МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

МОЖЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ВАЛАЦИКЛОВІРУ
ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ ГЕРПЕТИЧОЇ ІНФЕКЦІЇ
ПІСЛЯ ЛАЗЕРНОГО ШЛІФУВАННЯ ШКІРИ

Юрій Матвієнко, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Клініцисти застосовують багато методик лазерного шліфування шкіри з метою усунення рубців, поверхневих дермальних пухлин, променевих уражень чи зморщок. Ці підходи разом із хімічним пілінгом або дермабразією можуть спричиняти контрольоване пошкодження епідермісу і підшкірних тканин. На щастя, більшість пацієнтів після згаданих втручань одужує без серйозних косметичних дефектів. Разом з тим у літературі описано випадки бактеріальних, грибкових і вірусних (герпетичних) інфекцій на фоні названих терапевтичних інвазій. Для профілактики цих ускладнень запропоновано багато режимів терапії, проте більшість із них ґрунтувалися на емпіричних або поодиноких спостереженнях, а не контрольованих дослідженнях.

Серед потенційних інфекцій, котрі виникали після операцій такого типу, особливо слід пам’ятати про активацію вірусу простого герпесу (ВПГ) внаслідок можливого ризику постійного рубцювання. Травмування шкіри під час лазерного шліфування може спричиняти розмноження віріонів у ганглії трійчастого нерва, котрі згодом поширюються по шкірних і слизових поверхнях. Через відсутність контрольованих досліджень точний рівень реактивації ВПГ при цьому залишається невідомим. Єдиний опублікований ретроспективний огляд при дермабразії і хімічному пілінгу перед запровадженням ацикловіру засвідчив про 50 процентний рівень цього показника у хворих, котрі мали в анамнезі гарячковий герпес. Для профілактики у таких ситуаціях більшість лікарів прописують протигерпетичні середники, наприклад ацикловір, фамцикловір або валацикловір. Останній з них є промедикаментом ацикловіру і швидко перетворюється на нього після перорального прийому. При цьому біодоступність валацикловіру в 3–5 разів перевищує ацикловір при застосуванні per os. Цей факт, а також чергова активність препарату проти ВПГ 1 типу (ВПГ-1) дає підстави думати, що він буде добрим вибором в імуносупресивних хворих, що зазнали процедур лазерного шліфування шкіри.

Існує мало даних як щодо ефективності протигерпетичного профілактичного лікування після цієї маніпуляції, так і часового її режиму. Плацебо-контрольовані дослідження провести важко, беручи до уваги ризик рубцювання. Огляд останніх публікацій за передопераційними протоколами щодо пацієнтів, які планують лазерне шліфування шкіри обличчя, свідчить про широкий діапазон підходів. Вони коливаються лише щодо того, чи застосовувати противірусні агенти лише в осіб із наявністю в анамнезі рецидивуючого гарячкового герпесу, чи в усіх пацієнтів за 1–3 дні перед втручанням. Наявні і різні дозові діапазони — ацикловір 400–2400 мг/добу, валацикловір 500–1500 мг/добу, фамцикловір 500–1000 мг/добу.

Є кілька досліджень з цієї проблеми — перше з них виконали S. Gilbert and E. McBurney (Медична школа Університету штату Луїзіана, США), друге організоване під керівництвом W. Beeson and J. Rachel (Медична школа Університету штату Індіана, США). Вони були присвячені можливостям застосування валацикловіру перед маніпуляціями лазерного шліфування і після них для профілактики інфікування ВПГ.

У дослідження S. Gilbert and E. McBurney було включено 84 пацієнтів, з них 46 зазнали хімічного пілінгу середньої глибини, 30 — лазерної шліфування шкіри, а 8 — дермабразії (табл. 1). Хворих рандомізували у міру включення і не стратифікували за типом процедури. 37% осіб із групи пілінгу почали профілактичне лікування за день перед втручанням порівняно з 66% тих, кого лікували лазером, — це не вплинуло на результати.

Таблиця 1. Кількість хворих, пролікованих різними методами лазерного шліфування, у дослідженні S. Gilbert and E. McBurney
Група валацикловіру,
за 1 день перед втручанням
Група валацикловіру
в день втручання
Разом

Хімічний пілінг середньої глибини

17

29

46

Дермабразія

4

4

8

Лазер

20

10

30*

* Лише вуглекислотний лазер — 8 осіб, вуглекислотний лазер із подальшим підключенням Er:YAG лазера — 7 осіб, лише Er:YAG лазер — 15 осіб.

Не відзначено достовірної різниці в популяційних характеристиках пацієнтів із досліджуваних когорт, за винятком ступеня згадування про інфікування ВПГ і серологічних параметрів (специфічні антитіла) (табл. 2).

Таблиця 2. Деякі популяційні показники досліджуваних груп
(S. Gilbert and E. McBurney, 2000)
Група валацикловіру,
за 1 день перед втручанням (n = 41)
Група валацикловіру в день втручання (n = 43)

Середній вік

60

60

Жінки (%)

67

66

Наявність інфікування ВПГ в періоральній зоні в анамнезі (%)

61

41

Позитивні результати серологічного дослідження (анти-ВПГ антитіла) (%)

81

61

Загалом у 16 пацієнтів виявлено симптоми інфікування в післяопераційному періоді. У жодного з них не засвідчено лабораторних ознак реактивації інфекції ВПГ, незалежно від терапевтичного режиму прийому валацикловіру і типу процедури лазерного шліфування (табл. 3 і 4). У кількох був наявний ріст бактерій і грибків.

Таблиця 3. Пацієнти з ураженнями, подібними до інфекційних,
згідно з дозовим режимом прийому Валацикловіру
Позитивні результати посівів Група валацикловіру, за 1 день перед втручанням (n = 8) Група валацикловіру в день втручання (n = 8)

ВПГ

0

0

Бактерії

3

4

Грибки

1

0

Результати посівів негативні

4

4

Таблиця 4. Пацієнти з ураженнями, подібними до інфекційних,
згідно з процедурою лазерного шліфування
Позитивні
результати посівів
Пілінг середньої глибини
(n = 6)
Дермабразія
(n = 4)
Лазер
(n = 6)

ВПГ

0

0

0

Бактерії

2

3

2

Грибки

0

0

1

Результати посівів негативні

4

1

3

Раніше деякі автори рекомендували медикаментозну профілактику герпесу перед лазерним шліфуванням лише в тих, хто міг згадати про гарячковий варіант герпесу в анамнезі. Проте існує низька кореляція між спогадами хворих і фактичною інфекцією в минулому, підтвердженою наявністю циркулюючих антитіл. Більше того, популяційні огляди свідчать, що ВПГ можна висіяти зі слини у 2–9% безсимптомних осіб.

Дотепер опубліковані рекомендації щодо противірусної профілактики при лазерному шліфуванні шкіри обличчя ґрунтувалися максимум на ретроспективних оглядах і проспективних аналізах (табл. 5). Рівень реактивації згідно з їхніми даними коливався в діапазоні 0–9,9%. У жодному з цих досліджень не проводили регулярного посіву на виявлення збудника, тому невідомо, чи описані спалахи були справді спричинені ВПГ; до того ж використовувалися різні дозові діапазони. Нещодавно було проведено 2 проспективні дослідження під керівництвом Nanni and Alster. У їхньому першому повідомленні спостереження проводилося над 4 групами хворих, котрі приймали різні дози ацикловіру, валацикловіру і фамцикловіру (див. табл. 5). Діагноз інфікування ВПГ було встановлено на основі клінічного обстеження і посіву, при цьому не виявлено достовірної міжгрупової різниці в рівнях реактивації (7,6–8,6%). У другому дослідженні названі автори спостерігали за 99 пацієнтами, котрих рандомізували у 2 групи — тих, що приймали фамцикловір у дозі 250 мг двічі на день, і тих, хто застосовував його по 500 мг двічі на день у день перед процедурою, а потім 10 днів після неї. Рівень спалахів (10,1%, 10 осіб) достовірно не відрізнявся між 2 когортами, разом з тим у 4 випадках діагноз ставили, відштовхуючись лише від клінічного огляду. Ці вчені стверджують, що клінічно підозрілі спалахи варто трактувати як спричинені ВПГ, оскільки нормальні симптоми герпетичного ураження не завжди повністю проявляються на оголеному епітелії, котрий видно в післяопераційній фазі лазерного шліфування. Також вони вважають, що традиційні лабораторні методики виявлення ВПГ (посів, мазок за Цанком) є менш точними в такому ракурсі. У третьому дослідженні, здійсненому Manuskiatti et al., коротко згадується про антигерпетичну профілактику. Ці дослідники почали застосовувати противірусні агенти за 3 дні перед втручанням (валацикловір 500 мг 2–3 рази/день або фамцикловір 250 мг 2 рази/день) і пацієнти продовжували їх приймати до 7 дня післяопераційного періоду. Не було жодного повідомлення про вірусний спалах у 356 досліджуваних осіб, якщо ґрунтуватися на результат посівів.

Таблиця 5. Повідомлення про антивірусну профілактику
при лазерному шліфуванні шкіри обличчя / пероральної зони

Дизайн дослідження Препарат Режим дозування Часовий період терапії перед втручанням (дні) Часовий період терапії після втручання (дні) Тип процедури шліфування Відсоток пацієнтів із спалахом ВПГ після втручання Метод, застосований для підтвердження спалаху ВПГ
Ретроспективний аналіз Ацикловір 600 мг/добу або 2400 мг/добу 2 14 Хімічний пілінг, дермабразія 9,9 (18/181) (при дозі ацикловіру 600 мг/добу) Не задокументований
Ретроспективний аналіз Ацикловір 2400 мг/добу 2 14 Хімічний пілінг, дермабразія 0 (0/44) Не задокументований
Ретроспективний аналіз Ацикловір або фамцикловір Ацикловір — 400 мг 3 рази/день; фамцикловір — 500 мг 2 рази/день 1 10 Вуглекислотний лазер 7,4 (фактичних даних не подано) Клінічне обстеження
Проспективний аналіз Ацикловір, валацикловір або фамцикловір Ацикловір — 400 мг 3 рази/день; валацикловір — 500 мг 2 рази/день, фамцикловір — 250 мг 2 рази/день або 500 мг 2 рази/день 1 10 Вуглекислотний лазер Ацикловір — 8,0 (4/50), валацикловір — 8,0 (4/50), фамцикловір 8,57 (6/70) або 7,55 (4/53) Клінічне обстеження і посів
Проспективний аналіз Фамцикловір 250 мг 2 рази/день або 500 мг 2 рази/день 1 10 Вуглекислотний або Er:YAG лазер 10,1 (10/99) Клінічне обстеження, інколи — посів
Проспективний аналіз Валацикловір або фамцикловір Валацикловір — 500 мг 2 або 3 рази/день, фамцикловір — 250 мг 2 рази/день 3 7 Вуглекислотний лазер 0 (0/356) Посів

У дослідженні S. Gilbert and E. McBurney не повідомлялося про вірусні спалахи у всіх терапевтичних групах, що обґрунтовувалося негативними результатами лабораторних досліджень, незважаючи на той факт, що в 16 осіб виявлено везикулопустули, ерозії, свербіж, пекучість або біль у післяопераційному періоді, котрі не так легко віддиференціювати від інших випадків інфекції ВПГ. Серед цих 16 пацієнтів у 4 висіяно Staphylococcus aureus, в інших 4 — деякі грамнегативні мікроорганізми, а в 1 — Candida albicans. Інші 8 пацієнтів без вогнищ не мали жодних вірусних, бактеріальних або грибкових патогенів при посіві і повністю одужали. Такі дані демонструють труднощі ґрунтування лише на клінічних ознаках для розрізнення післяманіпуляційних інфекцій і запальних вугреподібних уражень. Попередні повідомлення про інфікування ВПГ, не підтверджені лабораторно, можуть представляти інші інфекційні, а то й неінфекційні процеси. Для майбутніх досліджень з метою точної діагностичної верифікації буде необхідною полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР).

Дослідження включало хворих, щодо яких застосовували різні методики лазерного шліфування, кожне з них спричиняє унікальний тип пошкодження шкіри. Глибина ураження залежить від типу лазера, його специфікацій і кількості опромінень. Можна припустити, що різні підходи асоціюються з різним ризиком реактивації ВПГ, і тому їх не можна поєднувати в одному дослідженні. Проте якщо розглянути останні дані літератури, то виявиться, що при використанні вуглекислотного лазера спостерігають більше спалахів вірусної інфекції. Разом з тим залишається малозрозумілим зв'язок між типом фізичного вручання і реактивацією збудника. Таку реактивацію може викликати широкий діапазон шкідливих подразників — ультрафіолетове опромінення, емоційний стрес, системна імуносупресія, маніпуляції в ротовій порожнині чи локальна травма шкіри. Згідно з досвідом різних клінік, застосування навіть дуже “поверхневих” агентів для пілінгу (20% гліколева кислота) викликає загострення губного герпесу. Крім того, в одному пілотному дослідженні, де призначали валацикловір у дозі 1 г/день, у 5 із 13 пацієнтів виявили лабораторно підтверджену реактивацію ВПГ-1. З них 4 особи піддавалися дії пілінгу помірної глибини, а 1 — вуглекислотного лазера. Загалом нині неможливо точно передбачити ймовірність реактивації ВПГ при використанні конкретного терапевтичного методу в окремого хворого, тому всім їм профілактично необхідно призначати противірусні препарати.

14-денний період лікування у дослідженні S. Gilbert and E. McBurney довший порівняно із 7–10 днями, що зазвичай застосовують клініцисти. Його обрали, відштовхуючись від повідомлення Perkins and Sklarew про спалах інфекції ВПГ на 12 день післяопераційного періоду. Тому доречно призначати специфічне медикаментозне лікування мінімально на 10 днів і утримувати високий рівень діагностичної настороженості упродовж 2 тижнів після виконання процедури.

Питання про те, коли слід почати противірусну терапію, ніколи не вивчалося у попередніх дослідженнях. Результати дослідження S. Gilbert and E. McBurney свідчать про ідентичну ефективність від призначення валацикловіру в день операції чи за день перед операцією. Це пояснюється фармакокінетикою медикаменту. Після одиничного прийому 500 мг валацикловіру він швидко перетворюється на ацикловір. Часовий період досягнення максимальної концентрації (tmax) становить приблизно 1,75 год, середня максимальна концентрація препарату (Сmax) дорівнює 3,28 ± 0,83 мг/л. Вона більш ніж достатня для пригнічення ВПГ, щодо нього пригнічувальна концентрація (ІС50) ацикловіру сягає лише 0,01–0,12 мг/л. Очевидно, доцільно призначати валацикловір приблизно за 2 години перед операцією з метою максимального покриття часового діапазону останньої. Ситуативні рекомендації розпочати застосувати противірусні препарати за 1–3 дні до маніпуляції виглядають занадто обережними, для з’ясування цього питання потрібні більші проспективні дослідження.

У дослідженні W. Beeson and J. Rachel проводили рандомізоване порівняння 10- або 14-денного режиму терапії валацикловіром у дозі 500 мг двічі на день до операції лазерного шліфування шкіри. У цілому його завершили 120 пацієнтів. Не відзначено суттєвої різниці в демографічних показниках між двома терапевтичними групами. 46 осіб мали в анамнезі інфікування ВПГ, з них у 9 хворих цей епізод мав місце в інтервалі 1 місяця. Результати імунологічних досліджень були такі у 93 пацієнтів (78%) були позитивні титри IgG, а в 54 осіб (45%) — IgM щодо ВПГ-1. Позитивні результати серології щодо ВПГ-2 відзначено в 43 осіб (36%, IgG) і 24 пацієнтів (20%, IgM). Цікаво, що в 45 пацієнтів (70%), які в анамнезі не мали інфікування ВПГ, відзначено позитивні титри, котрі свідчать про позитивне герпетичне ураження (табл. 6). У 6 хворих, котрі повідомили про герпетичне загострення в минулому, дані серології були негативними або двозначними.

Таблиця 6. Пацієнти з позитивними титрами і негативними анамнестичними даними щодо герпетичної інфекції (дослідження W. Beeson and J. Rachel)
Чоловіки 3
Жінки 42
Загальна кількість 45

Повідомлялося про 10 епізодів побічних ефектів у цьому дослідженні: 5 випадків болю голови і 5 випадків нудоти. Вони не були настільки сильними, щоб пацієнти самовільно відмовилися від лікування. Слід зазначити, що ці 10 пацієнтів зазнали періорального лазерного шліфування разом із підтяжками обличчя чи блефаропластичною хірургією, отже, названі ускладнення можуть бути наслідками анальгезії або пов’язані безпосередньо із процедурою.

Аналіз наслідків терапії не виявив жодного випадку інфікування ВПГ клінічно або за результатами посівів серед тих, хто приймав валацикловір. Також не було різниці в рівні інфекції або реактивації незалежно від даних анамнезу і тривалості терапії. Реепітелізація відбувалася без труднощів, не відзначено рубців, вторинних бактеріальних чи грибкових інфекцій та інших ускладнень.

Лазерне шліфування шкіри обличчя найчастіше виконується як вибіркова косметична хірургічна процедура. Саме тому герпетична інфекція, котра викликає відтермінування заживлення і можливого формування рубців, залишається важливою проблемою. Згідно з повідомленнями Apfelberg, 86% лікарів прописують рутинно противірусні препарати при процедурах лазерного шліфування — у 71% випадків це ацикловір, у 25% — валацикловір і в 4% — фамцикловір. Відомо, що за відсутності герпетичної інфекції в анамнезі та профілактичного лікування інфікування цим збудником після операції відбувається приблизно в 10% випадків, якщо ж превентивну терапію було застосовано, то рівень післяопераційного інфікування знижується до 6%. У дослідженні W. Beeson and J. Rachel у жодного хворого не виникло герпетичного ускладнення, хоча принаймні в 70% пацієнтів із негативними даними анамнезу щодо ураження ВПГ виявлено позитивні результати серології щодо цього збудника. Apfelberg стверджує, що принаймні у 12% респондентів виникли герпетичні ускладнення після лазерного шліфування навіть на фоні превентивної терапії. Це сумірно з результатами інших досліджень з хемоексфоліації, дермабразії і власне лазерного шліфування. Найбільш проблемним є те, що рівень ураження ВПГ в осіб із обтяженим анамнезом, котрі не одержувати профілактичного лікування, сягав аж 50%. Це підкреслює важливість призначення противірусних препаратів перед косметологічними процедурами.

При лазерному шліфуванні шкіри герпетичні ускладнення найчастіше пов’язані з активацією попередньо німої субклінічної латентної інфекції. Це є наслідком термального пошкодження і травматизації епітелію при застосуванні лазера. Первинна інфекція також важлива, оскільки контакт між зараженою особою і пацієнтом після шліфування підвищує ризик дисемінації шкірної інфекції. Після розробки нових противірусних агентів наявність в анамнезі ураження ВПГ вже не є протипоказанням для косметичних втручань.

Валацикловір — це L-валіновий ефір ацикловіру. Дослідження свідчать, що після перорального прийому він швидко і повністю перетворюється на ацикловір і забезпечує високий рівень біодоступності порівняно з пероральним застосуванням ацикловіру й еквівалентний внутрішньовенному введенню останнього. Це дає можливість оптимізувати дозування після лазерного шліфування шкіри. Засвідчено, що призначення валацикловіру асоціюється із швидшим заживленням шкірних вогнищ, коротшим періодом вивільнення віріонів і швидшим зникненням симптомів.

За даними контрольованих клінічних досліджень, побічні ефекти валацикловіру близькі до тих, які спостерігають при пероральному прийомі ацикловіру. При дозуванні препарату 500 мг двічі на день при епізодичному лікуванні рецидивуючого генітального герпесу біль голови виявляли в 17% випадків, нудоту — у 6%, запаморочення — у 2%, біль живота — у 3%, блювання — в 1%.

Проспективні дослідження противірусної профілактики обмежені. Опубліковані висновки ґрунтувалися на результатах посівів. Alster and Nanni вивчили 99 хворих, котрі зазнали косметичних процедур омолодження шкіри обличчя. Їм призначали фамцикловір у дозі 250 або 500 мг двічі на день протягом 10 днів, починаючи з дня перед маніпуляцією. Рівень загострень становив 10,1%, причому не зазначено достовірної міжгрупової різниці. Аналогічно в дослідженні Gilbert and E. McBurney не виявлено різниці в частоті ураження ВПГ при 10- або 14-денному курсі застосування валацикловіру навіть під час контрольного аналізу через 6 місяців.

Валацикловір у дозі 500 мг двічі на день ефективний і безпечний для профілактики інфікування ВПГ при процедурах лазерного шліфування шкіри обличчя. Гнучке дозування дає змогу забезпечити високий ступінь комплаєнтності з боку пацієнта. Застосування 10-денного режиму спричиняло нульову частоту інфікування і реактивації. Іншим важливим моментом є те, що 70% хворих із відсутністю в анамнезі даних щодо герпетичного ураження мали позитивні результати серологічних досліджень. Профілактика противірусним агентом перед процедурою лазерного шліфування особливо необхідна у хворих, котрі мали інфікування ВПГ, хоч її треба розглядати і в осіб із негативними результатами анамнестичного аналізу. Подальші дослідження на великих популяціях пацієнтів необхідні для обґрунтування даних, представлених у цій статті, зокрема щодо визначення оптимального часового діапазону протигерпетичної профілактики після специфічних косметологічних процедур.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Acosta EP, Fletcher CV. Valacyclovir. Ann Pharmacother. 1997 Feb;31(2):185-91.
  2. Alster TS, Nanni CA. Famciclovir prophylaxis of herpes simplex virus reactivation after laser skin resurfacing. Dermatol Surg. 1999 Mar;25(3):242-6.
  3. Apfelberg DB. A critical appraisal of high-energy pulsed carbon dioxide laser facial resurfacing for acne scars. Ann Plast Surg. 1997 Feb;38(2):95-100.
  4. Beeson WH, Rachel JD. Valacyclovir prophylaxis for herpes simplex virus infection or infection recurrence following laser skin resurfacing. Dermatol Surg. 2002 Apr;28(4):331-6.
  5. Brody HJ. Complications of chemical peeling. J Dermatol Surg Oncol. 1989 Sep;15(9):1010-9.
  6. Collins PS. The chemical peel. Clin Dermatol. 1987 Oct-Dec;5(4):57-74.
  7. Gilbert S, McBurney E. Use of valacyclovir for herpes simplex virus-1 (HSV-1) prophylaxis after facial resurfacing: A randomized clinical trial of dosing regimens. Dermatol Surg. 2000 Jan;26(1):50-4.
  8. Lowe NJ, Lask G, Griffin ME. Laser skin resurfacing. Pre- and posttreatment guidelines. Dermatol Surg. 1995 Dec;21(12):1017-9.
  9. Pereira FA. Herpes simplex: evolving concepts. J Am Acad Dermatol. 1996 Oct;35(4):503-20; quiz 521-2.
  10. Perkins SW, Sklarew EC. Prevention of facial herpetic infections after chemical peel and dermabrasion: new treatment strategies in the prophylaxis of patients undergoing procedures of the perioral area. Plast Reconstr Surg. 1996 Sep;98(3):427-33; discussion 434-5.
  11. Rapaport MJ, Kamer F. Exacerbation of facial herpes simplex after phenolic face peels. J Dermatol Surg Oncol. 1984 Jan;10(1):57-8.
  12. Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1994 Jan;47(1):153-205.
  13. Wheeler CE Jr. The herpes simplex problem. J Am Acad Dermatol. 1988 Jan;18(1 Pt 2):163-8.
  14. Worrell JT, Cockerell CJ. Histopathology of peripheral nerves in cutaneous herpesvirus infection. Am J Dermatopathol. 1997 Apr;19(2):133-7.
  15. Wutzler P. Antiviral therapy of herpes simplex and varicella-zoster virus infections. Intervirology. 1997;40(5-6):343-56.