VADEMECUM

Суперечливі аспекти серцево-судинної профілактики у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Lionel H Opie, Derek M Yellon, Bernard J Gersh
Heart 2011 97: 6-14.

ПЕРЕДМОВА

Фундаментальні дані щодо факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД 2 типу (ЦД2) було отримано у здійсненому в Великій Британії дослідженні UKPDS. Найвагомішим фактором було співвідношення загального холестерину і холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), яке визначало ризик на 45%1. Наступним за значенням був рівень систолічного АТ, на який припадало 33% ризику, тоді як на рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) — 22%. Ми розглянемо суперечності, починаючи з несуттєвих щодо контролю ліпідів і АТ, а після цього — суттєві щодо контролю глікемії. Логічна гіпотеза полягає в тому, що досягнення більш нормальних показників для кожного фактору ризику забезпечить кращі клінічні виходи (рис. 1). Проте деякі нещодавно здійснені дослідження породили сумніви щодо наявності прямого лінійого зв’язку і більше свідчать на користь кривої типу U, з наявністю певного оптимального діапазону найнижчих показників.

img 1

Рис. 1. Популяційні дослідження свідчать про майже прямий зв’язок між будь-якими кінцевими точками ЦД і середнім рівнем систолічного АТ (зліва), а також рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) (справа). Утім, ці обсерваційні дані не базуються на результатах проспективних досліджень, з якими вони конфліктують. Рисунки модифіковано з British Medical Journal щодо систолічного АТ (Adler AI, et al. BMJ 2003;321:412) і рівня HbA1c (Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405).

КОНТРОЛЬ ЛІПІДІВ: ЧИ МАЮТЬ ЗНАЧЕННЯ ІНШІ ЗАСОБИ, КРІМ СТАТИНІВ?

Існуюча доказова база свідчить на користь застосування статинів у всіх пацієнтів з ЦД2. Ключовим стало дослідження CARDS, у якому критерієм включення було поєднання ЦД2 з принаймні одним іншим серцево-судинним фактором ризику, таким як гіпертензія, куріння, або з ускладненнями ЦД (ретинопатія, макулопатія, мікро- або макроальбумінурія)2. Aторвастатин забезпечив зменшення рівня холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) з 3,1 ммоль/л (118 мг/дл) до 1,94 ммоль/л (72 мг/дл), що дозволило зменшити кількість великих серцево-судинних подій, у тому числі інсультів, на 48%. У підгрупі пацієнтів із ЦД у здійсненому пізніше великому метааналізі зменшення рівня холестерину ЛПНГ на 1 ммоль/л (приблизно 40 мг/дл) дозволило зменшити кількість великих судинних подій на 21%, незалежно від початкового рівня3. Загалом ці спостереження дозволяють припустити, але не доводять, що збільшення дози статинів і зниження рівня холестерину ЛПНГ супроводжуються кращими виходами. Зберігається потреба у здійсненні проспективного дослідження в пацієнтів із ЦД і відносно низьким рівнем серцево-судинного ризику для того, щоб довести користь подальшого зниження холестерину ЛПНГ4.

Нові побічні ефекти, у тому числі діабет, на фоні лікування статинами

Крім добре відомих побічних ефектів статинів, таких як міальгія та зміни функції печінки, нещодавно було встановлено ще дві проблеми: збільшення частоти формування катаракти і гостра ниркова недостатність5. Згідно з запропонованим новим алгоритмом, розробленим на підставі даних, отриманих у більш ніж 2 млн. пацієнтів невдовзі після початку терапії статинами, три з цих побічних ефектів (міальгія, дисфункція печінки і катаракта) можна передбачити достатньо точно5. При лікуванні 434 пацієнтів протягом 5 років виникає один додатковий випадок гострої ниркової недостатності. Для міопатії цей показник становить 259, для печінкової дисфункції — 136, а для катаракти — лише 33. Досить рідкісні ниркові побічні ефекти, які дотепер не визнавали, включають гостру ниркову недостатність, яку неможливо передбачити. Симвастатин залишався найчастіше застосовуваним препаратом, а другим за ним — аторвастатин. Незважаючи на несподіване виявлення нового діабету як побічного ефекту, терапія статинами залишається бажаною для всіх пацієнтів із ЦД2, але потребує контролю рівня HbA1c4-6. Однак, з огляду на збереження залишкового серцево-судинного ризику в пацієнтів, які отримують статини, чи забезпечить додаткові переваги терапія фібратами?

Фібрати забезпечують незначні переваги на доповнення до статинів

Високі рівні тригліцеридів є незалежним фактором ризику ІХС, що не справджується щодо інсульту7. Фенофібрат, агоніст проліфератор-активованих альфа-рецепторів пероксисом (PPAR), при додаванні до лікування статинами в пацієнтів з ЦД2 зменшував рівні тригліцеридів і сповільнював прогресування ретинопатії8. У великому дослідженні FIELD при спостереженні протягом 5 років за 9795 пацієнтами з ЦД2 фенофібрат подібно знижував рівні тригліцеридів9. Частота коронарної реваскуляризації зменшилася на 21% (p = 0,003) з повільнішим прогресуванням альбумінурії і менш тяжкою ретинопатією. Утім, збільшилася частота легеневої емболії. Спостерігали також потенційно зворотне підвищення рівня креатиніну плазми до 10–12 мкмоль/л9. Загалом фібрати можуть бути показані разом із статинами, якщо ліпідний профіль у пацієнтів з ЦД2 характеризується гіпертригліцеридемією, для сповільнення розвитку ретинопатії. Найбільше доказів існує щодо фенофібрату. Але не можна забувати про користь фізичних навантажень і зменшення маси тіла для зниження рівня тригліцеридів і профілактики серцево-судинних подій.

Безафібрат, комбінований агоніст PPAR-альфа і PPAR-гамма

Поєднання ефектів агоніста PPAR-рецепторів альфа і гамма є привабливим, оскільки доповнення ефектів агоністa PPAR-гамма рецепторів активує метаболізм глюкози, що дозволяє зменшити концентрацію глюкози в плазмі, тоді як альфа-компонент забезпечує підвищення холестерину ЛПВГ10. У недіабетичних пацієнтів з ІХС безафібрат зменшив частоту виникнення ЦД2 на 30% протягом 6,2 року10. Але ці дані було отримано до широкого запровадження статинів та інгібіторів АПФ, і їх потрібно перевіряти в умовах сучасної терапії.

Підвищення холестерину ЛПВГ, ніацин і тіазолідинедіони

Рівень холестерину ЛПВГ часто знижується при ЦД2, і його звичайні вазопротекторні ефекти послаблюються11. Нікотинова кислота (ніацин) повинна була б стати терапією вибору, але цей препарат погано переноситься. Запроваджена нещодавно форма довготривалої дії (Ніашпан) забезпечує підвищення холестерину ЛПВГ при ЦД2 і має ендотелій-протекторні ефекти11.

Тіазолідинедіони їх також називають «глітазони» забезпечують активацію транскрипторної системи PPAR-гамма, сприяючи метаболізму глюкози. Крім того, вони мають прямі стимулюючі властивості на РPAR-альфа рецептори, що дозволяє зменшити глікемію і вміст тригліцеридів, з одночасним підвищенням холестерину ЛПВГ12. Розиглітазон і піоглітазон підвищували загальний рівень холестерину ЛПНГ, причому розиглітазон збільшив концентрацію частинок холестерину ЛПНГ, а піоглітазон зменшив її13. Піоглітазон забезпечив підвищення концентрації і збільшення розмірів частинок холестерину ЛПВГ, тоді як розиглітазон зменшив їх; обидва препарати збільшили рівень холестерину ЛПВГ. В експерименті піоглітазон зменшив розмір інфаркту14. Монотерапія розиглітазоном (але не піоглітазоном) асоціювалась із збільшенням частоти інфаркту міокарда в деяких дослідженнях15,16.

Ліпіди: резюме

На сьогодні інтенсивне зниження холестерину ЛПНГ статинами залишається наріжним каменем ліпідознижуючої терапії, незважаючи на повідомлення про нові побічні ефекти. Для зниження рівнів тригліцеридів і/або сповільнення розвитку ретинопатії найкращі докази отримано щодо фенофібрату на доповнення до статинів.

КОНТРОЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ: ЯК ДАЛЕКО ЙТИ?

Суперечність: Яким є ідеальний рівень систолічного АТ при ЦД2?

В обсерваційному когортному дослідженні з серії UKPDS, в якому припускали оптимальний рівень систолічного АТ приблизно 110–120 мм рт. ст., зниження систолічного АТ з >160 до <120 мм рт. ст. супроводжувалося лінійним зниженням ризику інфаркту міокарда, інсульту і мікросудинного захворювання17. Висновок полягав у тому, що зниження АТ на кожні 10 мм рт. ст. дозволяло зменшити смертність на 12%. Отже, здавалося, що чим нижче, тим краще (рис. 1). Але отримані пізніше дані не свідчили на користь цих припущень18-20. Існують деякі ймовірні пояснення відхилень від прямої лінії, зображених на рисунку 1. У дослідженні UKPDS учасники були молодші, з нижчим показником індексу маси тіла і новодіагностованим цукровим діабетом. Основний висновок із дослідження ACCORD19 полягає в тому, що цільовий рівень систолічного АТ <120 мм рт. ст. не є доведеним. Натомість у дослідженні ADVANCE початковий середній АТ становив 145/81 мм рт. ст. Він знизився на 5,6/2,2 мм рт. ст. і сягнув у середньому 139/79 мм рт. ст.,18 тобто рівня, з якого почалося лікування в дослідженні ACCORD (139/76 мм рт. ст.). Ця відмінність може пояснити, чому в дослідженні ADVANCE у міру зниження АТ поліпшилися ниркові виходи, а зниження АТ добре переносилось21.

Практичні настанови з контролю АТ

Перші дані було отримано в дослідженні UKPDS 38, в якому зниження АТ з 154/97 до 144/82 мм рт. ст. протягом 8,4 року супроводжувалося зменшенням кількості зумовлених діабетом кінцевих точок на 24%22. Більш нещодавні дослідження свідчать на користь досягнення систолічного АТ <140 мм рт. ст. при ЦД2, з діапазоном 130–140 мм рт. ст.20, що узгоджується з даними дослідження ADVANCE18. Дослідження ACCORD не свідчить про доцільність зниження АТ <120 мм рт. ст.19 У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, ЦД та ІХС дослідження INVEST не свідчить на користь АТ <130 мм рт. ст.20 Отже, великі дослідження не свідчать на користь лінійного зв’язку між АТ і будь-якими кінцевими точками ЦД, що дозволяли припустити дані обсерваційного дослідження UKPDS. У дослідженні ACCORD було небагато пацієнтів із раніше перенесеним інсультом. Отже, рекомендацій щодо досягнення АТ 130–140 мм рт. ст. не можна прямо використовувати для цієї групи. Багато залежатиме від клінічного рішення в певного пацієнта. Наприклад, у деяких пацієнтів цільовий рівень АТ може становити навіть 125 мм рт. ст., якщо він легко досягається без застосування багатьох препаратів. Отже, щодо контролю АТ існує конфлікт між ідеалізованими обсерваційними даними, які дозволяють припускати лінійний зв’язок між зниженням АТ і ризиком серцево-судинного захворювання17, і практичною реальністю контрольованих терапевтичних досліджень.

КОНТРОЛЬ ГЛІКЕМІЇ: ГЛЮКОТОКСИЧНІСТЬ ЧИ ЛІПОТОКСИЧНІСТЬ

На необхідності оптимального контролю глікемії наголошують основні товариства з вивчення діабету. Вони часто підкреслюють доцільність досягнення рівнів HbA1c <7,0% або інколи — <6,5%. На користь цієї точки зору свідчить прямий зв’язок між рівнем HbA1c і будь-якими кінцевими точками, асоційованими з діабетом, при ЦД2 (рис. 1) і концепція оптимального рівня HbA1c приблизно 3,9–5,59%, про що свідчать результати обстеження 260 361 осіб без ЦД23. Логічно, що зворотний розвиток порушень метаболізму глюкози при ЦД2 повинен бути ключем до поліпшення прогнозу. Утім, не менш важлива фундаментальна проблема полягає в підвищенні циркулюючих рівнів потенційно токсичних вільних жирних кислот (ВЖК), які вивільняються з абдомінального жиру і сприяють формуванню інсулінорезистентності24. Наслідком є зменшення захоплення глюкози тканинами організму, у тому числі м’язами і печінкою, що є механізмом виникнення гіперглікемії при ЦД2.

Цикл глюкоза — жирні кислоти і токсичність жирних кислот

У класичній статті 1963 року Randle et al. описали цикл глюкоза — вільні кислоти. Згідно з цією концепцією, коливання співвідношення метаболізму глюкози і ВЖК дозволяє пояснити формування метаболічних порушень при ожирінні й ЦД25. У серцях, перфузованих ВЖК і глюкозою, порушується окислення глюкози26, оскільки блокується гліколіз. Натомість підвищення рівнів глюкози та інсуліну спричиняє пригнічення вивільнення ВЖК з адипоцитів25. Ці механізми пояснюють, чому глюкоза є основним паливом для серця у фазі після прийому їжі, тоді як захоплення ВЖК домінує у стані натще, коли знижується рівень глюкози. В експерименті було доведено кардіопротекторні властивості глюкози і/або інсуліну27 і, навпаки, шкідливий вплив на серце ВЖК28.

Ліпотоксичність

В експерименті високі циркулюючі рівні ВЖК протидіють вазодилятуючим та вазопротекторним властивостям антиатерогенної молекули ендотеліального оксиду азоту (NO)29. Суттєве підвищення рівня ВЖК викликає розлади мітохондріального поєднання (uncoupling) і втрату кисню, з формуванням цитокін-індукованого пошкодження органів30,31 (рис. 2). Але при ЦД2 отримано лише обмежені докази токсичності ВЖК при підвищенні вмісту ліпідів у м’язах32. Логічно, що контроль ВЖК повинен бути основною метою при ЦД2. Але вимірювання циркулюючих рівнів ВЖК залишається малодоступним і тому не може бути критерієм контролю ЦД2.

img 2

Рис. 2. Жирова тканина є медіатором цитокінового пошкодження. Уявлення про роль ВЖК у формуванні цитокін-індукованого пошкодження органів. Дані наведено у роботі Shoelson SE, et al. J Clin Invest 2006;116:1793. Copyright LH Opie, 2010.

Глюкотоксичність

Безперечно, що досягнуті в експерименті високі концентрації глюкози потенційно сприяють пошкодженню тканин, стимулюючи різні, залежні від гліколізу патологічні шляхи, активовані при блокаді гліколізу, що, своєю чергою, приводить до посиленого формування реактивних видів кисню33. Втім, у цих експериментах використовувались рівні глюкози 10–33 ммоль/л34-41, що значно перевищує звичайні їх межі при ЦД2.

Глюколіпотоксичність

Група Taegtmeyer висунула логічну концепцію поєднання глюко- і ліпотоксичності33,34, згідно з якою помірні глікемія і ліпемія сприяють пошкодженню підшлункової залози (рис. 3). Глікемія через невідомі механізми призводить до порушень регуляції активності PPAR-альфа, зменшуючи окисленню ВЖК і сприяючи накопиченню в серці пошкоджуючих продуктів метаболізму жирних кислот, таких як церамід33. Натомість підвищення циркулюючих рівнів ВЖК спричиняє пригнічення окислення глюкози на рівні входу пірувату в цикл Кребса. Це призводить до накопичення проміжних продуктів гліколізу, які, своєю чергою, сприяють формуванню кінцевих продуктів гліколізу (advanced glycation) і реактивних видів кисню. У клінічній практиці засвідяено, що в пацієнтів з ЦД2 такі препарати, як інкретини і піоглітазон, контролюють рівні глікемії і ВЖК із зниженням оксидативного стресу42 та поліпшенням метаболізму м’язового жиру32, поліпшуючи контроль ЦД2 не лише через зменшення рівнів ВЖК і глюкози.

img 3

Рис. 3. Механізми сприяння пошкодженню підшлункової залози та посилення тяжкості ЦД2 на фоні помірної гліколіпотоксичності. Copyright LH Opie, 2010.

Небезпека гіпоглікемії та збільшення маси тіла є очевидною. Загалом можливі довготривалі церебральні ускладнення гіпоглікемії43 вивчені недостатньо. Поліпшення контролю ЦД2 здатне сприяти збільшенню тривалості життя44,45, але ціною зростання потенційної небезпеки серйозної втрати когнітивної функції, оскільки для функціонування мозку потрібна глюкоза46. Отже, мозок уразливий до повторних нападів гіпоглікемії. У літніх пацієнтів з ЦД2 множинні епізоди гіпоглікемії асоціювалися зі зростанням ризику деменції при спостереженні тривалістю 27 років, із співвідношенням ризику для трьох епізодів на противагу одному епізоду 1,94 (довірчий інтервал 1,42–2,64)43. Було б суперечливим і катастрофічним, якщо досягнення рівня HbA1c <7,0% відбувалося за рахунок порушення функції мозку.

Існують вражаючі відмінності щодо частоти виникнення серйозної гіпоглікемії, переважно у зв’язку з застосуванням інсуліну, у великих дослідженнях. У дослідженні ADVANCE було досягнуто рівень HbA1c 6,5% при використанні засобу з кардіопротекторними властивостями гліклазиду47, з додаванням інсуліну приблизно в половини пацієнтів18. Зниження HbA1c на фоні інтенсифікованого лікування відбувалося повільно, протягом кількох місяців, що свідчило про ретельне та зважене клінічне спостереження і дозволяло пояснити низьку поширеність гіпоглікемії. У контрольованому рандомізованому дослідженні UKPDS 34 лікування метформіном, з досягненням середнього рівня HbA1c 7,4%, суттєво знизило смертність та рідше викликало збільшення маси тіла і виникнення гіпоглікемії, ніж використання похідних сульфонілсечовини або інсуліну48. І навпаки, у дослідженні ACCORD швидкість зниження рівня HbA1c була значно більшою, тому гіпоглікемія виникала частіше49.

Наслідки гіпоглікемічних реакцій під час жорсткого контролю глюкози

Ретроспективний аналіз дослідження ACCORD50 здійснювався для вивчення зв’язку між тяжкою гіпоглікемією і смертністю. Несподівана знахідка полягала в тому, що серед пацієнтів з принаймні одним епізодом гіпоглікемії ризик смерті внаслідок гіпоглікемії був насправді нижчим у гілці інтенсивного лікування, порівнянно зі стандартним лікуванням. Отже, міг існувати інший, погано зрозумілий механізм смерті. Є гіпотеза, що існують певні системні фактори, асоційовані з персистуючими рівнями HbA1C≤7, у тому числі серйозні асоційовані медичні, соціальні або когнітивні проблеми, а не лише власне ЦД251. Ця елегантна концепція потребує перевірки у проспективних дослідженнях.

Користь і ризик жорсткого контролю глюкози

Не існує переконливих доказів того, що жорсткий контроль до заздалегідь визначених рівнів, наприклад HbA1c 7,0% або навіть нижче, забезпечує чіткі переваги в пацієнтів з ЦД2. Тому результати багатьох досліджень не підтверджують припущень щодо прямого зв’язку (рис. 1) між рівнем HbA1C і всіма виходами цукрового діабету52. Жорсткий контроль може бути більш корисним при веденні пацієнтів з ЦД2 на дуже ранніх етапах лікування, про що свідчать результати дослідження UKPDS 3353, але це потребує подальшої проспективної рандомізованої перевірки. Жорсткий контроль у чотирьох великих дослідженнях (ACCORD49, UKPDS33,53, VADT54 і ADVANCE55) супроводжувався значним збільшенням відносного ризику тяжких гіпоглікемічних епізодів і збільшення маси тіла. Смертність від усіх причин і серцево-судинна смертність зменшилися лише в одному з чотирьох досліджень; не спостерігали частоти виникнення інсульту, ампутації кінцівок або уражень інших периферичних судинних подій, нейропатії, прогресування до макулярного набряку, погіршення зору чи сліпоти; було відзначено лише пограничний ефект щодо частоти смерті від ниркових причин або пересадки нирки52. Утім, випадки нефатального інфаркту міокарда виникали рідше, і ризик інфаркту зменшився на 15%56. Навпаки, метформін чітко поліпшив клінічні виходи без виникнення тяжкої гіпоглікемії і без збільшення маси тіла52-57.

На сьогодні час ми не знайшли у клінічній практиці переконливих доказів, які б дозволили екстраполювати помірне збільшення рівня HbA1c або глюкози крові на метаболічні ризики в пацієнтів з ЦД2. Величезне за обсягом обсерваційне дослідження, здійснене за умов загальної практики, дозволяє припустити діапазон оптимальних рівнів HbA1c у межах 7,5–8,9% для лікування, яке не включає інсулін, і жорсткіший діапазон у межах 7,5–8% для лікування на основі інсуліну58. Загалом рівень HbA1c 7,5% був оптимальним для зниження смертності (рис. 4). Подібну криву типу U виявили в пацієнтів з ЦД2 і серцевою недостатністю у дослідженні, здійсненому в навчальному шпиталі у США (рис. 5). Отже, мета полягає у виборі терапевтичних комбінацій, які дозволяють зменшувати частоту інфаркту міокарда, гіпоглікемії, гіперглікемії та збільшення маси тіла. На підставі існуючих доказів пропонується багатофакторний підхід до ведення хворих.

img 4

Рис. 4. Смертність і рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) при цукровому діабеті 2 типу у великому обсерваційному дослідженні, здійсненому в умовах загальної практики у Великій Британії58. Звертаємо увагу на вузький захисний діапазон рівнів HbA1c при використанні пероральних гіпоглікемічних засобів (зліва) та інсуліну (справа). Зліва наведено результати при використанні пероральних препаратів, які свідчать про відносно плоске плато оптимальних рівнів HbA1c у діапазоні від 7,3% до 8,2%. Справа наведено дані для лікування на основі інсуліну, які свідчать про вужче плато оптимальної користі, у межах 7,5–8% HbA1c. «Безпечні» зони показано затіненими ділянками. Рисунок модифіковано з дозволу журналу The Lancet, з роботи Currie et al. Lancet 2010;375:481-9.

img 5

Рис. 5. Зв’язок між початковим рівнем HbA1c і 2-річною смертністю, вивчений у 5815 пацієнтів з серцевою недостатністю в академічному центрі Veterans Affairs у США. Частка пацієнтів з діабетом, які померли протягом 2 років спостереження, залежно від початкових рівнів HbA1c. Обяислено з даних, наведених у рисунку 1, отриманих Aguilar D, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:422-8; обмеження дослідження наведено у роботі Weinrauch LA і Lewis EF. J Am Coll Cardiol 2009;54:429-31.

БАГАТОФАКТОРНИЙ ПІДХІД

Дослідження STENO-2

У цьому дослідженні було засвідчено переваги багатофакторного втручання42. Після інтенсивного лікування тривалістю в середньому 7,8 року рівень систолічного АТ знизився з 147 до 130 мм рт. ст. Рівні холестерину ЛПНГ і тригліцеридів знизилися до цільових рівнів у більшості пацієнтів. Цільовими були рівні ліпідів натще: холестерин <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) і тригліцериди <1,7 ммоль/л (150 мг/дл). Спостерігали достовірне зниження кількості мікро- і макросудинних ускладнень, у тому числі нефропатії (p = 0,003), ретинопатії (p = 0,02) і автономної нейропатії (p = 0,002), з абсолютним зменшенням кількості серцево-судинних захворювань на 20% і відносним зниженням на 53% (співвідношення ризику 0,47, довірчий інтервал 0,24–0,73; p = 0,008). При використанні багатофакторного підходу в дослідженні STENO-2 неочікувані переваги ставали очевидними наприкінці тривалого спостереження45. Привертало увагу те, що гіпоглікемічна терапія не дозволяла досягнути цільового рівня <6,5% HbA1c, його було досягнуто на фоні інтенсивного лікування лише у 15% пацієнтів. Актуальні середні рівні HbA1c у групі інтенсивного лікування становили спочатку 8,4%, наприкінці дослідження — 7,9%, а в кінці періоду спостереження — 7,7%. Такі результати не свідчили на користь концепції ідеального рівня HbA1c у межах 6,5–7,0% для досягнення найбільшої користі. Скоріш за все зниження смертності при тривалому спостереженні відбувалося завдяки застосуванню потрійної терапії, із включенням помірно інтенсивного контролю глікемії, досить жорсткого контролю систолічного АТ до 130 мм рт. ст. і жорсткого контролю рівня ліпідів.

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ І СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

Серцева недостатність є поширеним супутнім захворюванням у пацієнтів з ЦД2. Механістично резистентність до інсуліну сприяє прогресуванню до СН59. У великій базі даних UK General Practice Research Database застосування стандартних засобів лікування СН зменшувало смертність. Натомість метформін виявився єдиним протиглікемічним засобом, прийом якого асоціювався із зменшенням смертності (співвідношення шансів 0,72; довірчий інтервал 0,59–0,90)60. Тіазолідинедіони рідко використовувалися в загальній практиці, це єдиний клас протидіабетичних засобів з негативними даними щодо застосування при СН.

Збільшення частоти СН при застосуванні тіазолідинедіонів

Серія метааналізів61-63 підтвердила більшу частоту серцевих ускладнень, таких як серцева недостатність або інфаркт міокарда. У дослідженні ADOPT прийом розиглітазону асоціювався з більшою кількістю серцево-судинних подій, зокрема СН, і більшою кількістю переломів кісток, порівняно з глібуридом64. Саме тому у вкладиші до упаковки у США вказано, що тіазолідинедіони не рекомендуються пацієнтам із симптомною СН.

При порівнянні піоглітазону і розиглітазону прийом останнього асоціювався із збільшенням ризику СН на 25% і збільшенням ризику смерті на 14%65. У це детальне і важливе дослідження включили 227 571 пацієнтів системи Medicare віком понад 65 років. Отже, немає переконливих підстав для кардіологів використовувати розиглітазон у літніх пацієнтів з ЦД2. Зазначимо, що більшість пацієнтів мали вік понад 70 років, у 90% була наявна артеріальна гіпертензія, а в 37% — серцево-судинне захворювання до лікування тіазолідинедіонами. Натомість інше нещодавно виконане дослідження виявило однакову частоту виникнення подій при застосуванні двох тіазолідинедіонів у 36 628 осіб середнім віком 54 роки, щодо яких здійснено медичні заходи у повному обсязі і серед яких <4% раніше перенесли серцево-судинні події66. Отже, логічна пропозиція полягає в тому, щоб розглядати піоглітазон як більш безпечний у літній популяції, тоді як обидва препарати вважати однаково ефективними у відносно здорових осіб середнього віку. В осіб середнього віку з ЦД2 і нормальною фракцією викиду (60%) піоглітазон коригував діастолічну дисфункцію, підвищував чутливість організму до інсуліну і захоплення глюкози міокардом67.

Парадоксальні міокардіальні сприятливі ефекти розиглітазону, важливі для хворих із СН

Навіть коли СН посилюється при застосуванні піоглітазону, смертність і захворюваність не підвищуються68. Найпростіше пояснення цього, на перший погляд, парадокса полягає в появі затримки рідини, а не застійної СН69. Існують два незалежні від PPAR-гамма серцеві ефекти піоглітазону. По-перше, піоглітазон в експерименті зменшує ангіотензин-індукований серцевий фіброз (одну з причин дисфункції лівого шлуночка) шляхом пригнічення інфільтрації міокарда макрофагами70. По-друге, піоглітазон здатний зменшити вміст шкідливих насичених ВЖК у міокарді32,67.

Інші протидіабетичні засоби і СН

Метформін, який виявився корисним у UK General Practice study55 і в експерименті71, потребує прямих проспективних порівняльних досліджень для доведення його переваг у пацієнтів з СН. Ранолазин, доступний у США і країнах Європи, поліпшує статус діабету в пацієнтів з гострим коронарним синдромом72. В експерименті при поєднанні з еналаприлом або метопрололом цей препарат сповільнював прогресування до СН73. Через пригнічення Na+/Ca+ обміну ранолазин поліпшує діастолічну функцію міокарда, взятого з декомпенсованого серця людини74. Вказані ефекти ранолазину потребують проведення проспективних досліджень у пацієнтів з ЦД2 і діастолічною СН.

ДІАБЕТИЧНА КАРДІОМІОПАТІЯ

Існування діабетичної кардіоміопатії, досить суперечливого клінічного стану, було поставлено під певний сумнів результатами нещодавно здійснених лабораторних та клінічних досліджень69,75,76. Спочатку діабетичну кардіоміопатію було описано як специфічну форму дисфункції міокарда, зумовлену діабетом, яка спочатку часто проявляється діастолічною дисфункцією77. Надмірне накопичення тригліцеридів у міокарді (стеатоз серця) в поєднанні з діастолічними порушеннями передує розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка76. Це ще одне ускладнення надмірного постачання ВЖК при діабеті. Отже, логічне превентивне лікування повинно включати раннє призначення інкретинів або піоглітазону. Нині також пропонують визначати доклінічну діабетичну кардіоміопатію як поєднання діабету та ехокардіографічних ознак діастолічної дисфункції за відсутності попередньої гіпертензії або ІХС78. При здійсненні подальшого спостереження вихідна діастолічна дисфункція асоціювалася з меншим виживанням без подій (54% порівняно з 87%, p = 0,001). Загалом поняття діабетичної кардіоміопатії потребує подальших терапевтичних досліджень та уточнення.

ЦД2 ТА ІШЕМІЧНА ХВОРОБА СЕРЦЯ

ЦД2 та ураження коронарних артерій

Тут теж є певна суперечність. В Euro Heart Survey було встановлено, що серед пацієнтів з гострими формами ІХС у 36% були порушення пероральних тестів толерантності до глюкози (ПТТГ), а в 22% — новодіагностований діабет79. У пацієнтів із стабільною ІХС ці показники становили, відповідно, 37% і 14%. Порушення обміну глюкози, виявлені методом ПТТГ, були тісніше пов’язані з ІХС, ніж вміст глюкози натще або рівень HbA1c80. Практичні труднощі рутинного виконання ПТТГ привели до розробки глюко-метаболічного індексу, який базується на дослідженні глюкози натще, холестерину ЛПВГ, а також залежить від віку. Це дозволяє стратифікувати ризики виникнення серцево-судинних подій у пацієнтів з ІХС81. Загальна ідея полягає в тому, що у разі встановлення діагнозу ІХС потрібно шукати фоновий ЦД2. Більше того, безсумнівно те, що пацієнти з ЦД2 та ІХС повинні отримувати глюкозознижуюче лікування82. Чи всі пацієнти з ЦД2 без симптомів ІХС потребують скринінгового здійснення перфузійної візуалізації міокарда? Відповідь на це запитання негативна. Але потрібно зважати на те, що це було дослідження з включенням пацієнтів низького ризику, із специфічними критеріями включення і виключення83.

Інтервенції при стабільній ІХС

Нещодавно з’явилися огляди про гіперглікемію у хворих із гострим коронарним синдромом / інфарктом міокарда84,85, і тому сьогодні предметом нашої уваги є хронічна ІХС. Як і в разі з недіабетичними пацієнтами, ведення хворих із стабільною м’якою чи помірною стенокардією, які є безсимптомними, але з позитивними результатами навантажувального тестування, залишається джерелом суперечностей і запеклих, інколи поляризованих дебатів. У нещодавно здійсненому дослідженні Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in type 2 Diabetes (BARI-2D) виходи у 2368 пацієнтів з ЦД2, яким здійснювали коронарографію, оцінювали через 5 років. Вони узгоджуються з висновками більш раннього дослідження, в яке переважно включали пацієнтів без діабету (33,5% пацієнтів з діабетом)86,87. Ці дослідження дають серйозні підстави думати, що в обраних за даними ангіографії пацієнтів із хронічною ІХС і збереженою функцією лівого шлуночка реваскуляризація міокарда методами аортокоронарного шунтування або перкутанного втручання на коронарних артеріях не має переваг, порівняно з медикаментозною терапією, щодо імовірності смерті або інфаркту міокарда.

Ми наголошуємо, що рандомізація здійснювалася після ангіографії, і це були стабільні пацієнти з незначними або помірними симптомами або безсимптомні пацієнти з позитивним навантажувальним тестом. Утім, частота подій у них була високою і становила 20% протягом 4 років. Коли потрібно зважати на витрати, кардіологи спочатку здійснюють клінічну оцінку та різноманітні стрес-тести.

Коронарна реваскуляризація у пацієнтів з вищим ризиком, але зі стабільною ІХС

Реваскуляризація методами стентування й аортокоронарного шунтування є значно менш корисною щодо впливу на виходи у пацієнтів з діабетом, ніж без діабету. Загальні принципи контролю глікемії зберігаються для ведення пацієнтів з діабетом, яким виконують стентування і в яких додається небезпека виникнення рестенозу88. Численні рандомізовані контрольовані дослідження не виявили відмінностей частоти смерті або інфаркту міокарда в пацієнтів після шунтування і стентування. Виняток — пацієнти з діабетом у дослідженні BARI-2D, в якому смертність була нижчою після шунтування, ніж після перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики86,89.

Наше можливе пояснення полягає в тому, що клінічні міркування і думка лікаря привели до вибору хірургічного лікування у пацієнтів більш високого ризику. У дослідженні BARI-2D пацієнтам зі складнішою анатомією частіше виконували шунтування, яке асоціювалось із зменшенням частоти нефатального інфаркту, порівняно з медикаментозним лікуванням. Подібно до того у дослідженні SYNTAX у пацієнтів із трисудинним ураженням, включаючи стеноз стовбура лівої коронарної артерії, спостерігали чітку користь шунтування з нижчою смертністю і значно меншою частотою повторних реваскуляризацій у пацієнтів із більш обширним ураженням коронарних артерій і їх складною анатомією90. З обидвох цих досліджень випливає чітка ідея: у пацієнтів, які потребують втручання, клінічно тяжчих пацієнтів з трисудинним ураженням і складнішою анатомією коронарних артерій, що часто спостерігається при цукровому діабеті, краще здійснювати аортокоронарне шунтування. Ще один урок полягає в тому, що багатьох пацієнтів із стабільним захворюванням і помірно вираженими симптомами можна лікувати медик аментозно. Потрібне дослідження з порівняння реваскуляризації та медикаментозного лікування у пацієнтів із стабільним захворюванням і м’якими симптомами, але серйозною ішемією при навантажувальному тестуванні.

Чи можна бути догматиками за таких змін?

Це запитання стосується всіх згаданих суперечностей, особливо — «жорсткості» контролю глікемії. Існує чимало невирішених проблем, які перебувають на етапі еволюції:

(a) вплив досліджень з первинної і вторинної профілактики, в яких дуже рано починався контроль глікемії; (b) вплив нині здійснюваних досліджень з використанням нових хірургічних і перкутанних методів; (c) вибір пацієнтів для коронарних втручань; (d) нові виклики у зв’язку з ризиками та користю таких втручань у дедалі старішої популяції із множинними супутніми захворюваннями і (e) довготривалі серцево-судинні наслідки та вплив пандемії діабету.

МАЙБУТНІ СУПЕРЕЧНОСТІ: ІНКРЕТИНИ ДЛЯ ПОРЯТУНКУ?

Жорсткий контроль глікемії і переваги, які можуть бути певними, досягаються ціною складнішого лікування, ризику гіпоглікемії, збільшення маси тіла та збільшення вартості лікування52. Дедалі більше стає зрозуміло, що гіпоглікемія є суттєвим недоліком більш жорсткого контролю, який зводить нанівець відносно незначне зменшення серцево-судинної смертності56. Отже, логічно повернутися до таких засобів, як інкретини, які дозволяють уникати гіпоглікемії і спричиняють втрату, а не збільшення маси тіла, а також можуть безпосередньо захищати підшлункову залозу через зменшення апоптозу91. Інкретиноміметики (глюкагоноподібні агоністи рецепторів пептиду-1) включають ексенатид і ліраглютид. Натомість посилювачі інкретину, такі як ситагліптин і вілдагліптин, є інгібіторами ензиму дипетидилпептидази-4, яка розщеплює глюкагоноподібний пептид-1. В осіб з ожирінням і ЦД2 ексенатид один раз на тиждень на доповнення до метформіну протягом 26 тижнів забезпечував ліпший контроль глікемії, без виникнення гіпоглікемії і з меншою втратою маси тіла, ніж при використанні ситагліптину чи піоглітазону92. Цільового рівня HbA1c<7% (при початковому 8,5%) досягли близько 60% пацієнтів — достовірно більше, ніж при використанні ситагліптину чи піоглітазону92. Недоліком була більша частота виникнення нудоти (24% на фоні ексенатиду, 10% — ситагліптину і лише 5% — піоглітазону). Незважаючи на це, показники якості життя були однаково високими при застосуванні ексенатиду і ситагліптину і ліпшими, ніж на фоні піоглітазону.

Потрібні більші за обсягом та триваліші дослідження з жорсткими виходами на ширших групах у метформін-резистентних пацієнтів з ЦД2. Вони дозволять встановити, чи зможуть інкретини замінити звичайні похідні сульфонілсечовини і зменшити потребу в інсуліні й мати цитопротекторні властивості, а не лише сприяти контролю глюкози93.

ГНУЧКА ПОЛІТИКА ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ СЕРЦЕВО-СУДИННОГО ЗАХВОРЮВАННЯ?

Нині все більше дослідників у тому числі й ми, переконуються, що потрібна політика гнучких цільових рівнів. Треба пам’ятати, що три дослідження ACCORD, у яких оцінювали жорсткий контроль АТ (систолічний АТ <130 мм рт. ст.)19, жорсткий контроль глікемії (HbA1c 6,5%, а не 7,5% у стандартній групі)49 і посилений контроль ліпідів8, засвідчили, що просте правило «нижче — краще» (’the lower the better’) справджується не завжди, і підтвердили політику гнучких цільових рівнів52,94,95.

Проблема надто надмірної гіпоглікемії на фоні жорсткого контролю глюкози є ключем до певної лібералізації поглядів. Наприклад, у заяві American Diabetes Association і науковій заяві American College of Cardiology і American Heart Association96, незважаючи на погляд на рівень HbA1c ≥7% як «заклик до дії», це твердження сформульовано більш гнучко: «Ця мета не є відповідною або практично досяжною в деяких пацієнтів; клінічне судження, яке базується на потенційній користі та ризику більш інтенсивного лікування, повинно бути індивідуалізованим». Більш прямо це сформульовано Nilsson: «Ми зробили висновок із закінченого дослідження ACCORD, що гнучкі завдання, очевидно, слід ставити під час контролю гіперглікемії, артеріального тиску та дисліпідемії у пацієнтів з ЦД2, беручи до уваги важливі індивідуальні клінічні фактори»94.

Відповідно до принципів UKDPS1, рівні ліпідів крові й АТ залишаються тими факторами ризику, які потребують жорсткого контролю в пацієнтів із ЦД2. Контроль глікемії залишається на третьому місці, але також має ключове значення. Контролю глікемії не можна досягати ціною індукованого лікування збільшення маси тіла і гіпоглікемії, останньої — з довготривалими церебральними ускладненнями. Інкретини можуть сприяти досягненню контролю глікемії з меншою частотою гіпоглікемії і водночас із зменшенням маси тіла. Суттєві суперечності в цих ділянках можуть зумовити в майбутньому тіснішу співпрацю кардіологів і діабетологів.

Підготував Олег Жарінов

ЛІТЕРАТУРА

  1. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671-9.
  2. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
  3. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
  4. Hippisley-Cox J, Coupland C. Individualising the risks of statins in men and women in England and Wales: population-based cohort study. Heart 2010;96:939-47.
  5. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
  6. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-42.
  7. Patel A, Barzi F, Jamrozik K, et al. Serum triglycerides as a risk factor for cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Circulation 2004;110:2678-86.
  8. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.
  9. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61.
  10. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor ligand bezafibrate for prevention of type 2 diabetes mellitus in patients with coronary artery disease. Circulation 2004;109:2197-202.
  11. Sorrentino SA, Besler C, Rohrer L, et al. Endothelial-vasoprotective effects of high-density lipoprotein are impaired in patients with type 2 diabetes mellitus but are improved after extended-release niacin therapy. Circulation 2010;121:110-22.
  12. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1772-80.
  13. Deeg MA, Buse JB, Goldberg RB, et al. Pioglitazone and rosiglitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and sizes in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2007;30:2458-64.
  14. Wynne AM, Mocanu MM, Yellon DM. Pioglitazone mimics preconditioning in the isolated perfused rat heart: a role for the prosurvival kinases PI3K and P42/44MAPK. J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:817-22.
  15. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
  16. Lipscombe LL, Gomes T, Levesque LE, et al. Thiazolidinediones and cardiovascular outcomes in older patients with diabetes. JAMA 2007;298:2634-43.
  17. Adler AI, Stratton IM, Neil HAW, et al; On behalf of the UK Prospective Diabetes Study Group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-19.
  18. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40.
  19. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al; The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-85.
  20. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, et al; Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010;304:61-8.
  21. de Galan BE, Perkovic V, Ninomiya T, et al. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-92.
  22. UKPDS 38; UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998;317:703-13.
  23. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215-22.
  24. Opie LH. Metabolic syndrome. Circulation 2007;115:e32-5.
  25. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, et al. The glucose fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963:785-9.
  26. Shipp J, Opie LH, Challoner DR. Fatty acid and glucose metabolism in the perfused heart. Nature 1961;189:1018-19.
  27. de Leiris J, Opie LH, Lubbe WF. Effects of free fatty acid and glucose on enzyme release in experimental myocardial infarction. Nature 1975;253:746-7.
  28. Opie LH. Effect of fatty acids on contractility and rhythm of the heart. Nature 1970;227:1055-6.
  29. Imrie H, Abbas A, Kearney M. Insulin resistance, lipotoxicity and endothelial dysfunction. Biochim Biophys Acta 2010;1801:320-6.
  30. Opie LH, Knuuti J. The adrenergic-fatty acid load in heart failure. J Am Coll Cardiol 2009;54:1637-46.
  31. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006;116:1793-801.
  32. Bajaj M, Baig R, Suraamornkul S, et al. Effects of pioglitazone on intramyocellular fat metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1916-23.
  33. Young ME, McNulty P, Taegtmeyer H. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: Part II: potential mechanisms. Circulation 2002;105:1861-70.
  34. Robertson RP. Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes. J Biol Chem 2004;279:42351-4.
  35. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000;404:787-90.
  36. Tang WH, Cheng WT, Kravtsov GM, et al. Cardiac contractile dysfunction during acute hyperglycemia due to impairment of SERCA by polyol pathway mediated oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2010;299:C643-53.
  37. Olson LK, Redmon JB, Towle HC, et al. Chronic exposure of HIT cells to high glucose concentrations paradoxically decreases insulin gene transcription and alters binding of insulin gene regulatory protein. J Clin Invest 1993;92:514-19.
  38. Sugiyama Y, Murao K, Imachi H, et al. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV involvement in the pathophysiology of glucotoxicity in rat pancreatic beta-cells. Metabolism Published Online First: 26 Apr 2010. http://www.metabolismjournal.com.
  39. El-Assaad W, Joly E, Barbeau A, et al. Glucolipotoxicity alters lipid partitioning and causes mitochondrial dysfunction, cholesterol, and ceramide deposition and reactive oxygen species production in INS832/13 ss-cells. Endocrinology 2010;151:3061-73.
  40. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. Jama 2006;295:1681-7.
  41. Marfella R, Esposito K, Giunta R, et al. Circulating adhesion molecules in humans: role of hyperglycemia and hyperinsulinemia. Circulation 2000;101:2247-51.
  42. Bunck MC, Corner A, Eliasson B, et al. One-year treatment with exenatide vs. Insulin Glargine: Effects on postprandial glycemia, lipid profiles, and oxidative stress. Atherosclerosis 2010;212:223-9.
  43. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009;301:1565-72.
  44. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
  45. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
  46. Suh SW, Hamby AM, Swanson RA. Hypoglycemia, brain energetics, and hypoglycemic neuronal death. Glia 2007;55:1280-6.
  47. Maddock HL, Siedlecka SM, Yellon DM. Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or nicorandil is not blocked by gliclazide. Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:113-19.
  48. UKPDS 34; UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:854-65.
  49. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. The action to control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
  50. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010;340:b4909.
  51. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33:983-90.
  52. Montori VM, Fernandez-Balsells M. Glycemic control in type 2 diabetes: time for an evidence-based about-face? Ann Intern Med 2009;150:803-8.
  53. UKPDS 33; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:837-53.
  54. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
  55. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
  56. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288-98.
  57. Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, et al. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2009;151:394-403.
  58. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010;375:481-9.
  59. Ashrafian H, Frenneaux MP, Opie LH. Metabolic mechanisms in heart failure. Circulation 2007;116:434-48.
  60. MacDonald MR, Eurich DT, Majumdar SR, et al. Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: a nested case-control study from th e U.K. General Practice Research Database. Diabetes Care 2010;33:1213-18.
  61. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007;29:1189-95.
  62. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007;370:1129-36.
  63. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med Published Online First: 28 Jun 2010.
  64. Zinman B, Haffner SM, Herman WH, et al. Effect of rosiglitazone, metformin, and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:134-42.
  65. Graham D, Ouellet-Hellstrom R, Macurdy T, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA 2010;304:411-18.
  66. Wertz DA, Chang CL, Sarawate CA, et al. Risk of cardiovascular events and all-cause mortality in patients treated with thiazolidinediones in a managed-care population. Circ Cardiovasc Qual Outcomes Published Online First: 24 Aug 2010.
  67. van der Meer RW, Rijzewijk LJ, de Jong HW, et al. Pioglitazone improves cardiac function and alters myocardial substrate metabolism without affecting cardiac triglyceride accumulation and high-energy phosphate metabolism in patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus. Circulation 2009;119:2069-77.
  68. Erdmann E, Charbonnel B, Wilcox RG, et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08). Diabetes Care 2007;30:2773-8.
  69. Basu A, Jensen MD, McCann F, et al. Effects of pioglitazone versus glipizide on body fat distribution, body water content, and hemodynamics in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:510-14.
  70. Caglayan E, Stauber B, Collins AR, et al. Differential roles of cardiomyocyte and macrophage peroxisome proliferator-activated receptor gamma in cardiac fibrosis. Diabetes 2008;57:2470-9.
  71. Shah DD, Fonarow GC, Horwich TB. Metformin therapy and outcomes in patients with advanced systolic heart failure and diabetes. J Card Fail 2010;16:200-6.
  72. Chisholm JW, Goldfine AB, Dhalla AK, et al. Effect of ranolazine on A1C and glucose levels in hyperglycemic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Diabetes Care 2010;33:1163-8.
  73. Rastogi S, Sharov VG, Mishra S, et al. Ranolazine combined with enalapril or metoprolol prevents progressive LV dysfunction and remodeling in dogs with moderate heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;295:H2149-55.
  74. Sossalla S, Wagner S, Rasenack EC, et al. Ranolazine improves diastolic dysfunction in isolated myocardium from failing human heartserole of late sodium current and intracellular ion accumulation. J Mol Cell Cardiol 2008;45:32-43.
  75. Boudina S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation 2007;115:3213-23.
  76. McGavock JM, Lingvay I, Zib I, et al. Cardiac steatosis in diabetes mellitus: a 1H-magnetic resonance spectroscopy study. Circulation 2007;116:1170-5.
  77. Solang L, Malmberg K, Ryden L. Diabetes mellitus and congestive heart failure. Further knowledge needed. Eur Heart J 1999;20:789-95.
  78. Kiencke S, Handschin R, von Dahlen R, et al. Pre-clinical diabetic cardiomyopathy: prevalence, screening, and outcome. Eur J Heart Fail 2010.
  79. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004;25:1880-90.
  80. Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136.
  81. Anselmino M, Malmberg K, Ryden L, et al. A gluco-metabolic risk index with cardiovascular risk stratification potential in patients with coronary artery disease. Diab Vasc Dis Res 2009;6:62-70.
  82. Anselmino M, Ohrvik J, Malmberg K, et al. Glucose lowering treatment in patients with coronary artery disease is prognostically important not only in established but also in newly detected diabetes mellitus: a report from the Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart. Eur Heart J 2008;29:177-84.
  83. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA, et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. Jama 2009;301:1547-55.
  84. De Caterina R, Madonna R, Sourij H, et al. Glycaemic control in acute coronary syndromes: prognostic value and therapeutic options. Eur Heart J 2010;31:1557-64.
  85. Opie LH. Metabolic management of acute myocardial infarction comes to the fore and extends beyond control of hyperglycemia. Circulation 2008;117:2172-7.
  86. Frye RL, August P, Brooks MM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503-15.
  87. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-16.
  88. Hage C, Norhammar A, Grip L, et al. Glycaemic control and restenosis after percutaneous coronary interventions in patients with diabetes mellitus: a report from the Insulin Diabetes Angioplasty study. Diab Vasc Dis Res 2009;6:71-9.
  89. Kim LJ, King SB 3rd, Kent K, et al. Factors related to the selection of surgical versus percutaneous revascularization in diabetic patients with multivessel coronary artery disease in the BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes) trial. JACC Cardiovasc Interv 2009;2:384-92.
  90. Banning AP, Westaby S, Morice MC, et al. Diabetic and nondiabetic patients with left main and/or 3-vessel coronary artery disease: comparison of outcomes with cardiac surgery and paclitaxel-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2010;55:1067-75.
  91. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149-58.
  92. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010;375:1447-56.
  93. Hausenloy DJ, Yellon DM. GLP-1 therapy: beyond glucose control. Circ Heart Fail 2008;1:147-9.
  94. Nilsson PM. ACCORD and risk-factor control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;362:1628-30.
  95. Yudkin JS, Richter B, Gale EA. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia 2010.
  96. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298-304.