МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ВАЛАЦИКЛОВИРА
В ЦЕЛЯХ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
ПОСЛЕ ЛАЗЕРНОЙ ШЛИФОВКИ КОЖИ

Юрий Александрович Матвиенко, Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого

Клиницисты применяют много методик лазерной шлифовки кожи с целью устранения рубцов, поверхностных дермальных опухолей, лучевого поражения или морщин. Данные подходы наряду с химическим пилингом или дермабразией могут вызывать контролированное повреждение эпидермиса и подкожных тканей. К счастью, большинство пациентов после упомянутых вмешательств выздоравливают без серьезных косметических дефектов. Вместе с тем в литературе описаны случаи бактериальных, грибковых и вирусных (герпетических) инфекций на фоне указанных терапевтических вмешательств. Для профилактики данных осложнений предложено много режимов терапии, однако большинство из них основывалось на эмпирических или единичных наблюдениях, а не на контролированных исследованиях.

Среди потенциальных инфекций, развивавшихся после операций такого типа, особую настороженность следует проявлять в отношении активации вируса простого герпеса (ВПГ) в результате возможного риска постоянного рубцевания. Травмирование кожи во время лазерной шлифовки может вызывать размножение вирионов в ганглиях тройничного нерва, которые впоследствии распространяются по поверхности кожи и слизистых оболочек. В связи с отсутствием контролированных исследований точный уровень реактивации ВПГ при этом остается неизвестным. Единственный опубликованный ретроспективный обзор при дермабразии и химическом пилинге перед внедрением ацикловира свидетельствует о 50-процентном уровне данного показателя у больных с лихорадочным герпесом в анамнезе. Для профилактики в таких ситуациях большинство врачей назначает противогерпетические препараты, например ацикловир, фамцикловир или валацикловир. Последний является предшественником ацикловира, который быстро превращается в него после перорального приема. При этом биодоступность валацикловира в 3–5 раз превышает таковую у ацикловира при применении реr os. Данный факт, а также активность препарата в отношении ВПГ 1 типа (ВПГ-1) позволяет предполагать, что он станет хорошим выбором у иммуносупрессивных больных, перенесших процедуры лазерной шлифовки кожи.

Данные относительно эффективности противогерпетического профилактического лечения после данной манипуляции, а также временного ее режима довольно скудные. Плацебо-контролированные исследования провести сложно, принимая во внимание риск рубцевания. Обзор последних публикаций, основанных на предоперационных протоколах пациентов, планирующих лазерную шлифовку кожи лица, свидетельствует о широком диапазоне подходов. Существуют сомнения относительно того, назначать ли противовирусные средства только лицам с рецидивирующим лихорадочным герпесом в анамнезе, или же всем пациентам за 1–3 дня до вмешательства. Диапазоны доз также различны — ацикловир 400–2400 мг/сут, валацикловир 500–1500 мг/сут, фамцикловир 500–1000 мг/сут.

Существует несколько исследований данной проблемы — первое из них было проведено S. Gilbert and E. McBurney (Медицинская школа Университета штата Луизиана, США), второе организовано под руководством W. Beeson and J. Rachel (Медицинская школа Университета штата Индиана, США). Они были посвящены возможностям применения валацикловира перед манипуляциями лазерной шлифовки и после них для профилактики инфицирования ВПГ.

В исследование S. Gilbert and E. McBurney было включено 84 пациента, из них 46 перенесли химический пилинг средней глубины, 30 — лазерную шлифовку кожи, а 8 — дермабразию (табл. 1). Больных рандомизировали по мере включения, стратификация по типу процедуры не проводилась. 37% лиц из группы пилинга начали профилактическое лечение за день до вмешательства в противовес 66% лечившихся лазером, — это не повлияло на результаты.

Не отмечалось достоверной разности в популяционных характеристиках пациентов из когорт испытуемых, за исключением степени упоминания об инфицировании ВПГ и серологических параметров (специфические антитела) (табл. 2).

В целом, у 16 пациентов были выявлены симптомы инфицирования в послеоперационном периоде. У всех отсутствовали лабораторные признаки реактивации инфекции ВПГ, независимо от терапевтического режима приема валацикловира и типа процедуры лазерной шлифовки (табл. 3 и 4). У нескольких наблюдался рост бактерий и грибков.

Ранее некоторые авторы рекомендовали медикаментозную профилактику герпеса перед лазерным шлифованием только пациентам, упоминавшим о лихорадочном варианте герпеса в своем анамнезе. Однако взаимосвязь между воспоминаниями больных и фактической инфекцией, подтвержденной наличием циркулирующих антител, довольно слабая. Более того, популяционные обзоры свидетельствуют, что ВПГ можно высеять из слюны у 2–9% бессимптомных лиц.

Опубликованные до настоящего времени рекомендации, касающиеся противовирусной профилактики при лазерной шлифовке кожи лица, основывались максимум на ретроспективных обзорах и проспективных анализах (табл. 5). Уровень реактивации, согласно упомянутым данным, колебался в диапазоне 0–9,9%. Ни в одном из данных исследований регулярные посевы на выявление возбудителя не проводились, поэтому неизвестно, были ли описанные вспышки действительно вызваны ВПГ; к тому же использовались разные диапазоны доз. Недавно было проведено 2 проспективных исследования под руководством Nanni and Alster. В их первом сообщении наблюдение проводилось над 4 группами больных, получавших различные дозы ацикловира, валацикловира и фамцикловира (см. табл. 5). Диагноз инфекции ВПГ устанавливался на основании результатов клинического обследования и посева, при этом не прослеживалось достоверной межгрупповой разности в уровнях реактивации (7,6–8,6%). Во втором исследовании указанные авторы наблюдали за 99 пациентами, рандомизированными в 2 группы — принимавших фамцикловир в дозе 250 мг два раза в день и по 500 мг два раза в день перед процедурой, а затем 10 дней после нее. Частота вспышек (10,1%, 10 лиц) достоверно не отличалась между 2 когортами, вместе с тем, в 4 случаях диагноз устанавливался только на основании клинических данных. Вышеупомянутые ученые утверждают, что клинически подозрительные вспышки стоит трактовать как вызванные ВПГ, поскольку типичные симптомы герпетического поражения не всегда полностью проявляются на обнаженном эпителии, видимом в послеоперационной фазе лазерной шлифовки. Также они считают, что традиционные лабораторные методики выявления ВПГ (посев, мазок по Цанку) с данной точки зрения являются менее точными. В третьем исследовании, проведенном Manuskiatti et al., кратко упоминается об антигерпетической профилактике. Исследователи назначали противовирусные препараты за 3 дня до вмешательства (валацикловир 500 мг 2–3 раза/день или фамцикловир 250 мг 2 раза/день) и пациенты продолжали их принимать до 7 дня послеоперационного периода. Не было ни одного сообщения о вирусной вспышке у 356 испытуемых на основании результатов посевов.

В исследовании S. Gilbert and E. McBurney не сообщалось о вирусных вспышках во всех группах лечения, что подтверждалось отрицательными результатами лабораторных исследований, несмотря на тот факт, что у 16 лиц выявлены везикулопустулы, эрозии, зуд, жжение или боль в послеоперационном периоде, которые не так просто отдифференцировать от других случаев инфекции ВПГ. Среди данных 16 пациентов у 4 высеян Staphylococcus aureus, еще у 4 — грамотрицательные микроорганизмы, а у 1 — Candida albicans. У других 8 пациентов не было выявлено вирусных, бактериальных или грибковых возбудителей при посеве, они полностью выздоровели. Такие данные свидетельствуют о сложностях дифференциации постманипуляционных инфекций и воспалительных угревидных поражений на основании только клинических признаков. Предыдущие сообщения об инфекциях ВПГ, не подтвержденных лабораторно, могут представлять другие инфекционные, а то и неинфекционные процессы. В предстоящих исследованиях с целью точной диагностической верификации будет необходима полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Исследование включало больных, подвергшихся различным методикам лазерной шлифовки, каждое из них вызывает уникальный тип повреждения кожи. Глубина поражения зависит от типа лазера, его спецификаций и количества облучений. Можно предположить, что различные подходы ассоциируются с разным риском реактивации ВПГ, и поэтому их нельзя соединять в одном исследовании. Однако, согласно последним литературным данным, при использовании углекислотного лазера наблюдается больше вспышек вирусной инфекции. Вместе с тем, остается малопонятной связь между типом вмешательства и реактивацией возбудителя. Такую реактивацию может вызывать широкий диапазон раздражителей — ультрафиолетовое облучение, эмоциональный стресс, системная иммуносупрессия, манипуляции в ротовой полости или локальная травма кожи. Согласно опыту различных клиник, применение даже весьма “поверхностных” средств для пилинга (20% гликолевая кислота) вызывает обострение губного герпеса. Кроме того, в одном пилотном исследовании, где назначался валацикловир в дозе 1 г/день, у 5 из 13 пациентов выявили реактивацию ВПГ-1, подтвержденную лабораторно. Из них 4 человека перенесли пилинг умеренной глубины, а 1 — углекислотным лазером. В целом, в настоящее время невозможно точно спрогнозировать вероятность реактивации ВПГ при использовании конкретного терапевтического метода у отдельного больного, поэтому всем пациентам рекомендуется назначать противовирусные препараты в целях профилактики.

Период лечения в исследовании S. Gilbert and E. McBurney был длиннее того, который обычно используется клиницистами (14 дней в противовес 7–10). Такая продолжительность лечения была избрана после сообщений Perkins and Sklarew о вспышке инфекции ВПГ на 12 день послеоперационного периода. Поэтому уместно назначать специфическое медикаментозное лечение минимум на 10 дней и сохранять высокий уровень диагностической настороженности на протяжении 2 недель после выполнения процедуры.

Вопрос о том, когда следует начать противовирусную терапию, никогда не изучался в предыдущих исследованиях. Результаты исследования S. Gilbert and E. McBurney свидетельствуют об идентичной эффективности назначения валацикловира в день операции и за день до нее. Это объясняется фармакокинетикой медикамента. После одноразового приема 500 мг валацикловира он быстро превращается в ацикловир. Временной период достижения максимальной концентрации (t_max) составляет примерно 1,75 ч, средняя максимальная концентрация препарата (С_max) равняется 3,28 ± 0,83 мг/л. Ее более чем достаточно для угнетения ВПГ, относительно него подавляющая концентрация (ІС₅₀) ацикловира достигает всего 0,01–0,12 мг/л. Очевидно, валацикловир целесообразно назначать примерно за 2 часа до операции с целью максимального покрытия временного диапазона последней. Ситуативные рекомендации начать применять противовирусные препараты за 1–3 дня до манипуляции выглядят как крайние меры предосторожности, для выяснения данного вопроса нужны крупномасштабные проспективные исследования.

В исследовании W. Beeson and J. Rachel проводили рандомизированные сравнения 10- или 14-дневного режима терапии валацикловиром в дозе 500 мг дважды в день до операции лазерной шлифовки кожи. Его завершило 120 пациентов. Не отмечалось существенной разности в демографических показателях между двумя терапевтическими группами. У 46 лиц в анамнезе были указания на инфицирование ВПГ, из них у 9 больных данный эпизод имел место в интервале 1 месяца. Результаты иммунологических исследований были следующими: у 93 пациентов (78%) были положительные титры IgG, а у 54 лиц (45%) — IgM относительно ВПГ-1. Положительные результаты серологии относительно ВПГ-2 отмечались у 43 лиц (36%, IgG) и 24 пациентов (20%, IgM). Интересно, что у 45 пациентов (70%) без инфекции ВПГ в анамнезе отмечались положительные титры, свидетельствующие о герпетическом поражении (табл. 6). У 6 больных, сообщивших о герпетическом обострении в прошлом, данные серологии были отрицательными или же неоднозначными.

Сообщалось о 10 эпизодах побочных эффектов в данном исследовании: 5 случаев головной боли и 5 случаев тошноты. Они не были настолько выраженными, чтобы привести к отказу от лечения. Следует отметить, что упомянутые 10 пациентов перенесли периоральную лазерную шлифовку наряду с подтяжкой лица или блефаропластикой, следовательно, названные осложнения могут быть последствиями анальгезии или связаны непосредственно с процедурой.

Анализ последствий терапии не выявил случаев инфицирования ВПГ клинически или по результатам посевов среди принимавших валацикловир. Также не было разности в уровнях инфекции или реактивации независимо от данных анамнеза и сроков терапии. Реэпителизация происходила без сложностей, рубцы не образовывались, не отмечено вторичных бактериальных или грибковых инфекций и других осложнений.

Лазерная шлифовка кожи лица чаще всего выполняется как избирательная косметическая хирургическая процедура. Именно поэтому герпетическая инфекция, вызывающая отсрочку заживления и возможное формирование рубцов, остается важной проблемой. Согласно сообщениям Apfelberg, 86% врачей рутинно назначают противовирусные препараты при процедурах лазерной шлифовки — в 71% случаев это ацикловир, в 25% — валацикловир и в 4% — фамцикловир. Известно, что при отсутствии герпетической инфекции в анамнезе и профилактического лечения инфицирование данным возбудителем после операции наблюдается примерно в 10% случаев, если же назначалась профилактика, то уровень послеоперационного инфицирования снижается до 6%. В исследовании W. Beeson and J. Rachel ни у одного больного не возникало герпетических осложнений, хотя как минимум у 70% пациентов с отрицательными данными анамнеза о поражении ВПГ были выявлены положительные результаты серологии относительно данного возбудителя. Apfelberg утверждает, что по меньшей мере у 12% респондентов возникали герпетические осложнения после лазерной шлифовки даже на фоне превентивной терапии. Это согласуется с результатами других исследований по хемоэксфолиации, дермабразии и собственно лазерной шлифовке. Наиболее проблемным является то, что частота поражения ВПГ лиц с отягощенным анамнезом, не получавших профилактического лечения, достигала 50%. Это подчеркивает важность назначения противовирусных препаратов перед косметологическими процедурами.

При лазерной шлифовке кожи герпетические осложнения чаще всего связаны с активацией ранее немой субклинической латентной инфекции. Это является следствием термального повреждения и травматизации эпителия при применении лазера. Первичная инфекция также важна, поскольку контакт между зараженным лицом и пациентом после шлифовки повышает риск диссеминации кожной инфекции. После разработки новых противовирусных агентов наличие в анамнезе поражения ВПГ уже не является противопоказанием для косметических вмешательств.

Валацикловир — это L-валиновый эфир ацикловира. Исследования свидетельствуют, что после перорального приема он быстро и полностью превращается в ацикловир и обеспечивает высокий уровень биодоступности, по сравнению с пероральным приемом ацикловира, и эквивалентен внутривенному введению последнего. Это позволяет оптимизировать дозы после лазерной шлифовки кожи. Доказано, что при назначении валацикловира кожные очаги заживают лучше, период высвобождения вирионов сокращается, а регрессия симптоматики ускоряется.

По данным контролированных клинических исследований, побочные эффекты валацикловира подобны таковым при пероральном приеме ацикловира. При приеме препарата 500 мг дважды в день при эпизодическом лечении рецидивирующего генитального герпеса головная боль наблюдалась в 17% случаев, тошнота — в 6%, головокружение — в 2%, боль в животе — в 3%, рвота — в 1% случаев.

Проспективные исследования противовирусной профилактики ограничены. Опубликованные выводы основывались на результатах посевов. Alster and Nanni изучили данные 99 больных, перенесших косметические процедуры по омоложению кожи лица. Им назначался фамцикловир в дозе 250 или 500 мг два раза в день на протяжении 10 дней, начиная со дня перед манипуляцией. Частота обострений составляла 10,1%, причем достоверной межгрупповой разности не наблюдалось. Аналогично в исследовании Gilbert and E. McBurney не наблюдалось разности в частоте поражения ВПГ при 10- или 14-дневном курсе лечения валацикловиром даже во время контрольного анализа через 6 месяцев.

Валацикловир в дозе 500 мг два раза в день эффективен и безопасен для профилактики инфекции ВПГ при процедурах лазерной шлифовки кожи лица. Гибкое дозирование позволяет обеспечить высокую степень комплайенса со стороны пациента. При использовании 10-дневного режима профилактики инфицирования и реактивации не наблюдалось вообще. Другим важным моментом является то, что у 70% больных с отсутствием герпетического поражения в анамнезе результаты серологических исследований являлись положительными. Профилактика противовирусным препаратом перед процедурой лазерной шлифовки особенно необходима больным, перенесшим инфицирование ВПГ, хотя ее необходимо рассматривать и у лиц с отрицательными результатами анамнестического анализа. Последующие исследования на больших популяциях пациентов необходимы для обоснования данных, представленных в этой статье, в частности относительно определения оптимального временного диапазона противогерпетической профилактики после специфических косметологических процедур.

ЛИТЕРАТУРА

1. Acosta EP, Fletcher CV. Valacyclovir. Ann Pharmacother. 1997 Feb;31(2):185-91.
2. Alster TS, Nanni CA. Famciclovir prophylaxis of herpes simplex virus reactivation after laser skin resurfacing. Dermatol Surg. 1999 Mar;25(3):242-6.
3. Apfelberg DB. A critical appraisal of high-energy pulsed carbon dioxide laser facial resurfacing for acne scars. Ann Plast Surg. 1997 Feb;38(2):95-100.
4. Beeson WH, Rachel JD. Valacyclovir prophylaxis for herpes simplex virus infection or infection recurrence following laser skin resurfacing. Dermatol Surg. 2002 Apr;28(4):331-6.
5. Brody HJ. Complications of chemical peeling. J Dermatol Surg Oncol. 1989 Sep;15(9):1010-9.
6. Collins PS. The chemical peel. Clin Dermatol. 1987 Oct-Dec;5(4):57-74.
7. Gilbert S, McBurney E. Use of valacyclovir for herpes simplex virus-1 (HSV-1) prophylaxis after facial resurfacing: A randomized clinical trial of dosing regimens. Dermatol Surg. 2000 Jan;26(1):50-4.
8. Lowe NJ, Lask G, Griffin ME. Laser skin resurfacing. Pre- and posttreatment guidelines. Dermatol Surg. 1995 Dec;21(12):1017-9.
9. Pereira FA. Herpes simplex: evolving concepts. J Am Acad Dermatol. 1996 Oct;35(4):503-20; quiz 521-2.
10. Perkins SW, Sklarew EC. Prevention of facial herpetic infections after chemical peel and dermabrasion: new treatment strategies in the prophylaxis of patients undergoing procedures of the perioral area. Plast Reconstr Surg. 1996 Sep;98(3):427-33; discussion 434-5.
11. Rapaport MJ, Kamer F. Exacerbation of facial herpes simplex after phenolic face peels. J Dermatol Surg Oncol. 1984 Jan;10(1):57-8.
12. Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1994 Jan;47(1):153-205.
13. Wheeler CE Jr. The herpes simplex problem. J Am Acad Dermatol. 1988 Jan;18(1 Pt 2):163-8.
14. Worrell JT, Cockerell CJ. Histopathology of peripheral nerves in cutaneous herpesvirus infection. Am J Dermatopathol. 1997 Apr;19(2):133-7.
15. Wutzler P. Antiviral therapy of herpes simplex and varicella-zoster virus infections. Intervirology. 1997;40(5-6):343-56.