МЕДИЦИНА, ЩО БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ
ВЕДЕННЯ ЖІНОК ІЗ ДИСФУНКЦІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ І В ПІСЛЯПОЛОГОВОМУ ПЕРІОДІ: ОФІЦІЙНІ НАСТАНОВИ ЕНДОКРИНОЛОГІЧНОГО ТОВАРИСТВА
Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
Marcos Abalovich, Nobuyuki Amino, Linda A. Barbour, Rhoda H. Cobin, Leslie J. De Groot, Daniel Glinoer, Susan J. Mandel and Alex Stagnaro-Green Endocrinology Division (M.A.), Durand Hospital, Buenos Aires, Argentina; Center for Excellence in Thyroid Care (N.A.), Kuma Hospital, Kobe 650-0011, Japan; Divisions of Endocrinology and Maternal-Fetal Medicine (L.A.B.), University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Aurora, Colorado 80010; The Mount Sinai School of Medicine (R.H.C.), New York, New York 10016; Department of Medicine (L.J.D.G.), Division of Endocrinology, Brown University, Providence Rhode Island 02903; Endocrine Division (D.G.), University Hospital Saint Pierre, B-1000 Brussels, Belgium; Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism (S.J.M.), University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania 19104; Departments of Medicine and Obstetrics, Gynecology, and Women’s Health (A.S.-G.), University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Jersey Medical School, Newark, New Jersey 07101; and Touro University College of Medicine (A.S.-G.), Hackensack, New Jersey 07601 Endocrinology Division (M.A.), Durand Hospital, Buenos Aires, Argentina; Center for Excellence in Thyroid Care (N.A.), Kuma Hospital, Kobe 650-0011, Japan; Divisions of Endocrinology and Maternal-Fetal Medicine (L.A.B.), University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, Aurora, Colorado 80010; The Mount Sinai School of Medicine (R.H.C.), New York, New York 10016; Department of Medicine (L.J.D.G.), Division of Endocrinology, Brown University, Providence Rhode Island 02903; Endocrine Division (D.G.), University Hospital Saint Pierre, B-1000 Brussels, Belgium; Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism (S.J.M.), University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania 19104; Departments of Medicine and Obstetrics, Gynecology, and Women’s Health (A.S.-G.), University of Medicine and Dentistry of New Jersey, New Jersey Medical School, Newark, New Jersey 07101; and Touro University College of Medicine (A.S.-G.), Hackensack, New Jersey 07601
Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, doi:10.1210/jc.2007-0141
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 92, No. 90080 s1-s47
ПОВІДОМЛЕННЯ З ОКРЕМИХ СЕКЦІЙ
СЕКЦІЯ 1. ВЕДЕННЯ ЖІНОК ІЗ ГІПОТИРЕОЗОМ: МАТЕРИНСЬКІ ТА ПЛОДОВІ АСПЕКТИ
1.2. Базові дані
1.2.1. Клінічна епідеміологія і причинні фактори. Поширеність гіпотиреозу під час вагітності оцінюють як 0,3–0,5% для симптомного гіпотиреозу (СГ) і 2–3% для субклінічного гіпотиреозу (СКГ). Тиреоїдні антитіла виявляють у 5–15% жінок дітородного віку, а хронічний аутоімунний тиреоїдит є основною причиною гіпотиреозу під час вагітності. Наприклад, у проспективному популяційному дослідженні за участю 9471 вагітної жінки у США, у яких визначали рівень ТТГ у другому триместрі, гіпотиреоз діагностували у 2,2% учасниць, а аутоімунний тиреоїдит у 55% жінок із субклінічним гіпотиреозом та у понад 80% жінок із симптомним гіпотиреозом. Інші причини гіпотиреозу — це наслідок лікування гіпертиреозу (абляція радіоактивним йодом або хірургічне лікування) або хірургічне лікування пухлин щитоподібної залози. Гіпотиреоз гіпофізарно-гіпоталамічного походження трапляється рідко, це, зокрема, лімфоцитарний гіпофізит вагітності та післяпологового періоду. І все ж таки важливо пам’ятати, що у світовому масштабі найважливішою причиною гіпофункції щитоподібної залози є дефіцит йоду, на який страждають, як відомо, близько 1,2 мільярда людей.
1.2.2. Клінічні і діагностичні особливості. Клінічні особливості. На наявність гіпотиреозу під час вагітності можуть вказувати скарги пацієнтки та характерні симптоми цього стану (зростання ваги, чутливість до холоду, суха шкіра тощо), проте деякі симптоми можуть бути пропущені (в’ялість, сонливість, закрепи тощо). Оскільки у багатьох жінок цей стан є безсимптомним, акушери повинні звертати особливу увагу на його діагностику та систематичне дослідження функції щитоподібної залози у пацієнток, які звертаються вперше. Діагноз можуть підтвердити або заперечити лише функціональні тести.
Діагностичні критерії
Підвищення рівня ТТГ вказує на первинний гіпотиреоз, натомість рівень вільного Т4 дає змогу відрізнити субклінічний гіпотиреоз від симптомного, залежно від того, чи є цей рівень нормальний або ж виразно нижчий від норми для терміну вагітності. Визначення титрів тиреоїдних антитіл — антитіл до тиреопероксидази (ТРО) та тиреоглобуліну (TG) (TPO-Ab and TG-Ab) — підтверджує аутоімунну природу захворювання. Нормальні рівні загального Т4 у сироватці під час вагітності коливаються під впливом швидкого зростання рівня білка, який зв’язує Т4 (T4-binding globulin (TBG)). Отже, нормальний для невагітних жінок рівень загального Т4 (5–12 µg/dl або 50–150 нмоль/літр) треба адаптувати для другого і третього триместру, помноживши його на 1.5. Референтні норми, які подають більшість виробників наборів для визначення вільного Т4, встановлено із застосуванням сукупних даних дослідження сироватки здорових невагітних осіб. Такі норми не підходять для вагітності, оскільки на рівні вільного Т4 впливають зміни в сироватці крові (головним чином за рахунок TBG та альбуміну). Нещодавно автори запропонували адаптувати референтні норми Т4 як «специфічні для лабораторії» або «специфічні для триместру», проте консенсусу в цьому досягнути не вдалося. Отже, ми рекомендуємо інтерпретувати рівні вільного Т4 під час вагітності з деякими застереженнями, а також заохочувати лабораторії для встановлення специфічних для триместру норм для вагітних жінок.
На рівні ТТГ у сироватці крові впливає тиротропна активність хоріонічного гонадотропіну, особливо (проте не тільки) наприкінці першого триместру. Отже, застосування класичних референтних меж для ТТГ (від 0,4 до 4,0 mIU/liter) може змусити вважати «нормальним» цей показник у жінки, в якої рівень ТТГ дещо підвищений, і навпаки, можна запідозрити гіпертиреоз у пацієнтки, в якої його насправді нема. Недавно Dashe et al. опублікували номограму зміни рівнів ТТГ під час вагітності. Згідно з цими даними, у 28% випадків одноплідних вагітностей із сироватковими рівнями ТТГ понад 2 стандартних відхилення від середнього неможливо виявити відхилення при застосуванні стандартних для невагітних показників ТТГ. Інші автори запропонували застосовувати «специфічні для триместру» рівні ТТГ. Як приклад пропонуємо ілюстрацію (рисунок 1), де нижня межа сироваткового рівня ТТГ є 0,03 мIU/літр у першому і другому триместрах і 0,13 мIU/літр у третьому триместрі, натомість рівень ТТГ вище 2,3 мIU/літр (перший триместр) і 3,1–3,5 мIU/літр (другий і третій триместри) може свідчити про субклінічний гіпотиреоз.
Рис. 1.
1.3. Доказові дані
1.3.1. Вплив гіпотиреозу на вагітність: материнські аспекти. Відомо, що гіпотиреоз асоціюється зі зниженою плідністю, хоч і не виключає можливості зачаття. У дослідженні Abalovich et al. 34% жінок із гіпотиреозом завагітніли без лікування: в 11% з них був симптомний гіпотиреоз, а у 89% — субклінічний гіпотиреоз. Якщо жінка з гіпотиреозом вагітніє і вагітність прогресує, є підвищений ризик ранніх і пізніх акушерських ускладнень, зокрема самовільного викидня, анемії, гестаційної гіпертензії, відшарування плаценти і післяпологових кровотеч. Такі ускладнення частіше трапляються при клінічно вираженому гіпотиреозі, ніж при субклінічному, а адекватна терапія тироксином суттєво знижує ризик акушерських ускладнень.
1.3.2. Вплив гіпотиреозу на вагітність: плодові аспекти. Нелікований симптомний гіпотиреоз у матері асоціюється з несприятливим вислідом для плоду, зокрема передчасними пологами, низькою масою тіла при народженні і респіраторним дистрес-синдромом. Повідомляють також про вищу перинатальну смертність, хоч і не в усіх дослідженнях. Вищий неонатальний ризик може бути зумовлений також акушерськими ускладненнями, зокрема гестаційною гіпертензією. Хоч і рідше, ніж при симптомному гіпотиреозі, аналогічні ускладнення описано і в жінок із субклінічним гіпотиреозом. Casey et al., які виконали скринінг вагітних жінок до 20 тижнів вагітності, повідомляють про удвічі більшу частоту передчасних пологів у групі жінок із субклінічним гіпотиреозом. Stagnaro-Green et al., які порівнювали тиреоїдний статус жінок із передчасними пологами з контрольною групою жінок, які народили в термін, виявили, що серед жінок, які народили передчасно (до 32 тижнів вагітності), субклінічний гіпотиреоз траплявся утричі частіше. У недавньому проспективному рандомізованому інтервенційному дослідженні Negro et al. автори повідомляли про суттєве зниження частки передчасних пологів у жінок із тиреоїдними антитілами, які отримували протягом вагітності тироксин, порівняно з жінками з наявністю тиреоїдних антитіл, які не отримували такого лікування і в яких функція щитоподібної залози засвідчувала тенденцію до субклінічного гіпотиреозу із прогресуванням вагітності.
1.3.3. Тиреоїдні гормони матері й розвиток мозку в плоду. Величезна кількість даних переконливо засвідчує, що гормони щитоподібної залози є важливим чинником, який забезпечує нормальний розвиток мозку у внутрішньоутробному періоді. На ранніх стадіях вагітності появу тиреоїдних гормонів у структурах плоду можна пояснити тільки переходом у них материнських гормонів, оскільки у плоду вони починають утворюватися лише у другому триместрі. Тиреоїдні гормони і специфічні рецептори до них у мозку плоду знаходили вже на 8 тижні після зачаття. Фізіологічно значущу кількість вільного тироксину виявляють у целомічній та амніотичній рідинах уже у першому триместрі вагітності. Вивчення різних церебральних зон плоду засвідчує наявність у них Т4 та Т3, концентрація яких стабільно зростає до 11–18 тижнів після зачаття. Онтогенетичні серії концентрацій тиреоїдних гормонів та активності йодтироніндейодинази засвідчили комплексний взаємозв’язок між змінною активністю специфічних D2 і D3 йодтироніндейодиназ під час гестації. Така подвійна ензимна система представляє собою регуляторний шлях для підтримки нормальної концентрації вільного Т3, потрібного для розвитку мозку, а також запобігання надмірним концентраціям.
1.3.4. Клінічні дослідження значення гіпотиреозу в матері для психоневрологічного розвитку дитини. Оскільки поняття гестаційного «гіпотиреозу» характеризується гетерогенністю, тут треба враховувати різні клінічні стани. Недостатність функції щитоподібної залози суттєво коливається залежно від часу її появи (перший триместр або пізніше), тяжкості (субклінічний чи клінічно виражений гіпотиреоз), прогресування тяжкості зі збільшенням терміну вагітності (залежно від причини), адекватності лікування. Зібрати ці різні клінічні стани в цілісну картину впливу гіпотиреозу матері на потомство досить складно, проте основні риси виразно вимальовуються. Загалом усі результати засвідчують, що ризик розладів нервово-психічного розвитку, нижче число балів IQ та гірша спроможність навчатися в школі суттєво вищі у дітей, народжених матерями з гіпотиреозом.
Тридцять років тому Evelyn Man з колегами опублікували серію статей, у яких висловлено припущення, що у дітей матерів з неадекватно лікованим гіпотиреозом число балів IQ суттєво нижче. Перше широкомасштабне дослідження висліду гіпотиреозу матері під час вагітності для дитини опублікували Haddow et al. у 1999 році. У цьому дослідженні тяжкість гіпотиреозу у вагітних жінок коливалася від симптомного до субклінічного; дітей обстежували у шкільному віці. Основним результатом об’ємного нейропсихологічного тестування було те, що кількість балів IQ у дітей матерів, які мали гіпотиреоз під час вагітності, була приблизно на 7 нижча порівняно з дітьми здорових або адекватно лікованих тироксином жінок. Крім того, дітей з IQ на 2 стандартних відхилення нижче від середнього у групі матерів із нелікованим гіпотиреозом було утричі більше порівняно з контрольною групою. Це дослідження засвідчує, що недіагностований і нелікований гіпотиреоз у матері (можливо, що також і субклінічний гіпотиреоз) під час вагітності асоціюється з ризиком гіршого висліду для потомства і втричі збільшує схильність до неспроможності навчатися.
Великий обсяг даних представили на щорічній зустрічі Американської тиреологічної асоціації Rovet et al. Інтерес до цього об’ємного повідомлення двоякий. По-перше, автор обстежив дітей матерів, які отримували лікування гіпотиреозу під час вагітності, проте доза тироксину була субоптимальною (середній рівень ТТГ між 5 і 7 mIU/літр). По-друге, спостереження за дітьми водночас із застосуванням дуже детальних методик обстеження тривало до 5-річного віку. Результат полягав у тому, що у дітей були порушені окремі компоненти розумового розвитку, натомість інші ні. У дошкільному віці діти із групи «випадків» мали помірно знижений загальний розумовий розвиток, який корелював із рівнем ТТГ матері у третьому триместрі. З іншого боку, не виявлено негативного впливу на розвиток мови, візуально-просторові навички, тонкі моторні навички та готовність до навчання в школі. Висновок полягав у тому, що діти матерів із субоптимально лікованим гіпотиреозом під час вагітності можуть мати ризик тонких і селективних клінічно значущих когнітивних дефектів, що специфічно залежить від тяжкості й часу неадекватної корекції тиреоїдного статусу в матері.
У голландському дослідженні вивчали вислід для дітей, народжених матерями з ізольованим низьким рівнем Т4 у першому триместрі (тобто рівень вільного Т4<10,4 пмоль/літр чи був у найнижчих 10% «нормальних» рівнів Т4 для вагітності, водночас із нормальним ТТГ). Результати вказують на те, що діти матерів із низьким Т4 у ранніх термінах вагітності мають нижчі показники розвитку в 10-місячному віці. Ці ж автори пізніше опублікували ще одне дослідження, яке базувалося на тих же критеріях відбору, але з більшою когортою учасників і детальнішим моторним і ментальним дослідженням у дітей віком 1 і 2 роки. Згідно з результатами, у дітей, яких народили матері із тривалим низьким рівнем Т4 (до 24 тижнів вагітності або довше), оцінка моторного і розумового розвитку була на 8–10 балів нижчою. Цікаво, що діти матерів із раннім низьким Т4, у яких рівень вільного Т4 спонтанно повернувся до норми в пізніших термінах вагітності, мали нормальний розвиток, що дає змогу висловити припущення, що для порушення нервово-психічного розвитку плоду зниження рівня Т4 мусить тривати достатньо довго.
Розвиток нервової системи в умовах дефіциту йоду
Наслідки гіпотиреозу матері для дитини тут треба розглядати окремо, оскільки дефіцит йоду спричинює недостатність функції щитоподібної залози як у жінки, так і у плоду. У метааналізі 19 досліджень висліду дефіциту йоду для дитини виявили суттєвий ззсув вниз частот розподілу IQ, середнє зниження нейрон-моторної та когнітивної функцій становило 13,5 бала. Оскільки цей метааналіз охоплював стани із менш чи більш вираженим дефіцитом йоду, ці результати не можна повною мірою екстраполювати на легкий та помірний йододефіцит. Зрештою, недавня публікація щодо розвитку дітей, народжених матерями з дефіцитом йоду, яка підготована на Сицилії в зоні легкого та помірного йододефіциту, засвідчила загальне зниження IQ більш ніж на 10 балів. Крім того, у цьому дослідженні звернули увагу на зниження уваги та гіперактивність, які виявляли у 69% дітей матерів із гестаційною гіпотироксинемією.
1.4. Лікувальні аспекти
Застосування левотироксину є лікуванням вибору при гіпотиреозі у матері в тих випадках, коли надходження йоду є достатнім. Вагітні жінки з гіпотиреозом потребують вищих доз тироксину порівняно з невагітними, і жінки, які вже приймали тироксин до вагітності, звичайно потребують збільшення преконцепційної дози на 30–50%. Потребу у збільшенні дози тироксину зумовлюють декілька чинників: швидке зростання рівня TBG, зумовлене фізіологічно високим рівнем естрогенів, збільшення об’єму розподілу тиреоїдних гормонів (судинного, печінкового, фето-плацентарного комплексу) і, зрештою, посилення плацентарного транспорту і метаболізму материнського тироксину.
Лікування тироксином починають із дози 100–150 мкг тироксину на добу або титрують відповідно до маси тіла. У невагітних жінок повна замісна доза тироксину становить 1,7–2,0 мкг/кг на добу. Під час вагітності вона зростає до 2,0–2,4 мкг/кг/добу. При початково тяжкому гіпотиреозі лікування можна починати з дози тироксину, яка відповідає подвійній добовій дозі, щоб швидко нормалізувати екстратиреоїдний пул. У жінок, які приймають тироксин до зачаття, потреба в коригуванні дози виникає вже у 4–6 тижнів вагітності, отже, адаптація замісного лікування тироксином для запевнення еутиреоїдного статусу матері потрібна з ранніх термінів вагітності. Альтернативна рекомендація деяких тиреологів полягає в тому, що корекція дози тироксину випереджає очікуване підвищення рівня ТТГ, отже, дозу тироксину підвищують ще до зачаття або ж із моменту підтвердження вагітності. Важливо зазначити, що 25% матерів із гіпотиреозом, у яких рівень ТТГ утримується в межах норми у першому триместрі, та 35% жінок, у яких він утримується в межах норми у другому триместрі без підвищення добової дози тироксину, усе ж таки потребують збільшення такої дози у пізніших термінах вагітності для підтримки еутиреоїдного статусу. Те, якою мірою потрібно збільшувати дозу тироксину, залежить насамперед від етіології гіпотиреозу, а саме від наявності чи відсутності залишкової функції щитоподібної залози. Жінки, у яких щитоподібна залоза відсутня (як наслідок лікування радіоактивним йодом, тотальної тиреоїдектомії, агенезія залози), потребують суттєвішого збільшення дози порівняно з жінками з тиреоїдитом Хашімото, у яких звичайно є тканина залози, яка функціонує. Просте правило для запам’ятовування полягає в тому, що збільшення дози тироксину відповідає початковому зростанню рівня ТТГ. Для жінок із рівнем ТТГ між 5 і 10 мIU/літр дозу тироксину треба збільшити на 25–50 мкг/добу, при рівні ТТГ 10–20 мIU/літр ― 50–75 мкг/добу, а при рівні ТТГ понад 20 mIU/літр ― 75–100 мкг/добу.
Рівні вільного Т4 і ТТГ треба знову визначити через місяць від початку лікування. Мета полягає в тому, щоб досягнути і підтримувати нормальні рівні вільного Т4 на показниках, відповідних для терміну вагітності. Ідеально дозу треба відтитрувати так, щоб рівень ТТГ не перевищував 2,5 mIU/літр. Як тільки названі функціональні тести нормалізуються під впливом лікування, їх треба виконувати повторно через кожні 6–8 тижнів. Якщо ж ці тести не нормалізувалися, дозу тироксину треба коригувати і повторювати аналізи через кожні 30 днів до нормалізації показників. Після пологів більшість пацієнток потребують зниження дози тироксину протягом найближчих 4 тижнів після народження дитини. Треба пам’ятати, що жінки з наявністю тиреоїдних антитіл мають підвищений ризик післяпологового тиреоїдиту (стану, який зумовлює різну потребу в тироксині до і після пологів), тому важливо продовжувати спостерігати за функцією щитоподібної залози щонайменше 6 місяців після пологів.
У вагітних жінок, в яких гіпотиреоз діагностують лише після першого триместру, є ризик того, що дитина може мати знижену інтелектуальну і когнітивну спроможність. Згідно з консенсусом, вагітність треба продовжувати із швидкою нормалізацією тиреоїдного статусу за допомогою тироксину. Проте, незважаючи на таке лікування, неможливо гарантувати батькам відсутність негативного впливу на розвиток мозку дитини, якщо гіпотиреоз був справді тяжким.
1.5. Рекомендації
1.5.1. Відомо, що гіпотиреоз як матері, так і плоду спричинюють серйозні негативні наслідки для дитини, тому гіпотиреоїдного стану матері допускати не можна. Для симптомного гіпотиреозу USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості задовільна. Прицільне виявлення випадків патології рекомендується при першому пренатальному візиті. USPSTF рекомендації рівня B; сила доказовості задовільна (GRADE 2|).
1.5.2. Якщо гіпотиреоз діагностували до вагітності, ми рекомендуємо корекцію преконцепційної дози тироксину до досягнення рівня ТТГ до настання вагітності не вище 2,5 mIU/літр. USPSTF рекомендації рівня І; доказовість слабка (GRADE 2|).
1.5.3. Дозу тироксину звичайно доводиться збільшувати у 4–6 тижнів вагітності на 30–50% від початкової. USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1|).
1.5.4. Якщо під час вагітності діагностують симптомний гіпотиреоз, треба досягнути нормалізації тестів, які характеризують функцію щитоподібної залози, якомога скоріше. Дозу тироксину швидко титрують до досягнення і підтримки рівня ТТГ менше 2,5 mIU/літр у першому триместрі (та 3 mIU/літр у другому та третьому триместрах) або специфічних для триместру норм. Ці тести повторюють через 30–40 днів. USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1|).
1.5.5. У жінок з аутоімунними захворюваннями щитоподібної залози та еутиреоїдним станом є ризик появи гіпотиреозу в пізніших термінах, тому вони потребують контролю рівня ТТГ та виявлення його можливого підвищення понад норму. USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1|).
1.5.6. Відомо, що субклінічний гіпотиреоз (концентрації ТТГ понад верхню межу норми водночас із нормальним рівнем вільного Т4) асоціюється з несприятливим вислідом для матері і дитини. Доведено, що лікування тироксином поліпшує акушерський вислід, проте немає достатніх доказів того, що воно модифікує довготривалі наслідки для неврологічного розвитку дитини. Але з урахуванням того, що потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик, експерти рекомендують замісну терапію тироксином у вагітних жінок із субклінічним гіпотиреозом. Для акушерського висліду USPSTF рекомендації рівня B; сила доказовості задовільна (GRADE 1|); для неврологічного висліду USPSTF рекомендації рівня І; доказовість слабка ().
1.5.7. Після пологів більшість жінок із гіпотиреозом потребують зменшення дози тироксину порівняно з тією, яку вони отримували під час вагітності. USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1|).
ЛІТЕРАТУРА
- Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, García A, Levalle O 2002 Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid 12:63–68.
- Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR 2004 Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 351:241–249.
- Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML, Hermos RJ, Faix JD, Klein RZ 2000 Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen 7:127–130.
- Caixas A, Albareda M, Garcia-Patterson A, Rodriguez-Espinoza J, De Leiva A, Corcoy R 1999 Postpartum thyroiditis in women with hypothyroidism antedating pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 84:4000–4005.
- Casey B, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Byrd W, Leveno KJ, Cunningham FG 2005 Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 105:239–245.
- Dashe JS, Casey BM, Wells CE, McIntire DD, Byrd EW, Leveno KJ, Cunningham FG 2005 Thyroid-stimulating hormone in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-specific reference ranges. Obstet Gynecol 106:753–75.
- Demers LM, Spencer CA 2002 Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines. Available at: http://www.nacb.org/lmpg/thyroid_lmpg_pub.stm.
- Glinoer D, Rihai M, Grün JP, Kinthaert J 1994 Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 79:197–204.
- Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O’Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ 1999 Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 341:549–555.
- Kaplan MM 1992 Monitoring thyroxine treatment during pregnancy. Thyroid 2:147–154.
- Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A, Mitchell ML 1991 Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. Clin Endocrinol (Oxf) 35:41- 46.
- Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA 1990 Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med 323:91–96.
- Panesar NS, Li CY, Rogers MS 2001 Reference intervals for thyroid hormones in pregnant Chinese women. Ann Clin Biochem 38:329–332.
- Pop V, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, Van Baar AL, De Vijlder JJ 2003 Maternal hypothyroxineaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) 59:282–288.
- Soldin OP, Tractenberg RE, Hollowell JG, Jonklaas J, Janicic N, Soldin SJ 2004 Trimester-specific changes in maternal thyroid hormone, TSH and thyroglobulin concentrations during gestation: trends and associations across trimesters in iodine sufficiency. Thyroid 14:1084–1090.
СЕКЦІЯ 2. ВЕДЕННЯ ЖІНОК ІЗ ГІПЕРТИРЕОЗОМ: МАТЕРИНСЬКІ ТА ПЛОДОВІ АСПЕКТИ
2.2. Базові дані
2.2.1. Гіпертиреоз у матері. Поширеність гіпертиреозу в США, згідно з даними NHANES, становить приблизно 1% (0,4% — клінічний і 0,6% — субклінічний). Найпоширенішою причиною гіпертиреозу є хвороба Грейвса, яка у 5–10 разів частіше трапляється у жінок з піком захворюваності у репродуктивному віці. Отже, гіпертиреоз під час вагітності не є рідкістю, а його поширеність становить від 0,1 до 0,4%, причому на хворобу Грейвса припадає до 85% випадків. Поодинока токсична аденома, вузловий токсичний зоб та тиреоїдит відповідальні за переважну більшість усіх інших випадків гіпертиреозу під час вагітності, натомість тяжкий гестаційний тиреотоксикоз, ятрогенний тиреотоксикоз та міхурцевий занесок є набагато рідшими причинами.
Як і при інших аутоімунних захворюваннях, рівень активності при хворобі Грейвса може коливатися під час вагітності з загостренням у першому триместрі та поступовим поліпшенням у більших термінах вагітності. У половини пацієнток із хворобою Грейвса настає загострення незабаром після пологів. У рідкісних випадках пологи, кесарів розтин та інфекція можуть погіршити перебіг гіпертиреозу і навіть призвести до тиреотоксичного кризу.
Аутоімунний тиреоїдит трапляється у 10% жінок дітородного віку. Загалом його результатом є гіпотиреоз, хоча трапляється також гіпертиреоїдна фаза хвороби Хашімото та «німий» тиреоїдит. Післяпологовий тиреоїдит трапляється у 10% породіль і може проходити через фазу гіпертиреозу, як правило, у перший місяць або два. Оскільки початок післяпологового тиреоїдиту найчастіше припадає на проміжок від 6 тижнів до 6 місяців після пологів та інколи до 1 року після пологів, не є рідкістю збіг початку цього захворювання з наступною вагітністю. Крім того, пусковим чинником «післяпологового» тиреоїдиту може бути викидень у терміні близько 6 тижнів вагітності, і найчастіше наступна вагітність у таких жінок настає у найближчі кілька місяців. Оскільки гіпертиреоїдна фаза тиреоїдиту пізніше супроводжується гіпотиреоїдною, а також через те, що гіпотиреоз є вагомим фактором ризику для розвитку плоду, потрібне ретельне спостереження для виявлення і лікування гіпотиреоїдної фази цього захворювання.
Пацієнтки з гестаційним тиреотоксикозом, як правило, звертаються в середині або наприкінці першого триместру, зазвичай з надмірним блюванням. Як правило, симптоми гіпертиреозу в них помірні або мінімальні, за винятком втрати ваги, яка є результатом блювання і поганого харчування. У таких випадках необхідна диференціальна діагностика хвороби Грейвса та гестаційного тиреотоксикозу, що дає змогу визначити доцільність застосування тиреостатиків. (Див. Hyperemesis gravidarum і гіпертиреоз, Секція 3).
2.2.2. Функція щитоподібної залози плоду. Щитоподібна залоза плоду починає захоплювати йод з 10–12 тижнів гестації, а регулювання її функції гіпофізарним ТТГ спостерігається приблизно з 20 тижнів вагітності. Рівні ТТГ, TBG, вільного Т4 і вільного Т3 у сироватці плоду зростають зі збільшенням його гестаційного віку та досягають типових для дорослих показників приблизно у 36 тижнів вагітності. Тиреотропний гормон через плаценту не проникає, натомість клінічно значущі кількості материнського Т4 проходять через плаценту. У новонароджених із вродженим гіпотиреозом проникання материнських тиреоїдних гормонів через плаценту запобігає появі стигм гіпотиреозу, при цьому концентрація тиреоїдних гормонів у крові пуповини становить близько 50% від норми. Крім того, через плаценту проникають тироліберин (TRH), йод, рецепторні антитіла (TSH-R) та антитиреоїдні препарати.
Плодовий і неонатальний ризик материнського гіпертиреозу зумовлений природою захворювання та/або її медикаментозним лікуванням. Неадекватне лікування тиреотоксикозу в матері асоціюється з ризиком медичної індукції передчасних пологів, затримки внутрішньоутробного розвитку, прееклампсії, застійної серцевої недостатності та внутрішньоутробної загибелі плоду. Крім того, надмірне застосування тіоамідів у матері може спричинити ятрогенний гіпотиреоз у плоду.
2.3. Доказові дані
2.3.1. Діагностика гіпертиреозу в матері. Неспецифічні симптоми гіпертиреозу, зокрема тахікардію, вологість і теплоту шкіри, тремор та систолічний шум, можна вважати свідченням нормального перебігу вагітності, натомість наявність класичної тиреоїдної офтальмопатії, вираженого вола та претибіальної мікседеми (рідко) вказує на хворобу Грейвса. Усі пацієнтки потребують ретельного фізикального обстеження.
Пацієнткам, у яких запідозрили гіпертиреоз, треба визначати рівні ТТГ, Т4, Т3 та антитіл до тиреоїдних рецепторів. Проте інтерпретація цих тестів потребує врахування медійованого ХГ зниження рівня ТТГ і зростання концентрації TBG під час вагітності. У жінок із нормальним перебігом вагітності рівні ТТГ типово знижуються в середині і наприкінці першого триместру вагітності, що збігається зі зростанням рівня ХГ. Медіана сироваткового рівня ТТГ у першій половині вагітності становить 0,8 µU/мл, нижня межа 95% довірчого інтервалу — 0,03 µU/мл. Отже, субнормальні рівні ТТГ у першій половині вагітності не можна інтерпретувати як гіпертиреоз (див. рисунок 1, секція 1.2.2).
Визначення рівнів вільних гормонів за допомогою одно- або двокрокових аналогових методів під час вагітності ускладнене, оскільки на результат можуть впливати зміни концентрації двох білків, які зв’язують тиреоїдні гормони, ― зростання рівня TBG та зниження сироваткових концентрацій альбумінів. Визначення рівня вільного Т4 методом equilibrium dialysis дороге і не завжди доступне. Проте ймовірно, що рівень вільного Т4, визначений цим методом та автоматизованими методиками, зростає порівняно з показником для невагітних у першому триместрі і далі знижується до третього триместру, отже, 95% довірчий інтервал для вільного Т4 може бути на 30% нижчий порівняно зі стандартними нормами. З практичних міркувань доцільно утримувати рівень вільного Т4 на верхній межі норми для невагітних. З іншого боку, оскільки зміни рівня загального Т4 під час вагітності передбачувані, референтні норми для невагітних треба помножити на 1,5, щоб отримати нормальні для вагітності межі.
До 60% жінок з hyperemesis gravidarum мають субнормальні рівні ТТГ і приблизно у 50% із них підвищені рівні вільного Т4 (див. Hyperemesis gravidarum і гіпертиреоз, Секція 3). У сумнівних ситуаціях може бути корисним визначення рівня загального Т3 та T3 resin uptake, оскільки лише 12% жінок з hyperemesis gravidarum мають підвищений індекс вільного тироксину.
У більшості пацієнток із хворобою Грейвса виявляють рецепторні антитіла (TRAb). Визначення TRAb також допомагає у диференціальній діагностиці хвороби Грейвса та гестаційного тиреотоксикозу в першому триместрі, оскільки при гетаційному тиреотоксикозі такі антитіла відсутні. Оскільки хвороба Грейвса схильна до переходу в імунологічну ремісію наприкінці другого і в третьому триместрі, виявлення TRAb може залежати від терміну вагітності.
2.3.2. Діагностика гіпертиреозу у плоду. Хоча гіпертиреоз плоду рідко вимагає лікування (менш ніж у 0,01% вагітностей), його можливість треба враховувати у кожної жінки з перенесеною чи триваючою хворобою Грейвса. Вірогідність гіпертиреозу плоду, який би потребував лікування, залежить від рівня стимулюючих материнських TRAb, медикаментозного лікування матері та анамнезу пацієнтки. Гіпертиреоз плоду може асоціюватися із затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією, волом та водянкою плода, передчасними пологами та внутрішньоутробною загибеллю плоду. На можливість такого стану вказують тахікардія плоду, затримка внутрішньоутробного розвитку, воло, серцева недостатність та водянка плоду. Лікування призначають на основі передбачення діагнозу, оскільки остаточний діагноз (якщо потрібно) вимагає взяття крові з пуповини для визначення рівнів тиреоїдних гормонів, а сама процедура супроводжується суттєвим ризиком для плоду. Залежно від гестаційного віку на час виявлення проблеми у плоду матері із хворобою Грейвса можуть брати кров з пуповини в тих випадках, коли діагноз інакше встановити неможливо або коли отримана інформація може суттєво вплинути на тактику лікування.
Симптомний неонатальний гіпертиреоз вважають ургентним станом, який треба належним чином лікувати. Гіпертиреоз у новонародженого звичайно спричинений трансплацентарним переходом материнських TRAb, проте у диференціальній діагностиці треба враховувати також можливість активаційної мутації рецепторів до ТТГ або протеїну G, а також появу de novo хвороби Грейвса у новонародженого.
2.3.4. Негативні ефекти гіпертиреозу в матері: акушерський вислід. Відсутність лікування гіпертиреозу під час вагітності асоціюється з негативним вислідом. Ризик ускладнень для матері і плоду залежить від тривалості і контролювання гіпертиреозу. Найчастіше такі ускладнення трапляються в жінок із найменш ефективним лікуванням, натомість найрідше у тих, в яких гіпертиреоз адекватно контрольований. При неадекватному лікуванні гіпертиреозу в матері зростає ризик медикаментозно індукованих передчасних пологів. В одному з досліджень 88% нелікованих пацієнток порівняно з 25% частково лікованих і 8% адекватно лікованих перенесли індукцію передчасних пологів. Крім того, у нелікованих жінок прееклампсія траплялася удвічі частіше, ніж у тих вагітних, які отримували тиреостатики. У ретроспективних дослідженнях, які охоплювали майже 450 пацієнток, частота ускладнень у лікованих жінок порівняно з нелікованими була така: прееклампсія ― 7% порівняно з 14–22%, застійна серцева недостатність ― 3% порівняно з 60%, тиреотоксичний криз ― 2% порівняно з 21%. Навіть у тих жінок, в яких рівні тиреоїдних гормонів на час пологів нормалізувалися, частота прееклампсії (11,1%) та передчасних пологів (8,4%) перевищувала аналогічні показники у контрольній групі.
Численні ретроспективні дослідження засвідчують асоціацію погано контрольованого гіпертиреозу із затримкою внутрішньоутробного розвитку плоду, низькою масою тіла при народженні та, можливо, з внутрішньоутробною загибеллю плода порівняно з еутиреоїдними жінками. Середня маса тіла при народженні та мертвонародження пов’язані з тяжкістю тиреотоксикозу, при цьому у 8 жінок з нелікованим тиреотоксикозом трапилася внутрішньоутробна загибель плоду. Поширеність низької ваги при народженні, а саме менше 2500 г при народженні в термін, була вищою у пацієнток з гіпертиреозом (n = 35) порівняно з еутиреоїдними жінками (n = 153), із яких у 54 утримувався еутиреоїдний статус під час вагітності, а у 99 він стабілізувався у третьому триместрі. Корекцію в цьому дослідженні виконували за передчасними пологами та прееклампсією. Поширеність низької маси тіла у гіпертиреоїдній групі становила 22,9% порівняно з 9,8% в еутиреоїдній групі, що збігалося з таким показником у контрольній групі здорових жінок (9,7%). Гіпертиреоз у третьому триместрі був незалежним фактором ризику низької ваги при народженні (співвідношення шансів 4,1; 95% довірчий інтервал 1,09–15,0). Зрештою, є певні дані про асоціацію нелікованого гіпертиреозу з викиднем. Недавнє дослідження засвідчило, що жінки з генетичною резистентністю до гормонів щитоподібної залози, які мають еутиреоїдний статус водночас із підвищеним рівнем Т4, мають значуще більшу частоту викиднів порівняно зі здоровими. Гіпотеза полягає в тому, що гіпертиреоз матері спричинює гіпертиреоз плодів, які не мають такої вродженої мутації.
2.3.5. Негативні ефекти материнського гіпертиреозу: дисфункція щитоподібної залози плоду і новонародженого. Оскільки дисфункція щитоподібної залози у жінок великою мірою опосередкована антитілами, які можуть проникати через плаценту (при хворобі Грейвса і хронічному аутоімунному тиреоїдиті), то ці антитіла спричинюють ризик імуномедійованого гіпо- або гіпертиреозу в новонародженого. У жінок із хворобою Грейвса трапляються антирецепторні антитіла (TRAbs), які можуть стимулювати або блокувати функцію щитоподібної залози плоду. Інгібіторні TRAbs можуть спричинити транзиторний гіпотиреоз у новонародженого.
Оскільки антирецепторні антитіла можуть діяти на рецептори ТТГ у три різні способи, мають різні назви та можуть ідентифікуватися окремо за допомогою деяких методик, тут можливі суперечності. Усі антитіла, які можуть конкурувати з ТТГ шляхом зв’язування з рецепторами ТТГ, ідентифікуються як ТТГ-зв’язуючі інгібіторні імуноглобуліни (TSH-binding inhibitory immunoglobulins). Такі антитіла визначаються за допомогою комерційних наборів, які записують відсоток інгібування зв’язування ТТГ до мембранних ТТГ рецепторів. Такі набори не дають змоги визначити, чи спроможні такі антитіла стимулювати рецептори, оскільки стимуляція і зв’язування часто відбуваються паралельно. Антитіла, які стимулюють рецептори (тобто антитіла, які стимулюють щитоподібну залозу), визначають за їх спроможністю стимулювати продукцію цАМФ у препаратах клітинних мембран, які містять рецептори до ТТГ. Такі методики застосовують для специфічної діагностики патогенетичних антитіл при хворобі Грейвса, проте вони загалом недоступні у клінічних та комерційних лабораторіях. Зрештою, деякі антитіла зв’язуються з рецепторами й інгібують стимулюючу дію ТТГ. Такі антитіла мають клінічне значення, оскільки можуть спричинити гіпотиреоз (також у плоду), проте їх визначають лише у рамках наукових досліджень. Методика полягає у спроможності таких антитіл інгібувати утворення цАМФ, яке стимулюється ТТГ, подібно як описано раніше.
Від 1 до 5% новонароджених матерів із хворобою Грейвса мають гіпертиреоз чи вроджену хворобу Грейвса, спричинену трансплацентарним переходом стимулюючих материнських TRAb. Частота такої патології низька завдяки рівновазі стимулюючих та інгібіторних антитіл і лікуванню матері тіоамідами. Материнські антитіла елімінуються з організму новонародженого швидше, ніж тіоаміди, через що інколи спостерігають хворобу Грейвса з віддаленим початком. Частота хвороби Грейвса у новонароджених не має чіткого зв’язку з функцією щитоподібної залози матері. У дітей, народжених матерями, яких до вагітності лікували хірургічним шляхом або із застосуванням радіоактивного йоду та які не потребують лікування тіоамідами, цей ризик вищий через відсутність супресивної дії тіоамідів та можливість персистування TRAb.
Факторами ризику дисфункції щитоподібної залози у новонародженого є наявність подібних розладів у раніше народжених дітей, перенесене раніше лікування матері радіоактивним йодом та наявність TRAb у матері на час пологів. Частота дисфункції щитоподібної залози у новонародженого становила 67% при рівні TRAb понад 130% (показник подавали як % від нормального рівня у групі контрою, його вважали нормальним при <115%) і 83% при показнику понад 150% порівняно з 11% при рівні таких антитіл менше 130%. У цьому дослідженні дисфункція щитоподібної залози новонародженого проявлялася як клінічний тиреотоксикоз, хімічний тиреотоксикоз, транзиторний гіпертиреоз та центральний гіпотиреоз, проте лише у 2,6% дітей був клінічно виражений тиреотоксикоз, який потребував лікування. У недавньому дослідженні, де нормальним вважали рівень TRAb менше 1,3 індексових одиниць (IU) або менше 130%, рівень TRAb понад 5 IU для неонатального тиреотоксикозу мав чутливість 100% та специфічність 76%.
Ризик дисфункції щитоподібної залози плоду вивчали у дослідженні, яке охоплювало 26 плодів (18 жінок) із хворобою Грейвса та тривало 10 років. Дев’ять жінок погодилися на кордоцентез із метою отримання крові для дослідження, при цьому виявили 2 плоди (8%) з гіпертиреозом. Обоє цих дітей народилися від матерів, яких до вагітності лікували радіоактивним йодом, і мали високі рівні TRAb (>249%). У кожної дитини з решти 21 не було захворювання щитоподібної залози, яке потребувало б лікування після народження. В інших дослідженнях рівні гормонів у пуповинній крові також засвідчували гіпертиреоз у плодів із тахікардією, волом або внутрішньоутробною затримкою розвитку. Воло у плоду, наявність якого асоціюється з лікуванням хвороби Грейвса тіоамідами, може з’являтися як наслідок гіпотиреозу плоду, спричиненого лікуванням матері тиреостатиками, або гіпертиреозом, спричиненим проникненням через плаценту материнських антитіл. Кордоцентез супроводжується 1–2% ризиком переривання вагітності. Ці дані засвідчують, що найвагомішими факторами ризику суттєвої дисфункції щитоподібної залози плоду і новонародженого є симптоматика з боку плоду (тахікардія, внутрішньоутробна затримка розвитку, серцева недостатність у плоду, воло у плоду), дисфункція щитоподібної залози у попередніх дітей, народжених у тієї ж жінки, лікування матері радіоактивним йодом в анамнезі та підвищені рівні материнських TRAb.
Luton et al. виконали клінічне дослідження 72 жінок із хворобою Грейвса або тих, які перенесли її в минулому, із визначенням TRAb та ультрасонографічним дослідженням щитоподібної залози та кісткового віку плоду. У 31 жінки з відсутністю TRAb, які не отримували лікування тиреостатиками, відхилень у новонароджених дітей не було. Із решти 41 вагітності у 30 випадках у матерів виявляли TRAb або ж ці жінки отримували тиреостатики, проте дані ультрасонографії плоду у 32 тижні вагітності були нормальні і не було клінічних ознак дисфункції щитоподібної залози. Усі ці новонароджені, крім одного, народилися здоровими. З 11 плодів, у яких виявили воло, у 7 був гіпотиреоз, а в 4 — гіпертиреоз. Спостерігали асоціацію гіпертиреозу плоду з наявністю материнських TRAb, прискореним дозріванням кісткової системи та волом у плоду. Автори рекомендують дослідження на наявність TRAb у всіх жінок із наявною або перенесеною хворобою Грейвса на початку вагітності або водночас з іншими скринінговими дослідженнями наприкінці першого триместру і ретельне спостереження в усіх випадках, коли під час вагітності виявляють підвищені рівні TRAb або коли жінка отримує тиреостатики, що полягає у щомісячному ультрасонографічному обстеженні після 20 тижнів вагітності. У цьому дослідженні жінки з відсутністю TRAb і які не приймали антитиреоїдних препаратів не мали підвищеного ризику появи у плоду вола та дисфункції щитоподібної залози.
2.3.6. Лікування гіпертиреозу в матері. Тиреостатики є основними засобами для лікування хвороби Грейвса під час вагітності. Вагітним жінкам можна призначати пропілтіоурацил (PTU) або метимазол (ММІ, Тапазол) та карбімазол. Ці препарати пригнічують синтез гормонів у щитоподібній залозі шляхом редукції органіфікації йоду і зв’язування йодтирозину. Вагітність сама по собі не змінює фармакокінетику метимазолу в матері, проте сироваткові рівні пропілтіоурацилу можуть бути нижчі наприкінці вагітності порівняно з першим і другим триместром. Пропілтіоурацил при фізіологічних рівнях рН зв’язується з альбумінами інтенсивніше, ніж метимазол, що гіпотетично може призводити до інтенсивнішого пасажу через плаценту метимазолу порівняно з пропілтіоурацилом. Рекомендації щодо переваг застосування під час вагітності пропілтіоурацилу базуються певною мірою на даних одного повідомлення про менше проникнення його через плаценту порівняно з метимазолом, проте це дослідження охоплювало лише 6 жінок без захворювань щитоподібної залози, які отримували одну ін’єкцію [35S]MMI або [35S]PTU перед виконанням штучного переривання вагітності. У новішому дослідженні визначали рівні пропілтіоурацилу в сироватці крові жінок із гіпертиреозом, які отримували цей препарат упродовж усієї вагітності; при цьому виявили, що рівні пропілтіоурацилу в пуповинній крові перевищували такі рівні у матері. Подібних досліджень метимазолу, де порівнювали б рівні препарату в крові матері і пуповинній крові, немає. Крім того, дослідження із використанням тканини плаценти жінок із захворюваннями щитоподібної залози, які народили шляхом кесаревого розтину в термін, засвідчило однакові кінетичні параметри проникнення через плаценту для обох препаратів. Отже, відмінність між цими препаратами у проникненні через плацентарний бар’єр малоймовірна. Крім того, вплив обох препаратів на щитоподібну залозу плоду однаковий. Зокрема, у дослідженні, яке охоплювало 77 вагітних жінок із гіпертиреозом, не виявили відмінностей у функції щитоподібної залози (рівнів гормонів у пуповинній крові) у новонароджених матерів, які отримували пропілтіоурацил і метимазол (див. також дискусію далі).
Субклінічний гіпертиреоз (рівень ТТГ нижче норми при рівнях Т4 і Т3, які відповідають нормальним для вагітності, та відсутності специфічних клінічних проявів гіпертиреозу) спостерігають при hyperemesis gravidarum. Відомо, що лікування субклінічного гіпертиреозу матері не поліпшує вислід вагітності, до того ж воно супроводжується ризиком непотрібної експозиції плоду до антитиреоїдних препаратів.
2.3.7. Лікування матері тиреостатиками: вплив на щитоподібну залозу плоду. Лікування матері тиреостатиками під час вагітності має на меті відновлення нормальної функції щитоподібної залози жінки водночас із мінімальним впливом на щитоподібну залозу плоду. Відомо сім досліджень, у яких вивчали залежність реакції щитоподібної залози плоду від дози тиреостатиків у матері. В трьох із цих досліджень повідомляють про прямий такий зв’язок, натомість у чотирьох його не виявили. У одному дослідженні виявили, що навіть низькі добові дози таких препаратів (PTU 100 мг і менше, MMI 10 мг і менше), які приймає мати у термін, близький до пологів, впливають на щитоподібну залозу дитини. Підвищені рівні ТТГ виявили у 23% новонароджених матерів, які приймали пропілтіоурацил, і в 14% новонароджених матерів, які приймали метимазол. Відсутність кореляції між дозою препарату в матері та реакцією плоду може також бути зумовлена материнськими факторами, оскільки сироваткові рівні пропілтіоурацилу після приймання стандартної дози через рот досить індивідуальні, до того ж щитоподібну залозу плоду можуть стимулювати материнські TRAbs, які проходять через плаценту.
Якщо врахувати таку різноманітність впливів на щитоподібну залозу плоду водночас з індивідуальними відмінностями фармакології антитиреоїдних препаратів у різних вагітних жінок і їхніх дітей, то стає цілком зрозуміло, що тиреоїдний статус плоду не має чіткого зв’язку з дозою тиреостатиків у матері. Література вказує на те, що інформативнішим маркером для титрування тиреостатиків з метою запобігання гіпотиреозу у плоду є не доза цих препаратів, а тиреоїдний статус матері. Якщо рівень вільного Т4 матері підвищений або утримується у верхній третині норми для невагітних, сироваткові рівні вільного Т4 у більш ніж 90% новонароджених нормальні. Натомість якщо рівень вільного Т4 матері утримується в нижній третині нормального для невагітних рівня, то у 36% новонароджених рівень вільного Т4 знижений. Зниження рівня вільного Т4 також виявляють у всіх новонароджених, у матерів яких цей показник нижче норми.
2.3.8. Лікування матері тиреостатиками: тератогенність. У літературі є повідомлення про два різновиди тератогенності, які асоціюються з метимазолом: аплазія шкіри й атрезія хоан/стравоходу. Дані, які засвідчують такий зв’язок, суперечливі. Аплазія шкіри трапляється в 1 з 33 000 новонароджених, а в одному з повідомлень про асоціацію цього дефекту з метимазолом його частота не відрізняється від рівня в популяції. У кількох інших дослідженнях випадків аплазії шкіри у групі з 243 жінок, які отримували метимазол, узагалі не виявили. Проте опубліковано численні повідомлення про випадки аплазії шкіри у дітей, матері яких приймали метимазол, до того ж відомо про вищу частоту випадків аплазії шкіри в Іспанії у регіонах, де метимазол застосовували для вигодовування тварин.
Повідомлення про випадки дають підставу вважати, що атрезія хоан або стравоходу (тяжча аномалія, яка потребує серйозної хірургічної корекції) асоціюється із застосуванням метимазолу. Натомість у проспективному дослідженні когорти немовлят, матері яких приймали метимазол, не було виявлено вищої частоти таких вад розвитку порівняно з контрольною групою, не спостерігали також вищої частоти викиднів у жінок, які приймали цей препарат (експозиція відбулася у першому триместрі вагітності). Автори виявили два випадки атрезії хоан/стравоходу серед 241 дитини з експозицією до метимазолу, проте таких випадків узагалі не було в контрольній групі. Автори дійшли висновку, що атрезія хоан та стравоходу можуть траплятися частіше, ніж звичайно, у дітей, які мали експозицію до метимазолу в першому триместрі, хоча ці дані й не є вичерпними. З іншого боку, даних, які б засвідчували про можливу асоціацію вроджених вад розвитку із застосуванням пропілтіоурацилу, немає. Треба зазначити, що метимазол і його попередник карбімазол у деяких країнах є єдиними доступними препаратами і тому їх доводиться застосовувати, незважаючи на згадані потенційні ускладнення. І все ж таки по можливості лікування гіпертиреозу в матері треба починати з пропілтіоурацилу.
Крім потенційної індукції гіпотиреозу і згаданих тератогенних ефектів, не відомо про жодні довготривалі ефекти у дитячому і дорослому віці, які можна було б пов’язати з експозицією до пропілтіоурацилу або метимазолу in utero. Обстеження 15 осіб, які мали пренатальну експозицію до метимазолу, і 16 осіб з експозицією до пропілтіоурацилу віком 4–23 роки не засвідчило відмінностей в IQ та вербальних і розмовних навичках порівняно з братами-сестрами, які не мали такого впливу. Крім того, не виявили відмінностей у розумовому та психомоторному розвитку у 12 дітей з експозицією до метимазолу у віці 7 років порівняно з дітьми такого ж віку, народженими еутиреоїдними матерями з хворобою Грейвса, які під час вагітності не отримували лікування. У новішому дослідженні також не виявили різниці між IQ за шкалою Вехслера у дітей матерів із гіпертиреозом, які отримували під час вагітності метимазол (до 20 мг на день) порівняно з дітьми еутиреоїдних матерів.
2.3.9. Лікування матері тиреостатиками: лактація. Раніше багато джерел містили положення проти грудного вигодовування у матерів, які приймають тиреостатики, виходячи з припущення, що антитиреоїдні препарати можуть проникати в грудне молоко в концентраціях, достатніх для ураження щитоподібної залози немовляти. Проте в чотирьох недавніх дослідженнях повідомляли про відсутність порушення функції щитоподібної залози у 159 немовлят, матері яких отримували пропілтіоурацил (50–300 мг/добу), метимазол (5–20 мг/добу) або карбімазол (5–15 мг/добу). Навіть у тих жінок, в яких лікування було надмірним і спричиняло підвищені рівні ТТГ, рівні тиреоїдних гормонів у дітей залишалися нормальними. Отже, терапія тиреостатиками (ПТУ<300 мг/добу, MMI<20 мг/добу) під час лактації допустима, хоча кількість дітей, яких охоплюють ці повідомлення, досить невелика. Мати повинна приймати ліки відразу після годування. Доти, доки з’явиться достатня кількість досліджень, треба рекомендувати моніторинг функції щитоподібної залози немовляти. Треба ще додати, що теоретичну можливість появи побічних ефектів антитиреоїдних препаратів у дитини реально не доведено.
2.3.10. Пропранолол. Пропранолол застосовують для симптоматичного лікування гострих проявів гіпертиреозу та передопераційної терапії. Суттєвих тератогенних ефектів цього препарату в людини і тварин не виявлено. Застосування пропранололу в пізніх термінах вагітності асоціюється з помірними і транзиторними гіпоглікемією, апное і брадикардією у новонародженого; такі симптоми найчастіше минають упродовж найближчих 48 годин. Трапляються також повідомлення, у яких висловлюють припущення про можливість асоціації між застосуванням пропранололу та затримкою внутрішньоутробного розвитку плоду, проте вони суперечливі. Якщо вагітна жінка тривалий час приймає пропранолол, рекомендується ретельне спостереження за розвитком плоду. Американська академія педіатрії дозволяє приймати пропранолол матерям, які годують грудьми. Треба зазначити, що всі бета-блокатори зараховані FDA до категорій B і C.
2.3.11. Йодиди. Постійне застосування йодидів під час вагітності асоціюється з гіпотиреозом і волом у новонародженого, яке інколи призводить до утрудненого дихання через перетискання трахеї. Проте в недавньому повідомленні про застосування низьких доз йодиду натрію (6–40 мг/день) у кількох вагітних жінок із гіпертиреозом, рівень вільного тироксину в яких був на верхній межі норми, відзначено відсутність випадків вола у новонароджених, хоч у 6% дітей рівні ТТГ були підвищені. Оскільки досвід застосування йодидів під час вагітності обмежений, їх не треба застосовувати як лікування першої лінії у вагітних жінок із хворобою Грейвса, проте ці препарати можна застосовувати короткочасно у процесі приготування до тиреоїдектомії.
2.3.12. Радіоактивний йод. Діагностичні дослідження та лікування із застосуванням радіоактивного йоду під час вагітності протипоказані, а всі жінки, які можуть бути вагітні, повинні перед таким лікуванням виконувати тест на вагітність. Плід зазнає опромінення при потраплянні радіоактивного 131-I у кровоплин матері, яке оцінюють у 0,5–1,0 рад (5–10 мGy) на введений mCi. Оскільки захоплення радіоактивного йоду щитоподібною залозою плоду можливе після 12 тижнів вагітності, введення такого препатару матері до 12 тижнів не асоціюється із дисфункцією щитоподібної залози плоду. Натомість таке лікування після 12 тижнів супроводжується суттєвим опроміненням щитоподібної залози плоду. Є повідомлення про численні випадки експозиції плоду до радіоактивного йоду, які призвели до деструкції в нього щитоподібної залози і гіпотиреозу, а також випадки ураження нервової системи плоду через те, що гіпотиреоз вчасно не діагностували і не лікували.
У тих випадках, коли жінкам дітородного віку планують введення радіоактивних ізотопів, пацієнток рутинно запитують про можливість вагітності та виконують дослідження на наявність ß-хоріонічного гонадотропіну. На жаль, від зачаття до того часу, коли названий тест стає позитивний, минає приблизно тиждень, тому інколи лікарі додатково вимагають задокументованої абстиненції протягом цього часу. Також рекомендують утримуватися від вагітності упродовж 4 місяців після лікування у чоловіків, оскільки це дає змогу відбутися одному повному циклові сперматогенезу. Радіоактивний йод протипоказаний матерям, які годують грудьми, тому в тих випадках, коли таке лікування обов’язкове, грудне вигодовування треба припинити.
Проте трапляються випадки, коли лікування радіоактивним йодом виконали під час вагітності, тому постає запитання, яку інформацію треба надати матері. Найчастіше таке трапляється у першому триместрі ― у період органогенезу, коли пацієнтка не знає, що вона вагітна. Опромінення плоду при лікуванні гіпертиреозу може становити 5–10 рад або більше. Високі дози опромінення до періоду органогенезу (до 4–6 тижнів вагітності) або призводять до викидня, або не завдає шкоди. Опромінення в пізніших термінах може супроводжуватися вадами розвитку, затримкою росту, сповільненим розвитком і злоякісними новотворами. І все ж таки імовірність таких ефектів не є певною. В одному з досліджень, яке охоплювало жінок із випадковим застосуванням радіоактивного йоду в першому триместрі вагітності, гіпотиреоз виявили лише у 3% плодів, у 2% розвинулася затримка розумового розвитку (імовірно, зумовлена гіпотиреозом), а в 1% жінок сталися самовільні викидні. Експозиція після 12 тижнів вагітності може спричинити абляцію щитоподібної залози, яка потребує внутрішньоутробної замісної терапії тироксином і пожиттєвого лікування гіпотиреозу.
2.3.13. Хірургічне лікування. Субтотальна тиреоїдектомія під час вагітності як спосіб лікування хвороби Грейвса може бути застосована лише в тих випадках, коли у матері є серйозні побічні ефекти терапії антитиреоїдними препаратами, якщо для того, щоб утримувати рівні гормонів матері в нормальних межах, доводиться застосовувати високі дози препаратів або якщо пацієнтка не дотримується рекомендацій щодо медикаментозного лікування і її рівні гормонів не вдається утримувати в належних межах. Немає даних, які б засвідчували, що є абсолютна максимальна доза тиреостатиків, при потребі перевищення якої необхідно виконувати тиреоїдектомію. Якщо у пацієнтки наявні тяжкі побічні ефекти від тиреостатиків, наприклад агранулоцитоз, вона повинна отримувати розчин йодиду натрію (50–100 мг/день) протягом 10–14 днів перед операцією. Таке лікування рекомендується для зменшення васкуляризації щитоподібної залози і вважається безпечними протягом такого часу. Передопераційно також можна застосовувати пропранолол.
2.3.14. Хірургічне лікування: плодові аспекти, пов’язані з приготуванням до операції і хірургічним втручанням. Даних, які спеціально висвітлювали б проблеми, пов’язані з хірургічними операціями на щитоподібній залозі під час вагітності, та порівняння їх висліду з результатом медикаментозного лікування небагато. Оскільки хірургічне лікування супроводжується вищим ризиком, ніж медикаментозне, сучасні рекомендації рутинно радять розпочинати лікування з медикаментозного. Як і при інших не акушерських хірургічних втручаннях, показанням для операції є її необхідність для збереження здоров’я матері. Такі рішення повинна приймати мультидисциплінарна група за участю ендокринолога, хірурга, перинатолога та анестезіолога.
Вважають, що хірургічне лікування під час вагітності найбезпечніше у другому триместрі, коли завершився органогенез, отже, ризик тератагенного впливу медикаментів мінімальний, а матка відносно резистентна до стимулів, які зумовлюють її скорочення. Крім того, після 12 тижнів у всіх вагітних жінок загалом ризик викидня зменшується. Треба зазначити, що жоден анестезіологічний препарат не має доведеної тератогенності у людини. У переліку джерел рекомендуємо читачам чудову оглядову статтю про анестезіологічні принципи в не акушерській хірургії під час вагітності. Важливим загальним моментом при операціях у вагітних жінок є положення пацієнтки на спині з незначним нахилом уліво, що сприяє максимальному кровоплину в матці. Якщо операцію виконують тоді, коли плід досягнув життєздатності, рекомендується моніторинг його серцевої діяльності.
2.3.15. Лікування гіпертиреозу та гіпотиреозу у плоду, які спричинені антитиреоїдною терапією хвороби Грейвса у матері. Численні повідомлення про окремі випадки гіпер- і гіпотиреозу у плоду описують різні методи лікування цих станів. Наприклад, плодові з волом та підтвердженим гіпотиреозом (дослідженням його крові, отриманої шляхом кордоцентезу) вводили інтраамніально тироксин (250 мкг щотижня протягом 3 тижнів) з успішною корекцією гіпотиреозу і зникненням вола. В інших повідомленнях зазначено, що саме лише зниження дози препаратів або їх відміна у пацієнток з еутиреоїдним статусом може забезпечити корекцію гіпотиреозу плоду. Лікування задокументованого гіпертиреозу плоду полягає у призначенні тиреостатиків еутиреоїдній матері і корекції дози до досягнення нормальної функції щитоподібної залози плоду (визначення рівнів гормонів у крові плоду, отриманої шляхом кордоцентезу). У двох інших повідомленнях діти народилися з проявами гіпертиреозу, незважаючи на попередній діагноз фетального тиреотоксикозу і лікування матері тиреостатиками. Зрештою, повідомляють про випадок гіпертиреозу плоду, який успішно лікували призначенням матері метимазолу. Треба зауважити, що троє з цих чотирьох дітей з гіпертиреозом народилися у матерів, які лікували хворобу Грейвса до вагітності та/або вже народили дитину з хворобою Грейвса. Четвертий випадок стосувався жінки, яка неретельно виконувала рекомендації щодо лікування. Отже, лікування гіпотиреозу плоду, який виникає як наслідок медикаментозного лікування хвороби Грейвса у матері, полягає у зменшенні дози тиреостатиків або їх відміні та інтраамніальному введенні тироксину. Лікування гіпертиреозу плоду передбачає підбирання відповідної дози тиреостатиків у матері.
В обох випадках, залежно від терміну вагітності і стану плоду, може постати питання про негайну індукцію пологів. У недавньому проспективному дослідженні, яке охоплювало вагітних жінок із хворобою Грейвса, у якому виконували ультрасонографічне дослідження щитоподібної залози плодів, інвазивне взяття крові плоду виконували лише в тих випадках, коли за наявності вола у плоду неможливо було відрізнити гіпотиреоз від гіпертиреозу. Було діагностовано 11 випадків вола, а в 6 плодів виконали кордоцентез, при цьому гіпотиреоз діагностували у 4 плодів і гіпертиреоз у 2. Лікування семи плодів із гіпертиреозом (діагностованим презумптивно або за рівнями гормонів у крові з пуповини) зменшенням дози тиреостатиків у матері і у 3 плодів інтраамніальною ін’єкцією тироксину завершилося нормалізацією щитоподібної залози на момент народження в усіх дітей, крім однієї. У 4 плодів, в яких діагностували гіпертиреоз (у 2 за клінічними критеріями і в 2 за даними дослідження пуповинної крові), збільшення дози тиреостатиків у матері спричинило нормалізацію розмірів щитоподібної залози у всіх плодів, проте один плід помер внутрішньоутробно, а у 2 новонароджених виявили вроджену хворобу Грейвса.
2.4. Рекомендації
2.4.а. Ведення гіпертиреозу в матері: материнські аспекти
2.4.а.1. Якщо під час вагітності виявляють субнормальні рівні сироваткового ТТГ, треба диференціювати гіпертиреоз від нормального перебігу вагітності, а також hyperemesis gravidarum, оскільки гіпертиреоз, який проявляється клінічно, небезпечний для матері і плоду. Диференціальна діагностика хвороби Грейвса і гестаційного тиреотоксикозу спирається на клінічне підтвердження аутоімунності, типового вола і наявності TRAb. (USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1| ).
2.4.а.2. При симптомному гіпертиреозі, зумовленому хворобою Грейвса, треба або почати лікування тиреостатиками (у випадках, діагностованих уперше), або скоригувати дозу препарату (у раніше лікованих пацієнток) таким чином, щоб підтримувати рівень вільного Т4 на верхній межі норми. (USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1| ).
2.4.а.3. Оскільки відомі дані припускають, що метимазол може асоціюватися із вродженими аномаліями, як препарат першої лінії рекомендується застосовувати пропілтіоурацил, якщо це можливо, особливо у першому триместрі в період органогенезу. Метимазол можна призначати в тих випадках, коли пропілтіоурацил недоступний, якщо пацієнтка не переносить його або у неї виникають побічні ефекти пропілтіоурацилу. (USPSTF рекомендації рівня В; сила доказовості задовільна (GRADE 1| ).
2.4.а.4. Під час вагітності можуть виникати показання для субтотальної тиреоїдектомії з метою лікування хвороби Грейвса у матері, якщо: 1) у пацієнтки виникають тяжкі побічні реакції на лікування тиреостатиками; 2) постійно потрібне приймання високих доз цих препаратів; 3) пацієнтка неспроможна ретельно виконувати рекомендації і рівні її гормонів не вдається належним чином стабілізувати. Оптимальним періодом для хірургічного втручання є другий триместр вагітності. USPSTF рекомендації рівня І; доказовість слабка ( ).
2.4.а.5. Немає доказів того, що лікування субклінічного гіпертиреозу поліпшує вислід вагітності, крім того, таке лікування потенційно може спричинити несприятливий вислід для плоду. USPSTF рекомендації рівня І; доказовість слабка ( ).
2.4.b. Ведення материнського гіпертиреозу: плодові аспекти
2.4.b.1. Оскільки рецепторні антитіла (які стимулюють, зв’язують або інгібують рецептори) вільно проникають через плаценту і можуть стимулювати щитоподібну залозу плоду, такі антитіла треба визначати наприкінці другого триместру в матерів з актуальною хворобою Грейвса або перенесеною раніше, яких до вагітності лікували радіоактивним йодом або хірургічним шляхом, або в яких раніше народжувалися діти з хворобою Грейвса. У жінок, які не мають TRAb та не потребують тиреостатиків, ризик народження дитини з дисфункцією щитоподібної залози дуже низький. USPSTF рекомендації рівня В; сила доказовості задовільна (GRADE 1| ).
2.4.b.2. 131І не можна застосовувати у жінок, які можуть бути вагітні. При неадекватному лікуванні пацієнтку треба швидко поінформувати про небезпеку опромінення плоду, зокрема деструкцію щитоподібної залози при введенні радіоактивного йоду після 12 тижнів вагітності. (USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1| ). Немає даних, які обґрунтовували б необхідність переривання вагітності у жінок, яких випадково лікували радіоактивним йодом. USPSTF рекомендації рівня І; сила доказовості слабка ( ).
2.4.b.3. У матерів із підвищеними рівнями TRAb та у жінок, які приймають тиреостатики, треба виконувати ультрасонографію плода для виявлення можливої дисфункції щитоподібної залози, зокрема затримки розвитку, водянки, наявності вола, прискореного дозрівання кісткової тканини та серцевої недостатності. USPSTF рекомендації рівня В; сила доказовості задовільна (GRADE 1| ).
2.4.b.4. Виконання кордоцентезу для отримання крові для дослідження доцільне тільки в тих випадках, коли діагностика дисфункції щитоподібної залози плоду складна на основі лише клінічних даних, а отримана інформація важлива для визначення лікувальної тактики. USPSTF рекомендації рівня В; сила доказовості задовільна (GRADE 2| ).
2.4.b.5. Усі новонароджені матерів із хворобою Грейвса повинні бути обстежені на наявність можливих розладів функції щитоподібної залози і при потребі отримати відповідне лікування. USPSTF рекомендації рівня В; сила доказовості задовільна (GRADE 1| ).
ЛІТЕРАТУРА
- Berg GE, Nystrom EH, Jacobsson L, Lindberg S, Lindstedt RG, Mattsson S, Niklasson CA, Noren AH, Westphal OG 1998 Radioiodine treatment of hyperthyroidism in a pregnant women. J Nucl Med 39:2194–2195.
- Brodsky JB, Cohen EN, Brown BW, Wu ML, Whitcher C 1980 Surgery during pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 138:1165–1167.
- Burrow GN 1985 The management of thyrotoxicosis in pregnancy. N Engl J Med 313:562–565.
- Bydder SA, Clarke J, Semmens J, Joseph DJ 2005 Genetic counseling following paternal therapeutic irradiation. Australas Radiol 49:119–121.
- Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG 2006 Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 107(2 Pt 1):337–341.
- Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi R 1999 Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype. Am J Med Genet 83:43–46.
- Cohen O, Pinhas-Hamiel O, Sivan E, Dolitski M, Lipitz S, Achiron R 2003 Serial in utero ultrasonographic measurements of the fetal thyroid: a new complementary tool in the management of maternal hyperthyroidism in pregnancy. Prenat Diagn 23:740–742.
- Davidson KM, Richards DS, Schatz DA, Fisher DA 1991 Successful in utero treatment of fetal goiter and hypothyroidism. N Engl J Med 324:543–546.
- Davis LE, Lucas MJ, Hankins GDV, Roark ML, Cunningham FG 1989 Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol 160:63–70.
- Di Gianantonio E, Schaefer C, Mastroiacovo P, Cournot M, Benedicenti F, Reuvers M, Occupati B, Robert E, Bellemin B, Addis A, Arnon J, Clementi M 2001 Adverse effects of prenatal methimazole exposure. Teratology 64:262–266.
- Fisher DA 1997 Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders. Clin Obstet Gynecol 40:16–31.
- Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH 1992 Transient hyperthyroidism and hyperemesis gravidarum: clinical aspects. Am J Obstet Gynecol 167:648–652.
- Greenberg F 1987 Brief clinical report: choanal atresia and athelia: methimazole teratogenicity or a new syndrome? Am J Med Genet 28:931–934.
- Johnsson E, Larsson G, Ljunggren M 1997 Severe malformations in infant born to hyperthyroid mother on methimazole. Lancet 350:1520.
- Laurberg P, Nygaard B, Glinoer D, Grussendorf M, Orgiazzi J 1998 Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in pregnancy: results of an evidenced based symposium organized by the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol 139:584–586.
- Levinson G 2002 Anesthesia for surgery during pregnancy. In: Hughes SC, Levinson G, Rosen MA, eds. Anesthesia for obstetrics. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 249–265.
- Lowe SA 2004 Diagnostic radiography in pregnancy: risks and reality. Aust N Z J Obstet Gynaecol 44:191–196.
- Martinez-Frias ML, Cereijo A, Rodriguez-Pinilla E, Urioste M 1992 Methimizole in animal feed and congenital aplasia cutis. Lancet 339:742–743.
- McKenzie JM. Zakarija M 1992 Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies. Thyroid 2:155–163.
- Mestman JH 2004 Hyperthyroidism in pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 18:267–288.
- Millar LK, Wing DA, Leung AS, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH 1994 Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol 84:946–949.
- Mitsuda N, Tamaki H, Amino N, Hosono T, Miyai K, Tanizawa O 1992 Risk factors for developmental disorders in infants born to women with Graves’ disease. Obstet Gynecol 80:359–364.
- Momotani N, Noh J, Oyanagi H, Ishikawa N, Ito K 1986 Antithyroid drug therapy for Graves’ disease during pregnancy. N Engl J Med 315:24–28.
- Mortimer R, Cannell GR, Addison RS, Johnson LP, Roberts MS, Bernus I 1997 Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobule. J Clin Endocrinol Metab 82:3099–3102.
- Mortimer RH, Tyack SA, Galligan JP, Perry-Keene DA, Tan YM 1990 Graves’ disease in pregnancy: TSH receptor binding inhibiting immunoglobulins and maternal and neonatal thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 32:141–152.
- Nachum Z, Rakover Y, Weiner E, Shalev E 2003 Graves’ disease in pregnancy: prospective evaluation of a selective invasive treatment protocol. Am J Obstet Gynecol 189:159–165.
- Peleg D, Cada S, Peleg A, Ben-Ami M 2002 The relationship between maternal serum thyroid-stimulating immunoglobulin and fetal and neonatal thyrotoxicosis. Obstet Gynecol 99:1040–1043.
- Polak M, Le Gac I, Vuillard E, Guibourdenche J, Leger J, Toubert ME, Madec AM, Oury JF, Czernichow P, Luton D 2004 Fetal and neonatal thyroid function in relation to maternal Graves’ disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 18:289–302.
- Polak M, Leger J, Luton D, Oury JF, Vuillard E, Boissinot C, Czernichow P 1997 Fetal cord blood sampling in the diagnosis and the treatment of fetal hyperthyroidism in the offspring of a euthyroid mother, producing thyroid stimulating immunoglobulins. Ann Endocrinol (Paris) 58:338–342.
- Porreco RP, Bloch CA 1990 Fetal blood sampling in the management of intrauterine thyrotoxicosis. Obstet Gynecol 76:509–512.
- Stice RC, Grant CS, Gharib H, van Heerden JA 1984 The management of Graves’ disease during pregnancy. Surg Gynecol Obstet 158:157–160.
- Tan JY, Loh KC, Yeo GS, Chee YC 2002 Transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. BJOG 109:683–688.
- Van Dijke CP, Heydendael RJ, De Kleine MJ 1987 Methimazole, carbimazole and congenital skin defects. Ann Intern Med 106:60–61.
- Van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, Vandenbussche FP, Kanhai HH 2005 Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 192:171–177.
- Wallace C, Couch R, Ginsberg J 1995 Fetal thyrotoxicosis: a case report and recommendations for prediction, diagnosis, and treatment. Thyroid 5:125–128.
- Wenstrom KD, Weiner CP, Williamson RA, Grant SS 1990 Prenatal diagnosis of fetal hyperthyroidism using funipuncture. Obstet Gynecol 76:513–517.
- Wilson LC, Kerr BA, Wilkinson R, Fossard C, Donnai D 1998 Choanal atresia and hypothelia following methimazole exposure in utero: a second report. Am J Med Gen 75:220–222.
- Zanzonico PB 1997 Radiation dose to patients and relatives incident to 131I therapy. Thyroid 7:199–204.
- Zimmerman D 1999 Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid 9:727–733.
СЕКЦІЯ 3: HYPEREMESIS GRAVIDARUM І ГІПЕРТИРЕОЗ
3.2. Базові дані
Обмін гормонів щитоподібної залози, їх секреція та визначення під час вагітності змінюються. При нормальній вагітності блювання трапляється у першому триместрі і звичайно припиняється до 15 тижнів. Тяжка форма блювання вагітних, при якій жінка втрачає більше 5% маси тіла та яке супроводжується дегідратацією та кетонурією, має назву hyperemesis gravidarum і трапляється в 0,5–10 випадків на 1000 вагітностей. Таке надмірне блювання асоціюється з високими рівнями хоріонічного гонадотропіну (ХГ), проте причина його остаточно незрозуміла. Цей стан звичайно супроводжується тяжким загальним станом пацієнтки, що потребує введення рідин, електролітів, вітамінів та інших медикаментів. Згідно з визначенням, у таких випадках виключають міхурцевий занесок та хоріокарциному. Як звичайно (і це є нормою), рівень ТТГ у таких пацієнток нижчий від нижньої межі норми для невагітних, оскільки функцію щитоподібної залози стимулюють високі рівні хоріонічного гонадотропіну. Проте у 30–60% пацієнток з hyperemesis gravidarum водночас із супресією ТТГ підвищені рівні вільних тиреоїдних гормонів. Звичайно у жінок з надмірним блюванням та підвищеними рівнями гормонів щитоподібної залози немає інших клінічних проявів хвороби Грейвса та тиреоїдних антитіл, які типово виявляють при цьому захворюванні. У невеликої кількості таких пацієнток наявні прояви гіпертиреозу, які відповідають терміну «гестаційний гіпертиреоз». Безперечно, хвороба Грейвса також може співіснувати з надмірним блюванням вагітних. Ці два стани мають багато спільних проявів, а клініка гіпертиреозу може бути замаскованою змінами, характерними для вагітності, отже, диференціальна діагностика в цьому разі стикається зі суттєвими труднощами.
При нормальній вагітності у 10–12 тижнів, коли рівні ХГ найвищі, відбувається зниження рівня ТТГ, можливо, завдяки помірному зростанню рівня вільного тироксину, яке керується високими показниками ХГ. При багатоплідних вагітностях рівень ХГ вищий, а суттєва супресія ТТГ спостерігається частіше. Такі зміни при hyperemesis gravidarum особливо загострюються, особливо якщо пік ХГ досягає 75–100 000 IU/ml, а його тривалість довша, ніж звичайно (що становить менше 1 тижня). Етіологічним чинником такої стимуляції щитоподібної залози вважають сам хоріонічний гонадотропін або молекулярний варіант асоційованого з ним білка. Хоріонічний гонадотропін людини є слабким антагоністом тиреотропного гормону. У клітинах FRTL-5 щитоподібної залози щурів ХГ підвищує рівень цАМФ, посилює транспорт йодидів і ріст клітин. Людський ХГ проявляє стимулюючу активність у біопрепаратах мишей і в клінічних дослідженнях. У культурах клітин, які містили рецептори до ТТГ, хоріогонін посилював утворення цАМФ. Високі рівні ХГ у пацієнток із міхурцевим занеском та хоріокарциномою часто асоціюються з клінічно вираженим гіпертиреозом. Виявлено молекулярні варіанти ХГ з посиленою тиреотропною активністю. Оскільки підвищення рівнів тиреоїдних гормонів і супресія ТТГ не завжди корелюють з рівнями ХГ, то вважають, що відповідь на ХГ можуть зумовлювати ще й інші чинники.
Рідкісним варіантом гестаційного гіпертиреозу є успадкована або утворена de novo мутація рецепторів ТТГ з гіперчутливістю до хоріогоніну.
3.3. Докази
3.3.1. Діагноз. Гестаційний гіпертиреоз характеризується підвищеними рівнями вільних Т3 і Т4, зниженим рівнем ТТГ, проявами гіпертиреозу різної вираженості, звичайно мінімальним збільшенням щитоподібної залози та відсутністю антитиреоїдних антитіл. Хворобу Грейвса можна запідозрити при наявності гіпертиреозу в анамнезі, вола, більш виразних проявах гіпертиреозу, а також дуже вагомою ознакою є наявність антитиреоїдних антитіл до рецепторів ТТГ (TSH-R). Хоч TSH-R стимулюючі антитіла специфічні для гіпертиреозу Грейвса, на практиці переважно визначають антитіла, які зв’язуються з рецепторами, а їх наявність вважають вагомим аргументом на користь цього захворювання. Інші антитіла (TG-Ab і TPO-Ab) вказують на аутоімунне захворювання щитоподібної залози, проте не є діагностичними для хвороби Грейвса. На можливість хвороби Грейвса також вказує її наявність у сімейному анамнезі.
Не досягнуто домовленості щодо того, коли треба досліджувати рівні гормонів у таких пацієнток: 1) в усіх випадках, коли вагітність ускладнена hyperemesis, чи 2) тільки в тих випадках, коли є симптоматика гіпертиреозу. Той факт, що у більшості жінок з hyperemesis gravidarum наявний хімічний гіпертиреоз, проте нема його клінічних проявів, які б змушували до лікування, а названий стан минає спонтанно, може бути аргументом за те, що дослідження функції щитоподібної залози у таких пацієнток непотрібне. Проте інколи застосування в таких випадках антитиреоїдної терапії має очевидні переваги, до того ж у деяких пацієнток може бути супутня хвороба Грейвса, яка за несвоєчасного лікування загрожує негативним вислідом для матері і плоду (див. Секцію 2). Хоча достатніх доказів для обґрунтування такої точки зору нема, загалом вважають необхідним визначення рівнів тиреоїдних гормонів та ТТГ у всіх вагітних пацієнток із надмірним блюванням, а також у всіх жінок із клінічними проявами гіпертиреозу. Проспективному дослідженню цієї проблеми було присвячене саудівське дослідження за участю здорових вагітних жінок (n = 406) у терміні 12–15 тижнів, групою порівняння були здорові невагітні жінки. Знижені рівні ТТГ (<0,30 µU/ml) виявили в 11,1% вагітних, що супроводжувалося суттєвим зростанням рівня вільного тироксину (P<0,001), вільного трийодтироніну (P<0,05), хоріонічного гонадотропіну (P<0,001) і ß-субодиниці ХГ (P<0,001). Значущу негативну кореляцію виявили між сироватковими рівнями ТТГ і ХГ (r = –0,381).
На практиці визначення рівнів вільних Т4 і Т3 набагато корисніше, ніж загального Т4 та загального Т3. Проте зміни рівня TBG під час вагітності можуть спричинити меншу надійність рівнів вільних гормонів, а інтерпретувати ці показники складніше. Оскільки вагітність із підвищеним у цей час рівнем TBG здійснює відомий і передбачуваний ефект на рівні вільних Т4 і Т3, то, можливо, має переваги визначення загального Т4 та інтерпретація результатів за скоригованими для нормальної вагітності нормами (в 1,5 разу вище від показників для невагітних). (Див. також дискусію у секціях 1.2.2 і 2.3.1).
3.3.2. Лікування. Даних, які б давали чітке обґрунтування, які саме пацієнтки потребують антитиреоїдної терапії, немає. У більшості жінок із гестаційним гіпертиреозом нема явних клінічних проявів гіпертиреозу і звичайно рівні гормонів повертаються до нормальних спонтанно. У таких випадках рекомендується ретельне спостереження клінічного перебігу і за показаннями — рівнів тиреоїдних гормонів. Деякі автори рекомендують призначати тиреостатики пацієнткам із симптомним гіпертиреозом та суттєво підвищеними рівнями Т4 та/або Т3 (T4>50% вище скоригованих для вагітності "нормальних" показників). Лікування найчастіше можна відмінити у міру згасання hyperemesis у середньому триместрі. Якщо причиною є хвороба Грейвса, антитиреоїдна терапія може бути потрібна упродовж усієї вагітності з урахуванням того, що у другому і третьому триместрах може бути ремісія хвороби, зумовлена імуносупресією.
У дослідженні, яке охоплювало 44 вагітних жінок із надмірним блюванням та підвищеними рівнями тиреоїдних гормонів, у 5 жінок діагностували хворобу Грейвса на основі клінічної симптоматики і наявності стимулюючих тиреоїдних антитіл. У решти встановлено діагноз гестаційного тиреотоксикозу, у цих пацієнток рівень вільного Т4 нормалізувався до 15 тижня вагітності, натомість рівень ТТГ залишався зниженим до 19 тижня. У жодної з цих жінок не було клінічних проявів гіпертиреозу, а тиреоїдині антитіла у більшості випадків не виявляли. Медіана маси тіла дитини при народженні у матерів, які втрачали більше 5% маси тіла, була нижчою, ніж у тих матерів, які втрачали менше ваги.
В іншому дослідженні у 22 із 33 пацієнток, які звернулися з надмірним блюванням (66,7%), були біохімічні прояви гіпертиреозу (знижені рівні ТТГ, підвищений індекс Т4 або Т3). У пацієнток із гіпертиреозом частіше траплялися електролітні розлади [16/22 (72,7%) vs. 3/1 (27,3%), P<0,02] та підвищення рівнів печінкових ферментів [8/22 (36,4%) vs. 3/11 (27,3%)] порівняно з жінками з еутиреоїдним статусом. Тяжкість надмірного блювання була прямо пов’язана зі ступенем гіпертиреозу. Серед дітей матерів з hyperemesis gravidarum переважали дівчатка.
Лікування субклінічного гіпертиреозу (рівень ТТГ нижче норми водночас із нормальними для вагітності рівнями вільних Т4 і Т3) не поліпшує вислід вагітності і супроводжується ризиком непотрібної експозиції плоду до тиреостатиків.
3.4. Рекомендації
3.4.1. Функціональні тести для дослідження щитоподібної залози треба виконувати в усіх пацієнток з hyperemesis gravidarum (втратою маси тіла 5%, дегідратацією, кетонурією). USPSTF рекомендації рівня В; доказовість слабка (GRADE 2|).
3.4.2. Антитиреоїдні препарати потрібні лише небагатьом жінкам з hyperemesis gravidarum. USPSTF рекомендації рівня А; сила доказовості добра (GRADE 1|). Клінічно виражений гіпертиреоз, який може бути пов’язаний з хворобою Грейвса, вимагає застосування тиреостатиків. USPSTF рекомендації рівня В; сила доказовості задовільна (GRADE 1). Гестаційний гіпертиреоз із суттєво підвищеними рівнями гормонів (вільного Т4 понад референтні межі або загального Т4 понад 150% від верхньої межі норми для вагітних та ТТГ<0,1 µU/ml) і наявністю клінічних проявів гіпертиреозу може потребувати лікування тиреостатиками так довго, як це необхідно з клінічних міркувань. USPSTF рекомендації рівня І; доказовість слабка ().
3.5. Зауваження
Хоча доступні дані не містять вагомих доказів на користь такого заходу, більшість членів комітету вважають, що визначення рівнів тиреоїдних гормонів у всіх вагітних жінок із надмірним блюванням і можливими проявами гіпертиреозу дає суттєві переваги і тому, можливо, доцільним є скринінг усіх жінок з hyperemesis gravidarum.
ЛІТЕРАТУРА
- Al-Yatama M, Diejomaoh M, Nandakumaran M, Monem RA, Omu AE, Al Kandari F 2002 Hormone profile of Kuwaiti women with hyperemesis gravidarum. Arch Gynecol Obstet 266:218–222.
- Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH 1992 Transient hyperthyroidism and hyperemesis gravidarum: clinical aspects. Am J Obstet Gynecol 167:648–652.
- Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM 1992 The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J Clin Endocrinol Metab 75:1333–1337.
- Lazarus JH 2005 Thyroid disorders associated with pregnancy: etiology, diagnosis, and management. Treat Endocrinol 4:31–41.
- Tan JY, Loh KC, Yeo GS, Chee YC 2002 Transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. BJOG 109:683–688.