VADEMECUM

Анальгетики. Убивая боль

(Окончание. Начало в предыдущем номере )

Сокращенное изложение главы из книги Эндрю Четли “Проблемные лекарства”

ТРАМАДОЛ

Трамадол впервые появился в Германии в 1977 г., его выпустила германская фирма Grunenthal. Это наркотический анальгетик, который, по-видимому, способен вызывать зависимость с меньшей вероятностью, чем морфий, и в меньшей степени угнетать дыхание и оказывать седативный эффект, чем другие опиоидные лекарства [72]. Данный продукт имеется на рынке лекарств в Японии, нескольких странах Азии и Латинской Америки; поданы заявки на получение лицензии в нескольких европейских странах [73]. Однако пока слишком мало клинических данных, чтобы определить роль этого лекарства в снятии боли.

ГЛАФЕНИН

Глафенин — это еще один анальгетик, широко распространенный во многих развивающихся странах, который также предлагает германская фирма Hoechst или ее французская дочерняя фирма Roussel. В 1984 г. в мире было продано этого лекарства примерно на 30 миллионов долларов США, что позволило ему занять место в первой десятке продуктов Hoechst. В 1986 г. во Франции он был самым продаваемым анальгетиком, отпускаемым по рецепту [74]. К 1990 г. объем продаж во Франции достиг примерно 4,2 миллиона упаковок; этот продукт имелся на рынке в более чем 70 странах всего мира [75]. Тем не менее, в международной научной литературе немного информации об эффективности этого продукта по сравнению с другими анальгетиками.

Таблица 4. Анальгетики с содержанием глафенина на некоторых рынках лекарств
Фирма Фирменное название Другие ингредиенты Страны/регионы, где имеется продукт
Roussel Адалгур* Th, Mp AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
Biomedis Блофенин ID
Pyridam Цитофен ID
Meprofarm Фенал ID
Terramedic Фланин PH
Unilab Глафенин PH
Siam B. Глафин TH
United Amer. Глафин PH
Pharos Глафен ID
Roussel/Hoechst Глифанан* AF88,89,90; BR; CA88;89,90; ID; MS; ME88,89,90; PH; TH
Sarsa/Hoechst Глифарелакс* Th BR
Pyridam Нейро-цитофен Vi ID
Biomedis Ревалан PH
Biomedis Скелан-форте Cs,Pk PH

*Изъяты (май 1992).

Расшифровка символов и источники:

Cs=каризопродол; Mp=мепробамат; Pk=фенилбутазон; Th=тиоколхикозид; Vi=витамины.

AF=АФРИКА: MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88; CA=КАРИБЫ: MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990; ID=ИНДОНЕЗИЯ: IIMS: Feb 1988; MS=МАЛАЙЗИЯ И СИНГАПУР: DIMS: Feb 1988; ME=СРЕДНИЙ ВОСТОК: MIMS Middle East: April 1988, December 1989, June 1990; PH=ФИЛИППИНЫ: PIMS: April 1988; TH=ТАИЛАНД: TIMS: March 1988.

Однако глафенин действительно регулярно упоминается в сообщениях о побочных эффектах. Во Франции по частоте зависимого от лекарств поражения почек его опережает только фенацетин [76]. Поражение печени также “периодически наблюдается у пациентов, принимающих глафенин”, причем для него характерны высокий уровень развития желтухи и смертности [77]. В 1980, 1981 и 1982 гг. во Франции глафенин фигурировал в большем количестве сообщений о неблагоприятных действиях лекарства (НДЛ), чем какой-либо другой препарат; между 1 апреля 1980 г. и 31 октября 1982 г. французские надзорные органы получили 734 сообщения о реакциях, предположительно вызванных глафенином [78]. 01
Эта реклама в 1988 г. на Филиппинах подчеркивает “чрезвычайно хорошую переносимость” Глифанана. В 1992 г. лекарство было изъято во всем мире из соображений безопасности — соображений, которые были очевидны в течение более 10 лет.
В Нидерландах со времени его регистрации в 1967 г. глафенин чаще других назывался в качестве причины зависимой от лекарств анафилаксии (аллергической реакции, способной вызвать смертельный шок); например, в 1980–1984 гг. в Нидерландский центр мониторинга неблагоприятных действий лекарств поступило 121 сообщение об анафилактической реакции на глафенин [79]. Считается, что в мире глафенин был причиной 14 смертельных случаев [80].

Основываясь главным образом на информации из Нидерландов, Федеральное управление здравоохранения Германии в начале 1980 г. занялось детальным рассмотрением этого лекарства. Прежде чем этот процесс зашел слишком далеко, Hoechst в 1983 г. без лишнего шума изъяла глафенин с германского рынка. В штаб-квартире Hoechst уверяли, что изъятие глафенина было чисто маркетинговым решением [81].

В 1985 г. Hoechst/Roussel в рекламе на страницах East African Medical Journal продвигала свой аналог глафенина Гилфанан как “анальгетик будущего”. В 1990 г. на Филиппинах фирма рекламировала глафенин как лекарство с “чрезвычайно хорошей переносимостью” [82].

1 января 1991 г. Roussel изъяла глафенин с рынка Бельгии по просьбе бельгийского государственного секретаря здравоохранения Роже Делизе [Roger Dölizöe]. Г-н Делизе сказал, что причиной изъятия были неблагоприятные эффекты лекарства, в том числе в Бельгии два смертельных случая у пациентов, которые принимали препарат без консультаций с врачом [83]. В начале 1992 г. Европейский комитет по патентованным медицинским продуктам (СРМР) рекомендовал отозвать разрешения на сбыт глафенина из-за высокого риска возникновения анафилактического шока [84]. Впоследствии разрешения были отозваны или временно приостановлены в Испании, Франции, Нидерландах, Италии и Португалии[85] и в мае 1992 г. Roussel объявила о всемирном изъятии своего продукта, хотя другие фирмы, возможно, производят его до сих пор [86].

ФЕНАЦЕТИН

Фенацетин впервые стал применяться в терапии в 1887 г., и по структуре он очень похож на парацетамол, который является метаболитом фенацетина. Неудивительно, что этот препарат обладает анальгезирующим эффектом, похожим на парацетамол, но в настоящее время он повсеместно признан слишком токсичным для регулярного использования. Также обнаружено, что он является канцерогеном, и существует убедительная связь между его продолжительным использованием и высокой частотой почечных заболеваний и анемии [87].

Крупное двадцатилетнее эпидемиологическое исследование злоупотребления анальгетиками, проведенное в Швейцарии, обнаружило, что регулярное использование фенацетина риск гипертонии и повышало риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака или почечных заболеваний. Исследование зарегистрировало 74 случаев смерти среди 623 женщин, использовавших фенацетин, по сравнению со всего 27 смертями в совместимой контрольной группе, что означает показатель относительного риска в 2,2. Анализ относительного риска смертельного исхода в результате почечного заболевания дал цифру 16,1 [88].

Менее достоверное исследование в США по методу “случай-контроль”, в котором изучались 554 взрослых с недавно диагностированной болезнью почек, выявило, что ежедневно использовал какой-либо анальгетик (фенацетин, парацетамол или аспирин), подвергались в два раза большему риску заболевания почек, чем те, кто использовал анальгетики изредка. Самый высокий риск развития почечного заболевания был у тех, кто принимал фенацетин каждый день (соотношение 1 к 5,11), хотя риск сохранялся и при ежедневном использовании парацетамола (соотношение 1 к 3,21) [89].

Таблица 5. Анальгетики с содержанием фенацетина
на некоторых рынках лекарств
Фирма Фирменное название Другие ингредиенты Страны/регионы,
где имеется продукт
Teuto Анальгин As,Cf,Bt BR
PPP Аспагин As PK87
Vernleigh Кодаспазол As,Co SA
Vernleigh Контрадол As,Co,Cf,Pb,Pl SA
Pfizer Корибан As,Cf,Cp,Pf,Vi PK87,89,90
AFD Малдрин Bb,Pc PK87
Riker Норгезик-форте As,Cf,Or CA88,89,90
Vernleigh Трикодеин As,Co SA

Расшифровка символов и источники:

As=аспирин; Bb=бутобарбитон; Bt=буталбитала бутилбромид; Cf=кафеин; Co=кодеин; Cp=хлорфенирамин; Or=орфенадрин; Pb=фенобарбитон; Pc=фенилсемикарбазид; Pf=фенилпропаноламин; Pl=фенолфталеин; Vi=витамины.

BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88; CA=КАРИБЫ: MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990; PK=ПАКИСТАН: QIMP: 1987, 1988-89, 1990; SA=ЮЖНАЯ АФРИКА: MIMS: May 1988.

Редакционная статья в New England Journal of Medicine с комментариями швейцарского исследования указала на то, какие последствия для здоровья населения будет иметь дальнейшее нахождение фенацетина на рынке. В статье говорилось, что “рекомендуется убрать фенацетин как в виде самостоятельного препарата, так и в виде компонента комбинированного средства в странах, в которых использование этого лекарства по-прежнему разрешено” [90].

Совет FDA США уже в 1977 г. постановил, что фенацетин “небезопасен для использования как ОБР-лекарство по причине высокого потенциала для злоупотребления, высокого риска для почек и отсутствия компенсирующих эти риски преимуществ данного препарата”. Совет также предложил, что он “должен быть удален из комбинированных анальгетических препаратов” [91]. В 1983 г. он был изъят в США и запрещен для экспорта [92].

Фенацетин также был запрещен или изъят в Канаде, Чили, на Кипре, в Дании, Египте, Финляндии, Германии, Индии, Израиле, Италии, Японии, Малайзии, Маврикие, Непале, Нидерландах, Новой Зеландии, Нигерии, Норвегии, на Филиппинах, в Руанде, Саудовской Аравии, Суринаме, Швеции, Таиланде, Турции, Великобритании и Йемене [93].

Несмотря на эти регламентирующие действия, по-прежнему обнаруживаются некоторые анальгетики, содержащие фенацетин. Как показано в таблице 5, продукты с содержанием фенацетина находились на рынке в странах Карибского бассейна и Пакистана в 1988, 1989 и 1990 гг., в Бразилии и Южной Африке — в 1988 г.

ПИРАЗОЛОНЫ

Пиразолоны также берут свое начало в конце XIX века. Большинство из них сейчас уже исчезло с рынка вследствие их потенциальной способности вызывать агранулоцитоз (жизнеугрожающее состояние, при котором количество белых кровяных клеток уменьшается, что делает человека уязвимым для многих заболеваний) [94]. Однако несколько продуктов еще остались; среди них фенилбутазон, пропифеназон и дипирон, а также появившийся позднее апазон.

Вначале фенилбутазон обычно резервировали для купирования боли при артритах особого типа. Новое лекарство апазон сейчас тоже пытаются использовать при некоторых формах артрита. Пропифеназон и дипирон (Анальгин) — средства, наиболее часто встречающиеся в анальгетиках, из них двоих более популярен дипирон.

Для германской фирмы Hoechst, основного производителя дипирона (Анальгина), этот продукт имеет очень важное значение. В 1987 г. два продукта дипирона фирмы Hoechst — Новалгин и Баралгин — обеспечивали более 5% от всего объема мировых продаж фирмы [95]. В 1991 г. продажи одного только Новалгина в мире достигли 125 миллионов долларов США, что составляло 2,3% общих продаж фирмы [96]. Как показано в таблице 2, дипирон встречался в 25% анальгетиков на рынке в 13 областях мира, а в 1990 г. в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане каждый седьмой анальгетик содержал дипирон.

Использование дипирона или другого препарата группы пиразолонов в лечении острой боли малообосновано или вообще неоправдано. Согласно руководству по медикаментам Мартиндейл, из-за риска агранулоцитоза использование дипирона “оправдано только в серьезных или жизнеугрожающих ситуациях, где альтернативного анальгетика не имеется или он не подходит” [97]. Авторитетный учебник клинической фармакологии отмечает, что дипирон “печально известен” как причина агранулоцитоза и “вообще не должен использоваться, поскольку имеются адекватные заменители” [98].

Еще одной проблемой дипирона является его способность вызывать анафилактический шок (серьезную распространенную аллергическую реакцию). Эта проблема до последнего времени недооценивалась. Согласно германскому учебнику фармакологии, риск вызванного дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50 000, а для инъекций может достигать 1 к 5000 [99].

Уже в 1973 г. в издании Американской медицинской ассоциации Оценки лекарств [Drug Evaluations] говорилось, что “нельзя оправдать использование дипирона в качестве анальгетика общего действия, средства при артрите или стандартного жаропонижающего” [100]. В издании 1977 г. это лекарство было названо “устаревшим в США” [101], и в последующих изданиях о нем вообще не упоминалось. FDA США изъяла его с рынка и запретила его экспорт в 1977 г. [102].

Понемногу и в других странах предпринимаются действия, чтобы убрать дипирон и другие пиразолоны с рынка. В Федеративной Республике Германии в 1982 г. были изъяты из продажи восемьдесят анальгезических препаратов, содержащих пиразолон в комбинации с другим активным соединением (однако некоторым продуктам, содержащим дипирон в чистом виде или сочетанно, было разрешено остаться); в Израиле в 1983 г. были изъяты с рынка все комбинированные продукты, содержащие дипирон; в Мексике запрещены сочетания пиразолона с антигистаминами, сосудосуживающими средствами, противоотечными препаратами, мышечными релаксантами или витаминами; несколько комбинированных продуктов, содержащих пиразолоны, не рекомендуются на Филиппинах [103].

Дипирон запрещено импортировать в Австралию и Сингапур; он изъят или запрещен в Дании, Норвегии и Швеции, строго ограничен в Бангладеш, Египте, Германии, Греции, Израиле, Италии, Перу, на Филиппинах и в Венесуэле, в Мексике он не разрешен для использования в педиатрической практике [104].

Пропифеназон был запрещен или изъят в Ирландии и Турции [105]. Все пиразолоны строго ограничены в Германии, Греции, Японии и Саудовской Аравии [106].

Время действовать

Ненадлежащее использование анальгетиков может вызывать серьезные и иногда летальные побочные эффекты. Проблемой во всем мире является почечные заболевания или почечная недостаточность, вызванные анальгетиками. Там, где проводились хорошо поставленные исследования, можно было провести связь между значительной частью пациентов, которым была заменена почка или которые находились на диализе, и использованием анальгетиков. В 1987 г. в Австралии эта цифра составляла 13%, в 1986 г. в Германии она была равна 16,8%, в 1988 г. в Бельгии — 18% [107]. Будет серьезной ошибкой считать, что продукт “безопасен” только потому, что он отпускается без рецепта.

Дело еще более осложняет озадачивающая масса анальгетиков на рынке многих стран, причем все они рекламируются как более эффективные, более быстродействующие или более безопасные в купировании боли. Как уже отмечалось, для многих из них эти утверждения научно не подтверждаются. В отношении некоторых продуктов данные ясно говорят о том, что риск перевешивает любую предполагаемую пользу. Настало время рационализировать подход к лечению боли.

Рекомендации к действию

  1. Все анальгетики следует ограничить препаратами с одним ингредиентом (за исключением буферного аспирина, или комбинации парацетамола с антидотом метонином).
  2. Все анальгетики, содержащие декстропропоксифен, глафенин, фенацетин или производные пиразолона, должны быть немедленно изъяты с рынка.
  3. У всех анальгетиков на упаковке должно указываться воспроизведенное (непатентованное) наименование продукта, а также максимальные пределы дозировки, особенно в случае с парацетамолом.