В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Эффективность первой линии лечения цетуксимабом плюс FOLFOX-4 у пациентов с метастатическим колоректальным раком в зависимости от статуса биомаркеров: исследование OPUS

Сокращенное изложение

C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J. T. Hartmann et al.
Ann Oncol. 2011; 22(7):1535-46.

ВВЕДЕНИЕ

Моноклональное антитело цетуксимаб, действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР), улучшает общую выживаемость пациентов при использовании в комбинации со стандартной химиотерапией в лечении метастатического колоректального рака (мКРР), немелкоклеточного рака легких, рецидивного или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ), а также в комбинации с лучевой терапией в лечении местно-распространенного ПРГШ. В рандомизированном исследовании II фазы OPUS (аббрев. с англ.: Оксалиплатин и Цетуксимаб в первой линии лечения метастатического колоректального рака) было засвидетельствовано, что мутации гена KRAS в кодонах 12 и 13 являются прогностическими факторами активности цетуксимаба в комбинации с оксалиплатином, инфузионным 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (схема FOLFOX-4) в первой линии лечения метастатического колоректального рака (мКРР).

Таким образом, исследование OPUS подтвердило результаты предыдущих ретроспективных анализов одногрупповых исследований, указывавших на то, что цетуксимаб активен только у пациентов с диким типом гена KRAS. Приведенные данные также совпали с результатами ретроспективных анализов других рандомизированных исследований у пациентов с мКРР, у которых цетуксимаб использовался в качестве монотерапии у пациентов с опухолевой прогрессией на фоне химиотерапии и в первой линии лечения в комбинации с иринотеканом и инфузионным 5-ФУ/фолиновой кислотой (FOLFIRI). Такие анализы продемонстрировали оптимальные результаты лечения у пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS, получавших лечение цетуксимабом, причем общая выживаемость улучшалась в обоих исследованиях в группе использования цетуксимаба по сравнению с контрольной группой. Ретроспективные анализы данных нескольких небольших исследований также свидетельствовали о том, что мутационный статус другого гена, BRAF, отвечающего за синтез эффектора KRAS далее по сигнальному пути MAPK, может иметь предиктивное и/или прогностическое значение у пациентов с мКРР, получающих лечение анти-РЭФР моноклональными антителами. Это позволило предположить, что мутационный статус гена BRAF опухоли у пациентов с диким типом гена KRAS можно использовать для еще более индивидуального подбора лечения цетуксимабом.

На момент публикации первых сообщений данные общей выживаемости в исследовании OPUS были не доступны. Кроме того, мутационный статус гена KRAS опухолей был определен только у 69% пациентов в популяции лечебного намерения (ПЛН). Несмотря на то, что сравнение исходных характеристик и показателей эффективности свидетельствовало о том, что популяция анализа KRAS по структуре мало отличалась от популяции ПЛН, достоверность и силу такого вывода можно было бы повысить при условии определения мутационного статуса гена у большего числа пациентов. Следовательно, в данной публикации сообщаются результаты обновленного анализа, базирующегося на данных общей выживаемости и других конечных показателях лечения в более широкой популяции пациентов с установленным мутационным статусом гена KRAS.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Ключевые критерии включения

Критерии включения в исследование были приведены в предыдущей публикации. Исследование проводилось согласно принципам Хельсинкской декларации. Все пациенты предоставляли письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Схема исследования и лечение

Как уже сообщалось, пациентов рандомизировали в группы использования химиотерапии FOLFOX-4 (оксалиплатин 85 мг/м2; фолиновая кислота 200 мг/м2 и болюсное внутривенное введение 5-ФУ в дозе 400 мг/м2 с последующей инфузией в дозе 600 мг/м2 на протяжении 22 часов в дни 1 и 2 14-дневного цикла) с цетуксимабом или без него (стартовая доза 400 мг/м2 и 250 мг/м2/неделю в дальнейшем) до прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности в первой линии лечения мКРР. Ответ на лечение оценивался рентгенологически каждые 8 недель.

Первичным конечным показателем был ответ на лечение, оценка которого производилась независимым комитетом в соответствии с модифицированными критериями Всемирной организации здравоохранения. Вторичными конечными показателями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость и безопасность лечения. В ретроспективных подгрупповых анализах оценивалась взаимосвязь между конечными показателями исследования и мутационным статусом KRAS и BRAF.

Мутационный анализ генов KRAS и BRAF

ДНК выделялась из фиксированных формалином парафиновых блоков (ФФПБ) опухолевой ткани, а также из окрашенных срезов, использовавшихся ранее для оценки уровня экспрессии РЭФР. Анализ мутационного статуса кодонов 12 и 13 эксона 2 гена KRAS проводился по методике привязки и плавки кривых ПЦР, как было подробно описано в предыдущей публикации. Мутационный статус гена BRAF определялся аналогичным методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты и методы

Популяция лечебного намерения исследования OPUS состояла из 337 рандомизированных и пролеченных пациентов: 169 получили цетуксимаб плюс FOLFOX-4 и 168 получили только FOLFOX-4. В популяцию безопасности (n = 338) был включен еще один пациент, которого ошибочно рандомизировали в интерактивной голосовой системе, однако в дальнейшем он был исключен из ПЛН. По сравнению с ранее опубликованным анализом число пациентов в популяции KRAS увеличилось с 233 (69%) до 315 (93%) благодаря использованию опухолевой ДНК, выделенной из тканевых срезов ФФПБ, использовавшихся ранее для иммуногистохимической оценки уровня экспрессии РЭФР. Исходные характеристики групп лечения расширенной популяции KRAS четко соответствовали характеристикам ПЛН. Мутационный статус гена BRAF (V600E) удалось определить в материале ДНК у 309 из 315 пациентов из популяции KRAS.

Соблюдение схемы лечения

Экспозиция к цетуксимабу была подобной в популяциях ПЛН и KRAS на уровне 84% и 85% пациентов соответственно, и относительная интенсивность дозы (ОИД) составила ≥80% (таблица 1). ОИД для оксалиплатина и 5-ФУ была подобной в группах лечения в популяциях ПЛН и KRAS. В популяции KRAS экспозиция к цетуксимабу была подобной у пациентов с диким и мутантным геном KRAS на уровне 79% и 91% пациентов соответственно, у которых показатель ОИД составил ≥80%. ОИД для оксалиплатина и 5-ФУ была сравнимой в группах лечения у пациентов с диким и мутантным геном KRAS и подобной у пациентов с мутацией и без, в зависимости от группы лечения (таблица 1). Лечение после завершения исследования было сравнимым в группах больных, за исключением анти-РЭФР препаратов, которые чаще использовались по окончанию исследования у пациентов группы FOLFOX-4, чем в популяции получавших комбинацию цетуксимаба и FOLFOX-4 в популяции ПЛН (23% в противовес 9% пациентов). В подпопуляциях анализа биомаркеров были очевидны небольшие несоответствия (таблица 1).

Эффективность в популяциях ПЛН и KRAS

Как уже сообщалось ранее, не наблюдалось существенных различий в ответе на лечение или ВБП между пациентами в ПЛН, получавшими комбинацию цетуксимаб плюс FOLFOX-4, по сравнению с химиотерапией FOLFOX-4 в монорежиме. По состоянию на 30 ноября 2008 года было зарегистрировано 124 случая смерти (73% пациентов) в группе использования комбинации цетуксимаб плюс FOLFOX-4 и 125 случаев смерти (74% пациентов) в группе химиотерапии FOLFOX-4 в монорежиме. В ПЛН общая выживаемость значительно не отличалась в группах лечения с коэффициентом риска (КР) смерти 1,015 (95% ДИ 0,791–1,303), P = 0,91 и средней выживаемостью 18,3 месяца у пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4, в противовес 18,0 месяца для химиотерапии FOLFOX-4. Аналогично, не наблюдалось значительных различий между группами лечения в расширенной популяции KRAS по показателям ответа, ВБП или выживаемости (таблица 2).

Подгрупповой анализ эффективности в зависимости от мутационного статуса гена KRAS

Мутационный статус гена KRAS был определен еще у 82 пациентов в ПЛН, что соответствует повышению процента пациентов с известным статусом с 69% (233/315) в первичном опубликованном анализе до 93% (315/337) в данном окончательном анализе.

Мутации гена KRAS были определены в опухолевой ткани, полученной от 136 или 315 пациентов (43%). Мутации чаще идентифицировались в опухолевой ткани пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4 (77/159, 48%), по сравнению с больными в группе химиотерапии FOLFOX-4 (59/156, 38%) в монорежиме.

Выраженная взаимосвязь между лечением и мутационным статусом KRAS опухоли прослеживалась по показателям оптимального общего ответа (P <0,001) и ВБП (P <0,001), однако не общей выживаемости (P = 0,1235). Основания для такой гетерогенности в эффекте лечения, зависящей от мутационного статуса гена KRAS, были подвергнуты дополнительному анализу.

У пациентов с диким типом гена KRAS опухоли, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4, вероятность ответа на лечение была в 2,6 раза выше (57% в противовес 34%; коэффициент вероятности 2,551, P = 0,0027), тогда как риск прогрессирования болезни был на 43% ниже (среднее ВБП 8,3 в противовес 7,2 месяца; КР 0,567, P = 0,0064) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFOX-4 (таблица 2). Польза по указанным конечным показателям была очевидной практически во всех подгруппах пациентов (рисунок 1). Выживаемость также улучшалась при добавлении цетуксимаба к химиотерапии FOLFOX-4 в этой группе (рисунки 2A и E), однако данная разность не достигла статистической значимости (средняя выживаемость 22,8 в противовес 18,5 месяца; КР 0,855, P = 0,39). И наоборот, у пациентов с мутациями гена KRAS, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4, вероятность ответа на лечение была ниже (34% в противовес 53%; коэффициент вероятности 0,459, P = 0,0290), тогда как риск прогрессирования болезни — выше (среднее ВБП 5,5 в противовес 8,6 месяца; КР 1,720, P = 0,0153) по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию FOLFOX-4. Выживаемость также увеличивалась у пациентов в данной группе, получавших только химиотерапию FOLFOX-4, однако данная разность также не достигла статистической значимости (средняя выживаемость 17,5 в противовес 13,4 месяца; КР 1,290, P = 0,20, рисунки 2B и E).

img 1 img 1

Рис. 1. (A) Диаграмма Форреста коэффициентов вероятности (скоректированных по ПОС ECOG) для оптимального общего ответа по подгруппам пациентов с диким типом гена KRAS опухоли. (B) Диаграмма Форреста коэффициентов риска для выживаемости без прогрессирования по подгруппам пациентов с диким типом гена KRAS опухоли. Пациенты в группе A получали цетуксимаб плюс FOLFOX-4; Группа B получала только FOLFOX-4. ДИ — доверительный интервал; ПОС ECOG — показатель общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы; РЭФР — рецептор эпидермального фактора роста; КР — коэффициент риска; ПЛН — популяция лечебного намерения; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; КВ — коэффициент вероятности.

img 2
img 2
img 2
img 2
img 2

Рис. 2. Кривые выживаемости по Каплану и Мейеру в зависимости от группы лечения для пациентов с (A) диким типом KRAS и (B) мутантным KRAS, а также в зависимости от мутационного статуса KRAS для пациентов, получавших (C) цетуксимаб плюс FOLFOX-4 (D) и только FOLFOX-4. В блоке (E) продемонстрирована выживаемость в зависимости от группы лечения и мутационного статуса KRAS для четырех подгрупп пациентов. ДИ — доверительный интервал; FOLFOX, FOLFOX-4; КР — коэффициент риска; МТ — мутантный тип; ОВ — общая выживаемость; ДТ — дикий тип.

Среди пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4, выживаемость была значительно выше в популяциях больных с диким типом гена KRAS, чем у пациентов с мутантным типом гена (рисунки 2C и E; средняя выживаемость 22,8 в противовес 13,4 месяца; КР 0,632, P = 0,013). И наоборот, общая выживаемость была сравнимой с пациентами, получавшими химиотерапию FOLFOX-4, независимо от статуса гена KRAS (рисунки 2D и E; средняя выживаемость 18,5 в противовес 17,5 месяца; КР 0,928, P = 0,70). У пациентов с диким типом гена KRAS опухоли частота выполнения хирургического вмешательства по поводу метастазов была значительно выше при лечении комбинацией цетуксимаба и FOLFOX-4 (10/82, 12%) по сравнению с пациентами, получавшими только FOLFOX-4 (3/97, 3%); КМХ тест, P = 0,0242; однако данные цифры следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они основаны на небольшом числе пациентов.

Мутационный анализ BRAF

Мутации гена BRAF были идентифицированы в опухолевой ткани 11 из 309 пациентов (4%): 6 из них получали цетуксимаб плюс FOLFOX-4 и 5 — только химиотерапию FOLFOX-4. Все мутации гена BRAF были обнаружены в опухолях с диким типом гена KRAS (11/175 препаратов, пригодных для анализа обоих генов). Из 11 пациентов с мутациями BRAF у 2 пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4, наблюдался частичный ответ на лечение. Эффективность лечения в дальнейшем анализировалась с учетом группы лечения для соответствующих пациентов в популяции KRAS с опухолями, содержащими либо дикий, либо мутантный тип гена BRAF. Результаты в популяции пациентов с диким типом KRAS / диким типом BRAF были подобны таковым в популяции с диким типом KRAS, и добавление цетуксимаба к FOLFOX-4 приводило к значительному улучшению показателей ответа и ВБП (таблица 2). У некоторых пациентов с диким типом гена KRAS / мутантным геном BRAF опухолей (n = 11) общая выживаемость была выше при использовании комбинации цетуксимаб плюс FOLFOX-4, чем при лечении только по схеме FOLFOX-4 (в среднем 20,7 в противовес 4,4 месяца). Данную разность следует интерпретировать с осторожностью, учитывая небольшой размер выборки.

Безопасность

Как уже сообщалось ранее, самыми распространенными ПЭ 3–4 степеней тяжести в популяции безопасности были нейтропения, наблюдавшаяся у 30% пациентов, получавших цетуксимаб в сочетании с FOLFOX-4, а также у 34% пациентов, получавших только химиотерапию FOLFOX-4 (таблица 3). Частота сердечно-сосудистых явлений 3–4 степеней тяжести была выше у пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4 (8/170, 5%), по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию FOLFOX-4 (0/168). Профиль безопасности в обеих группах лечения был сравним у пациентов с диким и мутантным типами гена KRAS опухолей (таблица 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Знание того, как некоторые молекулярные характеристики опухоли влияют на клиническую активность определенных препаратов, позволит индивидуально подбирать пациентам онкологическое лечение [19–21]. Примером является ситуация с мКРР, когда обнаружилась различная активность анти-РЭФР препаратов в зависимости от наличия или отсутствия мутаций гена KRAS [5, 10, 11, 22–24]. Используя усовершенствованные методики анализа, процент пациентов в исследовании OPUS с известным мутационным статусом гена KRAS удалось повысить с 69% до 93%. Как следствие, был проведен обновленный анализ ответа на лечение и ВБП, а также новый анализ общей выживаемости в зависимости от группы лечения и мутационного статуса гена KRAS. Также осуществлялась оценка предиктивной роли мутационного статуса гена BRAF опухоли у пациентов с диким типом гена KRAS.

Результаты обновленного анализа подтвердили, что мутационный статус гена KRAS обладает прогностической ценностью в отношении клинических результатов лечения у пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFOX-4 в первой линии лечения мКРР. Что касается первичного конечного показателя, то у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли добавление цетуксимаба к FOLFOX-4 приводит к значительному повышению вероятности ответа на лечение. И наоборот, у пациентов с мутантным типом гена KRAS добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFOX-4 значительно снижает вероятность ответа на лечение. Аналогично, добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFOX-4 было связано с выраженным снижением риска прогрессирования болезни у пациентов с диким типом гена KRAS опухолей, однако со значительным возрастанием риска прогрессирования болезни у пациентов с мутантным типом гена KRAS.

У пациентов с диким типом гена KRAS опухоли добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFOX-4 сопровождалось увеличением средней выживаемости почти на 4 месяца (18,5–22,8 месяца).

Учитывая небольшой размер выборки, упомянутая разность не имела статистической достоверности, тем не менее она может стать клинически значимой после подтверждения данного факта в рандомизированном исследовании с достаточной статистической мощностью. Противоположная ситуация наблюдалось у пациентов с мутантным типом гена KRAS опухоли.

В рандомизированном исследовании III фазы, в котором проспективно использовалось анти-РЭФР антитело панитумумаб в комбинации с химитерапией FOLFOX-4 в первой линии лечения пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS, наблюдалась выраженная разность между группами лечения по показателям ВБП, и коэффициент риска 0,80 свидетельствовал в пользу пациентов, получавших панитумумаб плюс FOLFOX-4, по сравнению с химиотерапией FOLFOX-4 в монорежиме (P = 0,02). Аналогично нашему исследованию, противоположные результаты отмечались у пациентов с мутантным типом гена KRAS опухоли. Показатели общей выживаемости и частоты ответа также были лучше у пациентов с диким типом гена KRAS в группе использования комбинации панитумумаба с FOLFOX-4, однако разность не достигла статистической достоверности. Кожная токсичность 3–4 степеней тяжести особенно часто развивалась у пациентов в данной группе лечения (36%). В исследовании III фазы COIN (аббрев. с англ.: Постоянная химиотерапия плюс цетуксимаб или периодическая химиотерапия) пациенты получали одну из двух схем химиотерапии на основе фторпиримидина/оксалиплатина с цетуксимабом или без него в первой линии лечения мКРР.

Первичный анализ продемонстрировал, что добавление цетуксимаба к химиотерапии не приносит пользы при оценке показателей ВБП и общей выживаемости независимо от мутационного статуса KRAS, однако частота ответа была значительно выше у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли. Следует отметить, что доза капецитабина была снижена у 19% пациентов в группе цетуксимаба с 1000 до 850 мг/м2 два раза в день из соображений безопасности. До снижения дозы пациенты в данной группе, получавшие капецитабин/оксалиплатин (схема XELOX), получили значительно меньше капецитабина и оксалиплатина, нежели в соответствующей контрольной группе (P = 0,001). Снижение дозы капецитабина могло стать результатом применения доз, субоптимальных для адекватного лечения мКРР. Действительно, подробный анализ результатов засвидетельствовал, что у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли, получавших схему XELOX плюс цетуксимаб, не наблюдалось дополнительной пользы, тогда как у больных, получавших инфузионный 5-ФУ/оксалиплатин (схема OxMdG) плюс цетуксимаб, наблюдалось увеличение ВБП (КР 0,77, P = 0,056) по сравнению с пациентами, получавшими только OxMdG. Данный эффект был более выражен у пациентов с диким типом генов KRAS, BRAF и NRAS (КР 0,72, P = 0,036).

Результаты исследования OPUS совпадают с результатами обновленного анализа данных исследования CRYSTAL (аббрев. с англ.: Цетуксимаб в комбинации с иринотеканом в первой линии лечения метастатического колоректального рака), в котором было продемонстрировано, что добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI в первой линии лечения пациентов с мКРР повышает частоту ответа, ВБП и общую выживаемость пациентов с диким типом гена KRAS по сравнению с химиотерапией FOLFIRI в монорежиме. Результаты обоих исследований полностью совпадают с пересмотренными рекомендациями регуляторных и совещательных органов относительно использования цетуксимаба исключительно у пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS и подтверждают, что мутационный статус KRAS является мощным предиктивным биомаркером клинической эффективности цетуксимаба в комбинации со стандартной химиотерапией первой линии. В нашем исследовании также изучался еще один потенциальный биомаркер — мутационный статус BRAF опухоли. Поскольку было идентифицировано небольшое количество опухолей с мутациями указанного гена (11/312), не удалось сделать однозначных выводов относительно возможной предиктивной или прогностической ценности биомаркера. Необходимы анализы на материале большего числа пациентов для полного изучения ценности мутационного статуса BRAF как биомаркера при мКРР. На самом деле, в исследовании CRYSTAL подтвердилось прогностическое значение мутационного статуса гена BRAF опухолей у пациентов, получавших химиотерапию FOLFIRI. Аналогично, в исследовании III фазы CAIRO2 мутационный статус BRAF оказался маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с мКРР, получавших капецитабин, оксалиплатин и бевацизумаб с цетуксимабом или без него. К другим потенциальным биомаркерам в данной клинической ситуации относятся высокий уровень экспрессии лигандов РЭФР амфирегулина и эпирегулина, а также мутационный статус гена PIK3CA опухоли.

Таким образом, данное исследование засвидетельствовало, что добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFOX-4 в первой линии лечения мКРР улучшает клинические результаты лечения по сравнению с химиотерапией FOLFOX в монорежиме у пациентов с диким типом гена KRAS, и подтвердило тот факт, что мутационный статус гена KRAS опухоли является клинически важным предиктивным фактором эффективности комбинации цетуксимаб плюс FOLFOX-4 по показателям ответа на лечение и ВБП.

Литература

1. Van Cutsem E, Lang I, Folprecht G et al. Cetuximab plus FOLFIRI in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): the influence of KRAS and BRAF biomarkers on outcome: updated data from the CRYSTAL trial. In American Society of Clinical Oncology 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium (Abstr 281). Orlando, FL 2010.

2. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525–1531.

3. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1116–1127.

4. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2009; 11: 21–28.

5. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 663–671.

6. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008; 19: 508–515.

7. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007; 96: 1166–1169.

8. Lievre A, Bachet JB, Boige V et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008; 26: 374–379.

9. Lievre A, Bachet JB, Le Corre D et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006; 66: 3992–3995.

10. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757–1765.

11. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 1408–1417.

12. Ji H, Wang Z, Perera SA et al. Mutations in BRAF and KRAS converge on activation of the mitogen-activated protein kinase pathway in lung cancer mouse models. Cancer Res 2007; 67: 4933–4939.

13. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 5705–5712.

14. Siena S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F et al. Biomarkers predicting clinical outcome of epidermal growth factor receptor-targeted therapy in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1308–1324.

15. Laurent-Puig P, Cayre A, Manceau G et al. Analysis of PTEN, BRAF, and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS metastatic colon cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5924–5930.

16. Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2009; 101: 715–721.

17. Zlobec I, Bihl MP, Schwarb H et al. Clinico-pathological and protein characterization of BRAF and K-RAS mutated colorectal cancer and implications for prognosis. Int J Cancer 2010; 127: 367–380.

18. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–481.

19. Ely S. Personalized medicine: individualized care of cancer patients. Transl Res 2009; 154: 303–308.

20. Ginsburg GS, Willard HF. Genomic and personalized medicine: foundations and applications. Transl Res 2009; 154: 277–287.

21. McDermott U, Settleman J. Personalized cancer therapy with selective kinase inhibitors: an emerging paradigm in medical oncology. J Clin Oncol 2009; 27: 5650–5659.

22. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626–1634.

23. Tabernero J, Cervantes A, Rivera F et al. Pharmacogenomic and pharmacoproteomic studies of cetuximab in metastatic colorectal cancer: biomarker analysis of a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol 2010; 28: 1181–1189.

24. Siena S, Cassidy J, Tabernero J et al. Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): PRIME trial. In American Society of Clinical Oncology 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium (Abstr 283). Orlando, FL 2010.

25. Maughan TS, Adams R, Smith CG et al. Oxaliplatin and fluoropyrimidine chemotherapy plus or minus cetuximab: the effect of infusional 5-FU or capecitabine on the outcomes of the MRC COIN trial in advanced colorectal cancer (ACRC). In American Society of Clinical Oncology 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium (Abstr 402; Updated information presented at meeting). Orlando, FL 2010.

26. European Medicines Agency: Erbitux european public assessment report 2009; http://www.emea.europa.eu/ humandocs/Humans/ EPAR/erbitux/erbitux.htm (14 July 2010, date last accessed).

27. Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol 2009; 27: 2091–2096.

28. US Food and Drug Administration 2009: Full prescribing information — Erbitux. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/ 2009/125084s168lbl.pdf (14 July 2010, date last accessed).

29. Van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v93–v97.

30. Tol J, Dijkstra JR, Klomp M et al. Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer 2010; 46: 1997–2009.

31. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007; 25: 3230–3237.

32. Jacobs B, De Roock W, Piessevaux H et al. Amphiregulin and Epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2009; 27: 5058–5074.

33. Sartore-Bianchi A, Martini M, Molinari F et al. PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFR-targeted monoclonal antibodies. Cancer Res 2009; 69: 1851–1857.

Перейти к содержанию В начало Версия для печати