняттях поведінкових порушень такі хворі часто позбавлені адекватних базових і соціальних емоцій. В одних проявляються розгальмування та гіперактивність, в інших — апатія і притуплення афектів. Поведінкові патерни захворювання порівнювали з антисоціальним особистісним розладом. Функціональна нейровізуалізація засвідчила аномалії в осіб із набутою соціопатією, сумірна із залученням тих структур головного мозку (передні відділи скроневої частки і базальні — лобної), що пошкоджуються при ЛСД. Також припускають, що такі хворі страждають на “моральну агнозію”, пов’язану з неспроможністю віддиферениціювати правильне від помилкового, та дефекти мислення.

В осіб із ЛСД відзначають виражене обмеження виконавчого функціонування й оперативної пам’яті. Серед інших когнітивних порушень наявні дефіцит уваги, обмеження абстрактного мислення, персеверації. Цікаво, що при цьому практично не пошкоджуються навики, щодо стосуються просторового орієнтування.

На ранній стадії захворювання неврологічні симптоми, за винятком примітивних рефлексів, переважно відсутні. Із його прогресуванням розвиваються домінуючі паркінсонічні ознаки (акінезія і ригідність), а також стереотипні рухи. У невеликої кількості пацієнтів спостерігають симптоми ураження рухових шляхів.

Симптоматика ЛСД відображає просторовий розподіл патологічних змін у мозку, а не гістологічні особливості. Ступінь лобного на противагу скроневому ураженню відповідальний за варіабельність презентуючих симптомів. Ускладнюючим моментом є те, що часто у хворого розлад починається з одного синдрому, а потім прогресує до зовсім іншого.

Як уже було сказано, існують 3 стрижневі клінічні прояви ЛСД: 1) лобний варіант (лвЛСД); 2) скроневий (афатичний) різновид, відомий під назвою СД, і 3) ПА. У таблиці 1 резюмовано їх клінічні, когнітивні й патоморфологічні аспекти.

Таблиця 1. Поширені клінічні прояви різних варіантів ЛСД
Поширені ініціальні прояви Поведінкові симптоми Когнітивні симптоми Зони мозку, що найчастіше уражаються
лвЛСД Зміни особистості Розвиваються рано — розгальмування, імпульсивність, стереотипії, апатія, рефлекси орального автоматизму Виконавчі дисфункції, порушення оперативної пам’яті, персеверації, дефіцит уваги Лобна/префронтальна кора, кора передніх відділів скроневої частки
СД Розлади мови Розвиваються на різних стадіях — емоційне дистанціювання, холодність у стосунках Афазія із порушенням плавності мовлення, розлади семантичної пам’яті, збереження автобіографічної і робочої пам’яті Середньо-нижні відділи скроневої неокори
ПА Розлади мови Розвиваються на пізній стадії — можуть включати все із наведеного вище Експресивна афазія/афазія із порушенням плавності мовлення Ліва навколосільвієва кора

СД — семантична деменція; лвЛСД — лобний варіант лобно-скроневої деменції; ПА — прогресуюча афазія.

Лобний варіант лобно-скроневої деменції

ЛвЛСД характеризується поступовим початком особистісних і поведінкових змін. Розділення лобної частки кори на три окремі зони (орбітально-базальну, медіальну і дорзо-латеральну) корисне в сенсі розуміння клінічних проявів цього варіанта хвороби. Ураження орбіто-базальної ділянки спричиняє найпоширеніші симптоми — розгальмування, порушений імпульсний контроль, антисоціальну і стереотипну поведінку. Прикладами останньої є, наприклад, намагання приймати їжу в одну і ту саму годину, жорсткий порядок прибирання квартири або спрощені феномени, наприклад постукування ногою по підлозі. Ритуалізовані акти можуть включати повторювання афоризмів або зміни в преференціях щодо вживання певних харчових продуктів. Порушення соціальних контактів інколи проявляється в нетактовності і недотриманні правил етикету.

Апатія корелює із ступенем ураження медіальної передньо-лобної поясної ділянки. Зміни в дієті супроводжуються переїданням, схильністю до солодкої їжі. Такі хворі також демонструють емоційне притуплення, зниження мовної активності і навіть мутизм. Інколи спостерігають ехолалію і персеверації.

Найпоширенішим когнітивним дефектом при лвЛСД є розлад виконавчих функцій і робочої пам’яті, котрі вказують на залучення лобної і префронатальної кори. Іншими частими дефектами залишаються дефіцит уваги, зниження рівня абстрагування, схильність до персеверацій. Порушення планування, організації й інших виконавчих моментів стають винятково очевидними із прогресуванням захворювання і відображають пошкодження дорзолатеральної префрональної кори.

Серед клінічних підтипів лвЛСД наявна значна гетерогенність симптоматики, переважно внаслідок диференційованого залучення різних зон головного мозку. В одних хворих виявляють розгальмування, придуркуватість, безцільну гіперактивність, легке відволікання, соціальну неадекватність, в інших — апатію, інертність, брак волі, психічну ригідність і персеверативність. Засвідчено, що ступінь розладів соціальної поведінки більш очевидний при ураженні лівої півкулі. Крім того, McMurtray довів, що пацієнти з переважно лобним ураженням при ЛСД демонстрували гіпоактивність і апатію, а зі скроневим — гіпоманіакальну поведінку. При цьому зниження розумових процесів асоціювалося з гіпоперфузією правої лобної частки, а недотримання особистої гігієни — лівої. Хворі із залученням лівої гемісфери демонстрували ранні розлади мовлення, але відносно збережену поведінку, а з пошкодженням правої — з точністю до навпаки.

Семантична деменція

Скроневе залучення при ЛСД, відоме під назвою СД, асоціюється з двобічною атрофією середньо-нижньої скроневої неокори. Найпоширенішим ініціальним проявом у таких хворих є порушення мови, котре включає втрату здатності згадувати слова і розуміти їх значення. Вони часто не розуміють своїх проблем. Мова зберігає свою плавність, однак замість використання означень у розмові вживаються слова “це” або “річ”. Пацієнти нездатні назвати і розуміти слово, розпізнавати обличчя, інші об’єкти та сенсорні подразники, вони демонструють дефекти у виконанні невербальних завдань із застосуванням візуальних, слухових та інших подразників. На основі сказаного вище можна думати про те, що головна проблема при СД стосується порушення концептуальних знань, а не специфічних мовних проблем. Робоча й автобіографічна пам'ять відносно зберігається, хоча при виконанні нейропсихологічних тестів на антероградну словесну пам'ять такі пацієнти досягають дуже невисоких результатів.

Поведінкові розлади трапляються як на початку, так і в пізніх стадіях. Ці хворі менш апатичні і більш нав’язливі порівняно з пацієнтами з лвЛСД, вони демонструють міжособистісну холодність і порушення обробки емоційних стимулів. При переважно правобічному пошкодженні спостерігають достовірні зміни особистості, включаючи емоційне розбалансування, химерні патерни одягання, фіксованість і обмеженість ідей.

Snowden et al. порівнювали поведінкові шаблони і дані нейровізуалізації в осіб із ЛСД загалом і СД зокрема. Тоді як брак емоційної реактивності був дуже очевидним при ЛСД, він часто був вибірковішим саме при СД, зокрема коли йшлося про здатність демонструвати страх. Апатичні пацієнти мали вищий больовий поріг, тоді як на фоні СД реакція на біль була посилена. Загалом емоційна, серійна і нав’язлива поведінка дала можливість розрізнити ці два стани з точністю 97%.

Прогресуюча афазія

ПА є порушенням, що переважно залучає експресивну мову, причому виражені проблеми у згадуванні слів поєднані зі збереженням їх розуміння. Він асоціюється із асиметричною атрофією лівої півкулі. У таких хворих виявляють зміни у плавності, вимові й адекватності добору слів. Пацієнти не мають поведінкових порушень, за винятком пізніх стадій хвороби. У дослідженні, присвяченому оцінці мовлення хворих із СД і ПА, особи із другої групи демонстрували спрощені наративні патерни і низький рівень вербальної активності за одиницю часу.

ДІАГНОСТИКА

Пацієнти з підозрою на ЛСД для з’ясування діагнозу мають пройти нейропсихіатричне, нейропсихологічне і нейровізуалізаційне обстеження. При нейропсихологічному тестуванні пам'ять відносно збережена, орієнтація і згадування останніх особистих подій добрі, але результати тестів на антероградну пам'ять гетерогенні. Поширеним є зниження спонтанної словесної активності, такі хворі досить добре виконують проби щодо візуально-просторових функцій, якщо мінімалізувати організаційні моменти. Шкала MMSE (Міні-шкала оцінки психічного стану) Фольштейна є ненадійною для виявлення і моніторингу ЛСД, оскільки результати часто нормальні і демонструються особами, що потребують домашнього догляду.

Запропоновано кілька різних класифікацій для клінічного діагнозу захворювання. Перші критерії було розроблено в 1994 році. Пацієнти мали демонструвати принаймні дві з таких ознак: втрата особистісного контролю, дивні патерни харчування, персеверації або зміни настрою. Окрім того, у них мало проявлятися хоча б одне з наведеного: дисфункція виконавчих навиків лобного генезу, зниження мовлення і нормальна візуально-просторова орієнтація.

Neary et al. напрацювали інший набір діагностичних критеріїв ЛСД і розділили її на 3 синдроми-прототипи (описані вище). McKhann et al. намагалися їх уточнити для прискореної верифікації хвороби. Ось вони:

1. Розвиток поведінкових або когнітивних дефектів, що проявляються:

А) ранніми і прогресуючими змінами особистості, які характеризуються труднощами в модуляції поведінки, що часто викликає неадекватні реакції чи види діяльності,

або

В) ранніми і прогресуючими змінами мови, які характеризуються проблемами у висловлюванні, називанні і розумінні значення слів.

2. Розлади, представлені в пунктах 1А і 1В, спричиняють достовірне порушення соціального і професійного функціонування.

3. Перебіг хвороби — поступово прогресуючий.

4. Розлади із пунктів 1А і 1В не спричинені іншими неврологічними (наприклад інсультом), психіатричними або системними захворюваннями.

Нейровізуалізація також корисна для розрізнення ЛДС та інших форм когнітивних розладів. Зазвичай структурна томографія демонструє атрофію лобної і передніх відділів скроневої частки, а функціональна — гіпоперфузію в цих зонах. МРТ засвідчує лобно-скроневу атрофію як при ПА, так і лвЛСД, причому в першому випадку — більше зліва, у другому — з обох сторін. Наприклад, при ХА атрофічний фокус найбільш очевидний у медіальних відділах скроневих часток. При лвЛСД нейровізуалізаційні зміни видно переважно на пізніх стадіях захворювання. Згідно з останніми дослідженнями, за даними однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), пацієнти із правобічним лобним ураженням відповідали діагностичним критеріям ЛСД частіше порівняно з іншими варіантами анатомічного розподілу патологічних змін.

Нейрохімічні розлади при цій хворобі відрізняються від того, що спостерігають при ХА. В осіб із ЛСД існують докази на користь невеликого холінергічного дефіциту, але вираженого серотонінергічного. Активність ферментів ацетилхолінестерази і холінергічних ацетилтрансфераз збережена. Дисфункції на рівні серотоніну пов’язані з імпульсивністю, дратівливістю, афективними змінами і порушеннями патернів харчування — типовими ознаками ЛСД. Крім того, серотонінергічні системи пов’язані із лобними частками, котрі часто уражаються при ЛСД. За допомогою методів функціональної нейровізуалізації засвідчено, що в таких пацієнтів рівень зв’язування цього медіатора у фронтальних зонах знижений. Таким чином, ЛСД можна розглядати як переважно постсинаптичну патологію. При ній також описано в літературі зміни моноамінергічних і дофамінергічних систем.

ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА

Диференціальна діагностика ЛСД досить широка і включає захворювання, що спричиняють поведінкові та когнітивні розлади, наприклад інсульт, хворобу Паркінсона, хворобу Гантінгтона, гіпотироз, СНІД і алкоголізм. Клінічна картина названого розладу також перекривається з іншими нейродегенеративними станами, наприклад хворобами мотонейрона, КБД і ПНП.

ЛСД найчастіше плутають із ХА. У дослідженні Miller et al. для розрізнення названих патологій застосовують поведінкові критерії, наприклад рання втрата соціальної і особистої активності, прогресуюча втрата мови, стереотипна і персеверативна поведінка. Якщо застосовувати ці стандарти, то чутливість виявлення ЛСД сягає 63,3–73,3%, а специфічність — 96,7–100%. Для кількісної диференціальної оцінки Kertesz et al. розробили 24-компонентний Питальник поведінки при лобних ураженнях (FBI), що охоплює апатію, байдужість, негнучкість, конкретність, неорганізованість, неуважність, мовне обмеження, вербальну апраксію, персеверації, дратівливість та інші домени. Тести когнітивних функцій, наприклад MMSE, не завжди дають змогу здійснити диференціальну діагностику поширених деменцій.

В іншому дослідженні доведено, що, порівняно з ХА, при ЛСД симптоми розвиваються в молодшому віці, зокрема коли йдеться про поведінкові; розлади пам’яті менш явні, а крім того, часто наявні моторні порушення. У 2002 р. Rascovsky et al. порівняли зразки когнітивного дефіциту у хворих із патоморфологічно підтвердженими діагнозами цих захворювань. Виявилося, що при ЛСД функція генерування слів у поняттях буквеної і категоріальної плавності порушена більшою мірою. І навпаки, у пацієнтів із ХА були явно очевидними розлади пам’яті і візуально-просторового орієнтування.

ПАТОМОРФОЛОГІЯ

Типовими морфологічними змінами при ЛСД є атрофія префронтальної і передніх відділів скроневої неокори. При рутинному гістологічному обстеженні наявні мікровакуолізація зовнішніх шарів кори внаслідок масивної загибелі нейронів або черезкірковий гліоз. Патоморфологічно захворювання досить гетерогенне — у деяких випадках виявляють тау- або убіквітин-позитивні включення. Чутливі методики виявлення тау-змін є визначальними у невропатологічній оцінці цього розладу.

Тау-білок залучений у регуляцію збору і дезінтеграції мікротубул. При спадкових формах ЛСД ідентифіковано понад 50 різних тау-мутацій у кількох родинах із частотою 9,4-10,5%. При спорадичних варіантах захворювання їх частота низька. Описані порушення можуть призводити до скупчення або руйнування мікротубул, що, своєю чергою, впливає на внутрішньонейронну транспортну систему.

Kertesz et al. катамнестично простежили за 60 пацієнтами, котрі відповідали діагностичним критеріям поведінкових порушень при ЛСД, від встановлення діагнозу до автопсії. Згідно з їхніми спостереженнями, висновки гістологічних досліджень співвідносилися із захворюваннями мотонейрона, КБД, хворобою Піка, деменцією без чітких патоморфологічних змін і ПНП, а в тау-негативних осіб хвороба мала більш ранній початок.

Forman et al. вивчали, чи є прогностичними специфічні клінічні риси у пацієнтів із ЛСД для патоморфологічних змін у 90 хворих із діагнозом, верифікованим на секції. Згідно з їхніми висновками, таупатії частіше асоціюються із екстрапірамідними синдромами, тоді як в осіб з убіквітин-позитивними включеннями більш імовірними є соціальні й мовні дисфункції і симптоми ураження мотонейронів.

У 2001 році міжнародна група вчених переглянула патоморфологічні критерії діагностики ЛСД. Дослідники рекомендують класифікувати нейродегенеративні розлади, асоційовані з цим захворюванням, згідно з 5 категоріями, відштовхуючись від наявності чи відсутності тау-позитивних і убіквітин-позитивних включень, переважання мікротубулозв’язуючих повторів у нерозчинному тау-білку і наявності включень, типових для хвороб мотонейронів. Разом із тим ці вчені наголошують лише на ймовірнісних твердженнях щодо причинного зв’язку між даними патоморфології і клінічними проявами, оскільки ще досі точно невідомо, як нейродегенерація викликає специфічні клінічні синдроми.

ЛІКУВАННЯ

Нефармакологічні підходи

Поведінкові підходи при ЛСД залишаються викликом для багатьох клініцистів. Livingston et al. провели систематичний огляд різних напрямків психологічного лікування поведінкових порушень при деменції. Хоча вони особливо не концентрували на цій хворобі й охоплювали пацієнтів із різними варіантами деменцій, результати були досить цікавими. Згідно з їхніми остаточними висновками, позитивного ефекту реально очікувати від методик, зосереджених на поведінці індивідуального хворого, а психологічна освіта, спрямована на зменшення навантаження на доглядаючих осіб, може сприятливо впливати на нейропсихіатричну симптоматику протягом кількох місяців. Існує потреба у ґрунтовніших дослідженнях оцінки ефективності нефармакологічних підходів при ЛСД.

У своєму огляді Litvan et al. вивчали дилеми навантаження на осіб, доглядаючих за такими пацієнтами, і дійшли висновку, що в цьому разі ситуація досить подібна до ХА. Сприйняття навантаження корелює із дистресом, а останній залежить як від системи охорони здоров’я, так і, наприклад, від зниженого імунітету організму й підвищеної його чутливості до інфекцій. Тому такими важливими залишаються підтримка, освіта, а інколи й лікування доглядаючих осіб. Згідно з деякими дослідженнями, ранній догляд при ЛСД може відтерміновувати госпіталізацію у спеціалізовані установи і поліпшує якість життя таких пацієнтів.

На жаль, більшість цих хворих рано чи пізно потребуватимуть довготермінової госпіталізації. Нині не існує дослідженого структурованого методу її здійснення. Відомо, що зміна середовища при деменції спричиняє наростання дезорганізації, дратівливості і збудження, хоча такі пацієнти реагують по-різному, — отже, необхідний індивідуалізований підхід (прихована охорона, невербальні засоби комунікації, інколи — госпіталізація у закриті відділення до стабілізації медикаментозного лікування).

Медикаментозне лікування

У таблиці 2 резюмовано результати різних досліджень фармакотерапії ЛСД. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) застосовували при цьому розладі з різним ступенем успіху. Вивчення названого класу медикаментів засвідчило вплив на поведінку, але не на когнітивні процеси. Згідно з окремими повідомленнями, існує недостатність серотоніну при ЛСД, а анатомо-клінічні прояви захворювання корелюють із дисфункцією цього нейромедіатора (наприклад агресивність і імпульсивність). На жаль, дотепер опубліковано дуже мало масштабних клінічних досліджень. Swartz et al. залучили 11 таких пацієнтів у 3-місячне клінічне відкрите дослідження СІЗЗС сертраліну, пароксетину і флуоксетину. Через 12 тижнів терапії у 9 осіб із 11 (82%) спостерігали поліпшення принаймні одного з таких поведінкових симптомів: розгальмування, депресії, компульсій. Відкрите неконтрольоване дослідження з пароксетином також дало добрі результати. У ньому 20 мг препарату на день призначили 8 хворим на ЛСД. Через 14 місяців усі досліджувані особи демонстрували поліпшення поведінкових симптомів у поєднанні зі зменшенням дистресу доглядаючих осіб. Початкові показники загальної активності, пізнавальних процесів і планування залишалися стабільними, тоді як параметри уваги й абстрактного мислення знижувалися. Побічні ефекти медикаменту переносилися задовільно. Недавно закінчено рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження з пароксетином, у якому 10 хворим призначали до 40 мг препарату на добу, ефективність лікування оцінювали на 6 або 7 тиждень. Не спостерігали поліпшення за Нейропсихіатричним питальником (NPI) і Кембриджським поведінковим питальником (CBI). Більше того, досліджувані особи демонстрували зростання рівня помилок при пробах на зорове розрізнення, вивчення асоціацій і відтерміноване розпізнавання. Цікаво, що, згідно з даними деяких авторів, такі результати нейропсихологічних тестів асоційовані зі зниженням вмісту триптофану в організмі. Ikeda et al. вивчали реакцію на флувоксамін у 16 пацієнтів із ЛСД у відкритому 12-тижневому дослідженні і повідомили про поліпшення поведінкових симптомів, особливо тих, що стосувалися стереотипної поведінки.

Таблиця 2. Резюме різних режимів лікування ЛСД
Препарати Опис дослідження Результати Побічні ефекти
СІЗЗС Swarz et al., 1997; 11 пацієнтів; відкрите (сертралін, пароксетин, флуоксетин) У 9 пацієнтів з 11 — поліпшення поведінкових симптомів Понос (1/11), посилення тривожності (1/11)
Moretti et al., 2003; 8 пацієнтів; відкрите (пароксетин) Поліпшення поведінкових симптомів, зменшення навантаження на доглядаючих осіб Скороминуща нудота (37,5%)
Deakin et al., 2004; 10 пацієнтів; рандомізоване контрольоване (пароксетин) Відсутність поліпшення за шкалами NPI (нейропсихіатричного питальника) та CBI (Кембриджського поведінкового питальника), погіршення при виконанні навчальних / розпізнавальних завдань Не повідомлено
Ikeda et al., 2004; 16 пацієнтів; відкрите (флувоксамін) Поліпшення поведінкових функцій, зниження стереотипій Не повідомлено
Тразодон Lebert et al., 1999; 14 пацієнтів; відкрите Поліпшення марень, дратівливості, агресії, розгальмування (дозозалежне) Не повідомлено
Lebert et al., 2004; 26 пацієнтів; рандомізоване контрольоване Поліпшення дратівливості, збудження, депресії, розладів харчування Не повідомлено
Lebert et al., 2006; 26 пацієнтів; відкрите продовження дослідження 2004 р. Поліпшення поведінкових симптомів; поліпшення балів за NPI Гіпотензія (15%)
Нейролептики Curtis et al., 2000; 1 пацієнт; клінічне повідомлення (рисперидон) Поліпшення психозу і соціальних взаємодій Акатизія, легкий паркінсонізм
Pijnenburg et al., 2003; 24 пацієнти; ретроспективне дослідження історій хвороби (більшості хворих давали типові нейролептики) Не повідомлено Екстрапірамідні симптоми (33%), седація (12,5%)
Інші агенти Moretti et al., 2004; 20 пацієнтів; відкрите (ривастигмін) Поліпшення поведінкових симптомів, зниження навантаження на доглядаючих осіб, відсутність змін за балами MMSE Нудота (25%), м’язові спазми (20%), зміни артеріального тиску (15%)
Gofort et al., 2004; 1 пацієнт; клінічне повідомлення (метилфенідат) Поліпшення поведінкових симптомів Не повідомлено

Lebert and Pasquier оцінили 14 хворих на ЛСД, що приймали атиповий серотоніноміметик тразодон. Активність цього препарату ґрунтується на постсинаптичному блокуванні 5-НТа/2с рецепторів, агоністичній взаємодії із 5-НТ рецепторами і помірному зворотному захопленні серотоніну. Зрештою, названий медикамент підвищує позаклітинну концентрацію серотоніну в корі лобної частки. У цьому дослідженні пацієнти приймали тразодон протягом 6 тижнів (150 мг/добу протягом перших 4 тижнів і 300 мг/добу — наступних 2). У всіх них виявляли дозозалежне поліпшення поведінкових симптомів, зниження марень, агресії, тривожності і дратівливості, депресії і розгальмування. Рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване, перехресне дослідження тразодону при ЛСД завершили у 2004 році. У нього залучили 26 осіб, для оцінки використовували NPI. Достовірне зниження (р = 0,028) на більш ніж 50% за балами цієї шкали виявлено у 10 хворих. Загалом понад 25-відсоткове зниження загального бала поведінкових порушень було наявним у 61% пацієнтів з ЛСД. Поліпшення стосувалося головним чином дратівливості, збудження, депресії і розладів харчування. Препарат переносився добре. Ці ж автори провели відкрите розширення дослідження медикаменту протягом 2 років після закінчення подвійно сліпої фази. Вони повідомили про стабілізацію поведінкових симптомів і значуще (р = 0,028) поліпшення балів NPI. Когнітивні розлади змінилися мало, у 9 із 16 осіб виявили зниження балів MMSE більш ніж на 3 пункти. Серед побічних ефектів повідомляли переважно про гіпотензію (15% хворих).

Застосування дофамінергічних агентів у лікуванні ЛСД залишається суперечливим. На практиці поведінкові розлади інколи контролюються блокаторами D2-дофаміових рецепторів, хоча, ймовірно, застосування у таких пацієнтів селективних агоністів буде кориснішим. Згідно з висновками останніх досліджень, бромокриптин може поліпшувати деякі лобні симптоми, а також — персеверації при деменції. Згідно з одним клінічним повідомленням, застосування метилфенілату (у комплексі з ЕЕГ-моніторингом і ОФЕКТ) викликало достовірне поліпшення моторних симптомів.

Застосування нейролептиків для контролю збудження при деменції залишається контроверсійним. Згідно з останнім рапортом FDA, призначення атипових антипсихотиків у терапії поведінкових розладів в осіб похилого віку з деменцією асоціюється з вищою смертністю, порівняно з плацебо, унаслідок кардіотоксичності і супутніх інфекцій. В одному клінічному повідомленні згадували про поліпшення психотичних ознак і соціальної взаємодії в 42-річної пацієнтки із хворобою Піка на фоні призначення рисперидону. Деякі автори стверджують, що хворі на ЛСД винятково чутливі до побічних екстрапірамідних ефектів нейролептиків. Pijnenburg et al. вивчали названі ефекти у 100 дібраних осіб із цією патологією і виявили їх у 33% осіб. Для повного зникнення таких симптомів інколи було потрібно до кількох тижнів. Безпека та ефективність антипсихотичних агентів при ЛСД має бути ретельно вивчена до того, як їх призначати в цього контингенту хворих.

Що стосується стимуляторів когнітивних функцій, то Morelli et al. досліджували терапевтичний вплив ривастигміну, інгібітору ацетилхолінестерази і бутирилхолінестерази, протягом 12 місяців у 20 пацієнтів із ЛСД. Ці вчені виявили загалом незначне поліпшення поведінкових симптомів і зменшення навантаження на доглядаючих осіб, хоч і не знайшли різниці у ступені прогресування когнітивного дефіциту згідно з MMSE.

Патологічні тау-білки є біохімічними маркерами різних дегенеративних деменцій, включаючи кілька підваріантів лобно-скроневої деменції з паркінсонізмом 17 типу. Разом з тим тау-мутації виявлено лише при автосомно-домінантному типі успадкування. Перспективні напрямки лікування, мабуть, сфокусуються на мішенях, стосовних патогенезу захворювання, котрі при кожному різновиді ЛСД будуть різними. Ймовірно, це буде розробка агентів, що запобігають експресії або накопиченню тау-білків. Дотепер лише літій засвідчив свій вплив на зниження тау-фосфорилювання на трансгенних моделях мишей, хоча цей препарат у цілому погано переноситься у похилому віці.

Висновки

ЛСД — поширена і тяжка нейродегенеративна хвороба, інтерес до котрої зріс протягом останнього десятиліття. Згідно з оцінками, вона становить близько 20% випадків дегенеративної деменції з пресенільним початком. Патоморфологічні посмертні дослідження свідчать про відносну частоту цього захворювання 3–10%. Її патофізіологія залишається незрозумілою, а майбутні дослідження мають зосередитися на розробці нових діагностичних і терапевтичних підходів, котрі б поліпшили прогноз і якість життя таких пацієнтів.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Allegri RF, Glaser FB, Taragano FE, Buschke H. Mild cognitive impairment: believe it or not? Int Rev Psychiatry. 2008 Aug;20(4):357-63.
  2. Alonso AC, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Mechanism of tau-induced neurodegeneration in Alzheimer disease and related tauopathies. Curr Alzheimer Res. 2008 Aug;5(4):375-84.
  3. Armstrong RA, Lantos PL, Cairns NJ. Overlap between neurodegenerative disorders. Neuropathology. 2005 Jun;25(2):111-24.
  4. Bocti C, Rockel C, Roy P, Gao F, Black SE. Topographical patterns of lobar atrophy in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;21(5-6):364-72.
  5. Bouchard RW. Diagnostic criteria of dementia. Can J Neurol Sci. 2007 Mar;34 Suppl 1:S11-8.
  6. Diehl-Schmid J, Schulte-Overberg J, Hartmann J, Förstl H, Kurz A, Häussermann P. Extrapyramidal signs, primitive reflexes and incontinence in fronto-temporal dementia. Eur J Neurol. 2007 Aug;14(8):860-4.
  7. Dickey CA, Petrucelli L. Current strategies for the treatment of Alzheimer's disease and other tauopathies. Expert Opin Ther Targets. 2006 Oct;10(5):665-76.
  8. Figiel G, Sadowsky C. A systematic review of the effectiveness of rivastigmine for the treatment of behavioral disturbances in dementia and other neurological disorders. Curr Med Res Opin. 2008 Jan;24(1):157-66.
  9. Ju JS, Weihl CC. Inclusion body myopathy, Paget's disease of the bone and fronto-temporal dementia: a disorder of autophagy. Hum Mol Genet. 2010 Apr 15;19(R1):R38-45.
  10. Maioli F, Coveri M, Pagni P, Chiandetti C, Marchetti C, Ciarrocchi R, Ruggero C, Nativio V, Onesti A, D'Anastasio C, Pedone V. Conversion of mild cognitive impairment to dementia in elderly subjects: a preliminary study in a memory and cognitive disorder unit. Arch Gerontol Geriatr. 2007;44 Suppl 1:233-41.
  11. Menon U, Kelley RE. Subcortical ischemic cerebrovascular dementia. Int Rev Neurobiol. 2009;84:21-33.
  12. Panegyres PK, Graves A, Frencham KA. The clinical differentiation of fronto-temporal dementia from psychiatric disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3(5):637-45.
  13. Silveri MC, Salvigni BL, Jenner C, Colamonico P. Behavior in degenerative dementias: mood disorders, psychotic symptoms and predictive value of neuropsychological deficits. Arch Gerontol Geriatr Suppl. 2004;(9):365-78.
  14. Weder ND, Aziz R, Wilkins K, Tampi RR. Frontotemporal dementias: a review. Ann Gen Psychiatry. 2007 Jun 12;6:15.