КОНСУЛЬТАНТ

Вплив статевих відмінностей
на активність медикаментів

Фізіологічні відмінності між чоловіками і жінками відіграють важливу роль у захворюваності та перебігу захворювань. Наприклад, жінки більш схильні, ніж чоловіки, до розвитку катаракти, депресії, гепатиту, синдрому подразненої кишки, мігрені, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, патології щитоподібної залози (див. таблицю 1). У чоловіків більше шансів перенести інфаркт міокарда, хоча жінки частіше помирають протягом року після його виникнення. Незважаючи на підвищену сприйнятливість до багатьох захворювань, жінки живуть довше, ніж чоловіки. Статеві відмінності також впливають на активність ліків, включаючи фармакокінетику і фармакодинаміку.

Таблиця 1. Ризик розвитку захворювань у чоловіків і жінок (за L. Bren, 2005)
Захворювання Ризик
Рак Рак сечового міхура, легенів, нирок та підшлункової залози частіше трапляється в чоловіків, а рак щитоподібної залози — у жінок
Депресія У жінок трапляється вдвічі частіше
Фіброміальгія У жінок трапляється в 9 разів частіше
Подагра Частіше трапляється в чоловіків
Втрата слуху Частіше трапляється в чоловіків
Синдром подразненої кишки Частіше трапляється в жінок
Вовчак У жінок трапляється в 9 разів частіше
Мігрень У жінок трапляється втричі частіше
Інфаркт міокарда Інфаркт частіше трапляється в чоловіків, але жінки мають більше шансів померти протягом року після його виникнення; у жінок захворювання серця діагностують на 7–10 років пізніше, ніж у чоловіків
Міопія Частіше трапляється в жінок віком більш як 60 років
Остеопороз Частіше трапляється в жінок
Ревматоїдний артрит У жінок трапляється в 2–3 рази частіше
Інсульт Інсульт частіше трапляється в чоловіків, але жінки частіше помирають від нього; на момент виникнення інсульту жінки мають вищий вік, ніж чоловіки

Фармакокінетика

Фармакокінетика вивчає швидкість та особливості переміщення препарату по організму, включаючи абсорбцію, розподіл, метаболізм та екскрецію. Деякі фізіологічні відмінності між чоловіками і жінками зумовлюють різну фармакокінетику, це може впливати на дозування препаратів з вузьким терапевтичним індексом.

Абсорбція

На абсорбцію пероральних препаратів впливає моторика ШКК, рН шлункового соку та активність ферментів. У жінок виділяється менше соляної кислоти, скоротливість ШКК у кілька разів повільніша, ніж у чоловіків (Fletcher C. V. et al., 1994). Тому в жінок нижча біодоступність препаратів, які для абсорбції потребують кислого середовища (наприклад, кетоконазолові антибіотики). Це може впливати на ефективність медикаментів, якщо їх не приймати разом з кислотними напоями.

Унаслідок тривалого транзиту через ШКК може зменшитися абсорбція таких препаратів, як метопролол, теофілін та верапаміл. Згідно з даними дослідження Mojaverian P. et al. (1987), у жінок після прийому їжі сповільнюється абсорбція аспірину з таблеток, покритих розчинною в кишківнику оболонкою. Тому після вживання їжі жінкам треба робити триваліший інтервал перед прийомом медикаментів, які слід уживати натще (ампіциліну, каптоприлу, цилостазолу, демеклоцикліну, фелодипіну, левотироксину, лоратадину і тетрацикліну).

Абсорбція алкоголю відрізняється в жінок і чоловіків. Після прийому алкоголю в однаковій концентрації його рівень буде вищим у жінок, ніж у чоловіків. Ця відмінність в абсорбції та біодоступності зумовлена підвищеною активністю ферменту ШКК — алкогольдегідрогенази, завдяки якій у чоловіків алкоголь руйнується швидше.

Розподіл

На розподіл препаратів в організмі впливають різні фактори, включаючи індекс маси тіла, склад тіла, ОЦК, здатність білків плазми крові зв’язуватися з медикаментами. Звичайно чоловіки важчі, з вищим індексом маси тіла, їх органи більшого розміру, ніж у жінок. При обчисленні ударної або болюсної дози слід враховувати ці відмінності. Для уникнення побічних реакцій жінкам краще призначати нижчі дози. Слід визначати ударні дози для таких препаратів: антиаритмічні препарати І і ІІІ класу, аміноглікозиди, хіміопрепарати, дигоксин, гепарин, лідокаїн, тромболітики (Schwartz J. B., 2003).

У жінок більший об’єм жирової клітковини, ніж у чоловіків, тому більший об’єм розподілу препарату, залежно від того, чи він гідрофільний, чи гідрофобний. У жінок довша тривалість дії ліпофільних препаратів, таких як бензодіазепіни й міорелаксанти, оскільки у них більший об’єм жирової клітковини, ніж у чоловіків (Ochs H. R. et al., 1981; Xue F. S. et al., 1997). Крім того, жінки на 30% чутливіші до міорелаксантів і їм треба вводити на 22% нижчу дозу, ніж чоловікам (Xue F. S. et al., 1997). У жінок терапію бензодіазепінами треба розпочинати з нижчих доз. Об’єм розподілу гідрофільних засобів, таких як алкоголь і фторхінолони, у жінок менший, тому ці препарати відразу досягають вищої концентрації у плазмі крові, а дія посилюється.

Метаболізм

Під час першої ланки метаболізму ліки окислюються, відновлюються або гідроксилюються за допомогою цитохрому P450. Хоча біотрансформація багатьох препаратів відбувається під час І фази метаболізму в печінці, варфарин — один з небагатьох препаратів, дозування яких слід корегувати залежно від статі пацієнта. Результати досліджень вказують на те, що в жінок тижнева доза варфарину на 2,5—4,5 мг нижча за відповідну дозу для чоловіків (Garcia D. et al., 2005).

Під час реакцій ІІ фази метаболізму шляхом глюкуронідації, сульфатування, ацетилювання або метилювання утворюються полярні кон’югати вихідних препаратів або метаболітів І фази, які виділяються нирками. У чоловіків ці метаболічні процеси звичайно прискорені, тому деякі препарати інактивуються швидше, включаючи парацетамол, кофеїн, дигоксин, доксорубіцин, фторурацил, леводопу, меркаптопурин і анаприлін (Bock K. W. et al., 1994; Dobbs N. A. et al., 1995).

Екскреція

На екскрецію препаратів впливають три фактори: клубочкова фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція. Швидкість клубочкової фільтрації залежить від ваги тіла, статі й рівня креатиніну в сироватці крові. Хоча відмінності між чоловіками і жінками враховуються завдяки включенню в формулу ваги тіла, швидкість клубочкової фільтрації завжди вища в чоловіків. Якщо врахувати площу тіла, у жінок швидкість клубочкової фільтрації на 10–25% нижча (Anderson G. D., 2005).

Екскреція медикаментів, які виділяються незміненими з сечею, у жінок сповільнена. Наприклад, дигоксин і метотрексат виділяються нирками, відповідно їх кліренс у жінок на 13–17% повільніший (Anderson G. D., 2005). У жінок знижений нирковий кліренс таких медикаментів: аміноглікозидів, цефалоспоринів, фторхінолонів, ванкоміцину, протисудомних препаратів габапентину (Габагами) і прегабаліну (Лірики) (Anderson G. D., 2005; 2008; Schwartz J. B., 2003). Щоб урахувати різницю в кліренсі, ці препарати жінкам треба призначати у нижчих дозах, з урахуванням клубочкової фільтрації.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка вивчає механізм дії препаратів, включаючи фізіологічний та біохімічний вплив на організм, взаємодію між концентрацією препарату та фармакологічною відповіддю. Тому залежно від концентрації у крові дія препарату буває різною, включаючи відмінність в ефективності або безпечності. Існують деякі відмінності в дії медикаментів на жінок і чоловіків, відповідні рекомендації подано в таблиці 2.

Таблиця 2. Відмінності в дії медикаментів на жінок і чоловіків
Група препаратів Дія Рекомендації
Аспірин Слабші інгібування тромбоцитів і профілактика інфаркту в жінок; слабша профілактика інсульту в чоловіків Для вторинної профілактики після серцево-судинної події в жінок призначати вищі дози
β-блокатори Більш виражене зниження артеріального тиску і частоти серцебиття в жінок під час фізичного навантаження Проводити моніторинг артеріального тиску і частоти серцебиття
Дигоксин Підвищена смертність у жінок У жінок призначати нижчі дози і досягати нижчої цільової концентрації в сироватці крові (1,02 нмоль/л)
Опіоїди Сильніше знеболення в жінок У чоловіків призначати на 30–40% вищу дозу морфіну, ніж у жінок
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну Підвищена дія в жінок Препарати першого вибору для лікування депресії в жінок
Трициклічні антидепресанти Знижена дія в жінок Обрати альтернативні препарати, які ефективніші в жінок
Звичайні нейролептики Підвищена дія в жінок У жінок знизити дозу, а в чоловіків — підвищити

Антидепресанти і нейролептики

На антидепресанти і нейролептики чоловіки й жінки реагують по-різному. Хоча немає різниці у тяжкості симптомів депресії, жінки загалом ліпше реагують на лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), особливо на сертралін, порівняно з трициклічними антидепресантами, такими як іміпрамін (Baca E. et al., 2004). Можливо, цей феномен зумовлений тим, що на фоні прийому СІЗЗС жінки синтезують більше триптофану і менше кортизолу. Чоловіки, навпаки, ліпше реагують на лікування трициклічними антидепресантами, ніж СІЗЗС (Bano S. et al., 2004).

Стать також впливає на фармакодинаміку нейролептиків. Початок захворювання і тяжкість симптоматики відрізняються у чоловіків і жінок, у чоловіків тяжча симптоматика, більше госпіталізацій і триваліший термін перебування в лікарні. Жінки ліпше реагують на лікування звичайними нейролептиками, такими як галоперидол та перфеназин, тоді як чоловікам порівняно з жінками необхідні вдвічі вищі дози для контролю симптоматики. Це зумовлено відмінностями в метаболізмі препаратів між різними статями.

Наркотичні анальгетики

Естрогени можуть впливати на больові нервові тракти, впливати на сприйняття болю та реакцію на деякі групи препаратів. Оскільки рівень естрогенів набагато вищий у жінок, ніж у чоловіків, у жінок нижчий поріг больової чутливості, підвищена больова реакція на стандартизовані подразники і нижча толерантність до болю (Berkley K. J., 1997). Жінки ліпше реагують на знеболення опіоїдами. Щоб досягти однакового знеболення, у чоловіків необхідна на 30–40% вища доза морфіну (Pleym H. et al., 2003). Статеві відмінності зумовлюють диформізм метаболізму наркотиків у ЦНС або їх дію на клітинному рівні. Після введення опіоїдів у жінок вища імовірність виникнення вираженішої седації та пригнічення дихання.

β-блокатори та аспірин

β-блокатори, особливо метопролол, викликають вираженішу фармакодинамічну відповідь у жінок (Luzier A. B. et al., 1999). Період напіввиведення однаковий у чоловіків і жінок, проте у жінок метопролол вираженіше знижує систолічний артеріальний тиск і частоту серцебиття під час фізичного навантаження. Ці відмінності викликані вищою концентрацією препарату у плазмі крові.

Дослідженнями виявлено різницю в терапевтичній дії аспірину, який приймали для первинної профілактики серцево-судинних подій. Згідно з результатами Berger J. S. et al. (2006), частота виникнення інфаркту міокарда була однаковою в жінок, які приймали аспірин або плацебо, але встановлено достовірну профілактику розвитку інсульту. У чоловіків, навпаки, прийом аспірину забезпечував достовірне зниження кількості інфарктів, проте не впливав на виникнення інсульту. У чоловіків і жінок, які приймали аспірин, підвищувалася кровоточивість. Згідно з даними Cavallari L. H. (2006), на фоні прийому аспірину для вторинної профілактики після серцево-судинної події в жінок встановлено нижчий відсоток випадків повного інгібування функції тромбоцитів. Такі результати зумовлені дією тестостерону в чоловіків і гормонотерапії у жінок.

Побічна дія препаратів

У жінок на 50–75% більша імовірність розвитку побічних реакцій, ніж у чоловіків (Rademaker M., 2001). Ця відмінність може бути зумовлена поліпрагмазією, підвищеною біодоступністю препаратів і підвищеною чутливістю до медикаментів. Torsade de pointes1 — серйозна побічна реакція, яка частіше трапляється у жінок, ніж у чоловіків. У жінок довший інтервал QT, ніж у чоловіків, тому вони сприйнятливіші до розвитку цього ускладнення. Подовжують інтервал QT і потенційно викликають torsade de pointes такі медикаменти: антиаритмічні препарати (наприклад аміодарон, ритмілен), антибіотики (наприклад еритроміцин, моксифлоксацин [Авелокс]), антидепресанти (наприклад іміпрамін, амітриптилін), нейролептики (наприклад аміназин) (Drici M. D. et al., 2001).


1 Атипово швидка шлуночкова тахікардія з періодичним збільшенням і зменшенням амплітуди комплексу QRS, обертанням комплексів навколо ізоелектричної лінії.


Згідно з даними Групи дослідження препаратів наперстянки (1997), у хворих з серцевою недостатністю зросло застосування дигоксину, проте ризик смертності в жінок, які приймали дигоксин, виявився вищим порівняно з пацієнтками, які приймали плацебо. У чоловіків цього феномену не виявлено. На фоні прийому дигоксину в жінок виявлено вищу смертність від будь-яких причин (5,8%) порівняно з чоловіками, які приймали дигоксин, і жінками, які приймали плацебо (Rathore S. S. et al., 2002). Хоча причину підвищеної смертності в жінок не встановлено, рекомендують дотримуватися нижчої концентрації дигоксину в сироватці крові (менш як 1,02 нмоль/л).

На фоні прийому антиретровірусних препаратів невірапіну (Вірамуну) та ефавірензу (Сустиви) у жінок у 6–8 разів частіше виникає висипка, частіше уражається печінка від антиепілептичних засобів. Ці відмінності зумовлені тим, що в жінок ефективніша імунна система, яка виділяє більше антитіл (Anderson G. D., 2008).

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Whitley H. P., Lindsey W. Sex-Based Differences in Drug Activity. Am Fam Physician. 2009;80(11):1254-1258.
  2. Bren L. Does sex make a difference? FDA Consum. 2005;39(4)10-15.
  3. Schwartz JB. The influence of sex on pharmacokinetics [published correction appears in Clin Pharmacokinet. 2004;43(11):732]. Clin Pharmacokinet. 2003;42(2):107-121.
  4. Fletcher CV, Acosta EP, Strykowski JM. Gender differences in human pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Adolesc Health. 1994;15(8):619-629.
  5. Mojaverian P, Rocci ML Jr, Conner DP, Abrams WB, Vlasses PH. Effect of food on the absorption of entericcoated aspirin: correlation with gastric residence time. Clin Pharmacol Ther. 1987;41(1):11-17.
  6. Ochs HR, Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Feyerabend H, Dengler HJ. Diazepam kinetics in relation to age and sex. Pharmacology. 1981;23(1):24-30.
  7. 10. Xue FS, Tong SY, Liao X, Liu JH, An G, Luo LK. Doseresponse and time course of effect of rocuronium in male and female anesthetized patients. Anesth Analg. 1997;85(3):667-671.
  8. Garcia D, Regan S, Crowther M, Hughes RA, Hylek EM. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest. 2005;127(6):2049-2056.
  9. Bock KW, Schrenk D, Forster A, et al. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP-glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine, and paracetamol as probes. Pharmacogenetics. 1994;4(4):209-218.
  10. Dobbs NA, Twelves CJ, Gillies H, James CA, Harper PG, Rubens RD. Gender affects doxorubicin pharmacokinetics in patients with normal liver biochemistry. Cancer Chemother Pharmacol. 1995;36(6):473-476.
  11. Anderson GD. Gender differences in pharmacological response. Int Rev Neurobiol. 2008;83:1-10.
  12. Baca E, Garcia-Garcia M, Porras-Chavarino A. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in patients with nonmelancholic depressive disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28(1):57-65.
  13. Bano S, Akhter S, Afridi MI. Gender based response to fluoxetine hydrochloride medication in endogenous depression. J Coll Physicians Surg Pak. 2004;14(3):161-165.
  14. Berkley KJ. Sex differences in pain. Behav Brain Sci. 1997;20(3):371-380.
  15. Pleym H, Spigset O, Kharasch ED, Dale O. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. Acta Anaesthesiol Scand. 2003;47(3):241-259.
  16. Luzier AB, Killian A, Wilton JH, Wilson MF, Forrest A, Kazierad DJ. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1999;66(6):594-601.
  17. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sexspecific meta-analysis of randomized controlled trials [published correction appears in JAMA. 2006;295(17):2002]. JAMA. 2006;295(3):306-313.
  18. Cavallari LH, Helgason CM, Brace LD, Viana MA, Nutescu EA. Sex difference in the antiplatelet effect of aspirin in patients with stroke. Ann Pharmacother. 2006;40(5):812-817.
  19. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol. 2001;2(6):349-351.
  20. Drici MD, Clément N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome. Drug Saf. 2001;24(8):575-585.
  21. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med. 2002;347(18):1403-1411.