Клінічний випадок 4
17-РІЧНА ПАЦІЄНТКА ПІДЛІТКОВОГО ВІКУ ІЗ ПРОГРЕСУЮЧИМ ПОГІРШЕННЯМ КОВТАННЯ, МОВИ, ПИСЬМА Й ЗОРУ
СКАРГИ
Хвора віком 17 років госпіталізована у неврологічне відділення із скаргами на труднощі ковтання, мовлення, письма й зору.
АНАМНЕЗ ХВОРОБИ
Її мова погіршувалася протягом останніх 4 місяців. Під час розмови вона затинається й шамкає. Родичі стверджують, що часто важко розуміти, що пацієнтка говорить. Протягом цього періоду утруднилося ковтання, особливо рідини. Місяць тому поступово розвинулася інтенсивна слинотеча. Також хвора скаржиться на постійне погіршення зору. Її консультував офтальмолог, який констатував короткозорість і прописав носіння коригуючих лінз. Крім того пацієнтка повідомляє про утруднення письма, на що не раз звертали увагу у школі. Протягом вищезгаданого періоду мали місце 2 епізоди втрати свідомості. За останній місяць хвора відзначає періодичне запаморочення, що проявляється у вигляді ротаційних рухів навколишнього середовища і супроводжується нудотою. Апетит останнім часом знизився, їй важко вставати вранці і засинати увечері через загальну слабість. Згідно з твердженями родичів, у пацієнтки погіршав настрій. Вона заперечує наявність в анамнезі травм, токсичних впливів, вживання наркотиків чи медикаментозних алергій.
АНАМНЕЗ ЖИТТЯ
Хвора народилася в термін шляхом фізіологічного розродження, розвивалася без затримок. Приблизно півтора року тому вона стала відзначати опухання обличчя і стоп. Спочатку лікарі думали, що це є симптоми хронічного мононуклеозу. Після їх персистування пацієнтці прописали лоратадин і амоксицилін/клавуналат, котрі ефекту не дали. Рік тому вищезгадані опухання стали настільки вираженими, що протягом одного тижня вона не могла носити жодне взуття. Далі ці прояви спонтанно зникли.
Дід і прадід пацієнтки страждали на хворобу Паркінсона, поза тим її сімейний анамнез не обтяжений щодо нейропсихіатричних захворювань. Вона має двох здорових братів, не є статево активною, останнім часом не відвідувала тропічні країни.
ФІЗИКАЛЬНЕ ОБСТЕЖЕННЯ
Жодних патологічних змін, зокрема, відсутня гепатоспленомегалія.
НЕВРОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ
Хвора орієнтована, когнітивні функції без погіршення, емоційна сфера в межах нормального діапазону. Гострота зору адекватна з допомогою корекції. Окорухові функції збережені, дефекти зорових полів відсутні. Слух нормальний, чутливість на обличчі без патологічних змін, легка слабість мімічної мускулатури нижніх відділів обличчя. Артикуляція порушена з піднебінно-язиковою фонацією. Фасцикуляції язика не об’єктивізуються. Горлянковий рефлекс збережений. Певні труднощі в ініціації акту ковтання. Патологічні мімічні рухи відсутні. Моторні функції (тонус, сила, трофіка) без особливостей. Сухожилкові рефлекси дещо пригнічені, рефлекс Бабінського відсутній. Мозочкові проби (тести на координацію, поза Ромберга, адіадохокінез) без особливостей. Хода навшпиньки і тандемна без труднощів. Легке пригнічення співдружних махальних рухів рук при ході.
ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА
Пацієнтка — 17-річна дівчинка з підгострим розвитком стовбурових симптомів (дисфагія, дизартрія, запаморочення). Інші симптоми не обмежуються цією ділянкою головною мозку, зокрема, коли йдеться про депресію й утруднене письмо. Симптоми пірамідної дисфункції відсутні. Беручи до уваги анамнез і клінічну картину, можливими причинами такого стану є мітохондріальна чи органічна цитопатія, аміноацидопатія, хвороба Вільсона, хвороба Галленвордена-Шпатца, хвороба Гантінгтона, пара- чи постінфекційний процес.
ДІАГНОСТИКА
Лабораторні обстеження
Із лабораторних обстежень для звуження діапазону діагностичного пошуку бажано провести загальний і біохімічний аналіз крові, оцінити рівень амінокислот плазми і органічних кислот сечі, визначити лактат, мідь і церулоплазмін сироватки, провести люмбальну пункцію з дослідженням клітинного пулу, білка, амінокислот і лактату ліквору.
Доступні лабораторні показники так: ЗАК і біохімічний аналіз крові — норма, лактат сироватки — 1,2 ммоль/л (норма — 0,5–2,2 ммоль/л), амінокислоти плазми і органічні кислоти сечі — норма, мідь сироватки — 52 мкг/дл (нормальний діапазон — 80–155 мкг/дл), церулоплазмін — 5 мг/дл (нормальний діапазон — 18–55 мг/дл).
Магнітно-резонансна томографія головного мозку
Патологічні зміни в зоні базальних гангліїв.
Рис. 1. МРТ хворої у Т1-режимі.
Рис. 2. МРТ хворої у Т2-режимі.
Рис. 3. МРТ хворої у FLAIR-режимі.
Дослідження ковтання
Ризик аспірації низький, труднощі при ініціації ковтального акту, можливо, внаслідок апраксії.
Консультація окуліста
Результати представлені на рисунках.
Рис. 4. Безпосереднє візуальне обстеження очей — без патології.
Рис. 5. Обстеження очей у світлі щілинної лампи демонструє кільце Кайзера-Флейшера в десцеметовій оболонці на внутрішньому краї рогівки (легке забарвлення на кінці стрілки).
Рис. 6. Зразок кільця Кайзера-Флейшера в оці іншого хворого з цією патологією без освітлення щілинною лампою.
ПОПЕРЕДНІЙ ДІАГНОЗ
Хвороба Вільсона (гепатолентикулярна дегенерація).
Для її констатації необхідне дослідження міді в добовій сечі. Його результат у цієї пацієнтки становив 190 мкг/добу (норма — 25–50 мкг/добу), він остаточно підтвердив діагноз.
ДИСКУСІЯ
Патофізіологія
Хвороба Вільсона спричинена дефектом білка–переносника міді, що експресується в печінці, плаценті і головному мозку. Принаймні 30 мутацій асоціюються з виникненням характерного фенотипу цього захворювання. У таких пацієнтів поглинання міді із сироватки печінкою є нормальним, але на рівні гепатоцитів наявний дефект включення цього металу в церулоплазмін, що призводить до зниження біліарної екскреції зв’язаної з останнім міді. Подібні зміни спричиняють її акумуляцію у гепатоцитах і загибель цих клітин. Далі надмір міді вивільняється у кров і вторинно відкладається у головному мозку, нирках, м’язах, кістках і суглобах. Їх дисфункція спричиняє певну симптоматику. Відкладання названого хімічного елемента в десцеметовій оболонці рогівки лежить в основі виникнення кільця Кайзера-Флейшера, видимого при офтальмоскопічному обстеженні, хоча воно не асоціюється з якимись офтальмологічними порушеннями.
Клінічна картина
Клінічні прояви хвороби Вільсона охоплюють 3 класи симптомів — печінкові, неврологічні і психіатричні. У підлітків зазвичай виявляються перші — жовтяниця, анорексія, нудота, втома, болі в животі, зниження маси тіла, гепатоспленомегалія, асцит. Печінкова форма захворювання також інколи викликає гемолітичну анемію, особливо якщо вона починається в дитинстві. При виникненні цього гематологічного ускладнення рівень смертності сягає 60–80%. Згадані симптоми досить коливаються, оскільки печінковий варіант перебігає у вигляді загострень і ремісій. Саме його прояви можуть бути відповідальними за виникнення набряків у нашої пацієнтки.
Неврологічні форми хвороби Вільсона частіше починаються при статевому дозріванні і наявні у третини цих пацієнтів. Типовими їх проявами є розлади мови (дизартрія), дисфагія, слинотеча і практично будь-який синдром екстрапірамідних порушень, включно з тремором, атаксією, м’язовою ригідністю, балізмом, дистонією, бради- і гіпокінезією. Труднощі з письмом і ковтанням у цьому клінічному випадку можуть бути наслідком дистонії.
Психіатричні симптоми виявляються на кінцевій стадії захворювання і трапляються найрідше. У пацієнтів спостерігають депресію, поведінкові зміни і погіршення процесів навчання й виконання професійних навиків. У хворої в описаній ситуації проявлялися ознаки депресії й розлади сну.
Диференціальна діагностика
Диференціальна діагностика хвороби Вільсона проводиться із хворобою Гантінгтона, хворобою Галленвордена-Шпатца, нейроакантоцитозом, інфекційним чи алкогольним гепатитом, мітохондріальною цитопатією і рідкісним спадковим розладом — ацерулоплазмінемією.
Діагностичні обстеження
Діагностика захворювання ґрунтується на чітко дібраному наборі обстежень. Вимірювання міді в сироватці не є дуже помічним. Рівні церулоплазміну низькі у 90–95% осіб із хворобою Вільсона, хоч інколи бувають і в безсимптомних носіїв. Більше того, при цьому захворюванні даний показник інколи буває нормальним, оскільки церулоплазмін є гострофазним реагентом, особливо якщо хворий/хвора має інтеркурентну інфекцію, запалення, неопластичне захворювання, приймає пероральні контрацептиви чи вагітна.
Найточнішим діагностичним обстеженням при хворобі Вільсона є вимірювання міді в добовій сечі; якщо даний параметр перевищує 100 мкг/добу, отже, вона у конкретному випадку наявна, якщо він нижчий 50 мкг/добу, то такий стан можна виключити.
Офтальмоскопічне дослідження особливо корисне для візуалізації кільця Кайзера-Флейшера у світлі щілинної лампи. Його видно у 50% пацієнтів з печінковою формою і 100% хворих із нейропсихіатричними проявами.
У двозначних випадках корисною залишається біопсія печінки, при чому виявляють накопичення міді з розрахунку більш ніж 300 мкг/г висушеної печінкової тканини. Нарешті, сканування з радіоактивно міченою міддю застосовують для безпосереднього вивчення зв’язування її з церулоплазміном.
МРТ головного мозку не підтверджує діагноз хвороби Вільсона, але вона необхідна для звуження діагностичного діапазону. Патологічні зміни тут виявляють при нейропсихіатричних формах, при печінковій формі вони не настільки очевидні. Найчастіше на томограмах спостерігають симетричне посилення інтенсивності сигналу в Т2-зваженому режимі від хвостатого ядра, шкаралупи, таламуса, підкіркових відділів білої речовини і стовбура мозку.
Генетичне тестування при хворобі Вільсона не розроблене. Усі члени родини і пробанди пацієнта мають пройти скринінг на предмет її наявності.
Терапія
Лікування цього захворювання розділяється на дві фази — ініціальна й підтримуюча терапія. Для першої корисними є пеніциламін, трієнтин чи тетратіомолібдат амонію, для другої — пеніциламін чи сульфат цинку.
Ініціальне лікування хвороби Вільсона залишається суперечливим. Ще в 1999 році Джон Валш, один із провідних експертів із цієї проблеми, у статті в журналі Movement Disorders (“Рухові розлади”) писав: “Доступні докази не залишають сумніву, що пеніциламін нині залишається найкращим хелатним агентом і в руках досвідченого лікаря дає можливість пацієнтам із хворобою Вільсона набагато ліпші шанси одужання, ніж інші стратегії лікування”. Разом із тим цей медикамент, хоч і доволі ефективний, має багато потенційних побічних ефектів. Він спричиняє алергічні реакції, індукує утворення автоантитіл, котрі, зрештою, призводять до розвитку синдрому Гудпасчера, міастенії чи вовчаку. При його тривалому застосуванні може виникати недостатність тіаміну. У літературі існують повідомлення про панцитопенію, протеїнурію і нефротичний синдром на фоні лікування пеніциламіном. Через вищеназвані впливи 27% хворих припиняють його прийом.
Найважчим ускладненням є погіршення неврологічних симптомів після ініціації терапії названим агентом приблизно у 50% осіб. З них принаймні в половини це погіршення набуває рис постійної інвалідизації, клінічно більш очевиднішої, ніж перед початком специфічної фармакотерапії. Це змусило неврологів шукати інші шляхи.
Тетратіомолібдат амонію є новим, імовірно, менш токсичним медикаментом. Подібно до пеніциламіну, він має різні механізми дії — блокує поглинання міді в кишківнику, зв’язується з комплексом “мідь-альбумін” чи “мідь-церулоплазмін” та інактивує його. Його побічні ефекти менш явні. Як активна терапія цей агент застосовується протягом 8 тижнів, далі для підтримуючого лікування хворого переводять на цинк або трієнтин. На жаль, він не всюди доступний.
Трієнтин — найліпший для тих, хто має абдомінальну форму захворювання. Він неефективний для ініціального лікування пацієнтів із неврологічними проявами, оскільки не мобілізує мідь із головного мозку. Цей агент конкурує з альбуміном за зв’язування міді і після цього виділяється з організму. Також згаданий медикамент мобілізує метал із нирок, посилюючи його екскрецію. Побічними ефектами залишаються болі в животі, висип, анорексія, анемія й інколи вовчак.
Нарешті, у таких хворих застосовують цинк. Унаслідок повільного ефекту він корисний лише для підтримуючого лікування. Подібно до пеніциламіну, цинк індукує синтез металотіонеїну в кишківнику. Побічними реакціями на препарат є диспепсія, підвищення відношення ЛПНЩ/ЛПВЩ, зростання рівня амілази і ліпази в крові. Він непоганий для терапії безсимптомних пацієнтів.
Контроль симптомів і прогноз
Зменшення неврологічних проявів починається лише після 6 місяців лікування і після цього триває протягом не менш ніж півтора року неперервної терапії. Будь-які симптоми, що персистують понад 2 роки, ймовірно, є незворотними. Разом з тим, МРТ дає можливість побачити позитивні зміни, котрі очевидні навіть після 4 років лікування.
КАТАМНЕЗ
Ця пацієнтка була залучена у подвійно сліпе клінічне дослідження, в якому тестують ефективність цинку на противагу трієнтину при хворобі Вільсона. Приблизно через 3 місяці після ініціації терапії мова й ковтання поліпшилися, хоч і не сягнули абсолютної норми. Водночас у неї виник тремор і посилилася депресія. Такі відносно незначні негативні зміни в неврологічному статусі типові для перших місяців лікування.