Клінічні випадки

31-РІЧНА ЖІНКА З ДЕЗОРІЄНТАЦІЄЮ
І ЛАБІЛЬНОЮ ПОВЕДІНКОЮ

АНАМНЕЗ ХВОРОБИ Й ЖИТТЯ

31-річна жінка з наявністю у віддаленому анамнезі вовчакового нефриту була госпіталізована з приводу різких порушень когнітивних функцій і поведінки. Місяць до того, приблизно через 8 тижнів після третіх пологів, у неї розвинувся двобічний набряк стоп, котрий швидко прогресував до анасарки. Гіпертензія, наявна ще у 3-му триместрі із середнім артеріальним тиском 180/105  мм рт. ст., продовжувала персистувати. На той момент рівень білка в добовій сечі становив 9 г/24 год, а концентрація креатиніну піднялася до 1,7 мг/дл (норма — 0,6–0,9 мг/дл). Медичні записи засвідчили, що приблизно тоді ж хворій виконано біопсію нирок, котра підтвердила наявність дифузного проліферативного гломерулонефриту 4 ступеня (клас IV за класифікацією ВООЗ). За 3 тижні до актуального надходження у шпиталь пацієнтці призначили діуретики, преднізолон (60 мг/добу) і 1 дозу циклофосфаміду, на фоні чого набряк стоп поступово зменшився. За 1 тиждень до госпіталізації вона почувалася добре, далі в неї швидко виник афективний стан, що проявлявся неадекватним сміхом, який супроводжувався епізодами відчуження, кататонії й агресивності. Марень, галюцинацій, лихоманки й болю голови не відзначено. Препарати, що їх приймала хвора, — лабеталол (200 мг/добу), фуросемід (200 мг/добу), амілорид (5 мг 2 рази/день), метолазон (5 мг/добу) і преднізолон (40 мг/добу). Спочатку її госпіталізували у місцеву лікарню, де провели попередні лабораторні обстеження (загальний аналіз крові, електроліти) із нормальними результатами. У спинномозковій рідині виявлено: білок — 80 мг/дл (норма — 14–45 мг/дл), глюкоза — 66 мг/дл, плеоцитоз відсутній. Дослідження на криптококовий антиген, швидкий сироватковий реагін і посів ліквору дали негативні результати. Пацієнтку перевели у спеціалізоване відділення для подальшої діагностики й лікування.

СІМЕЙНИЙ АНАМНЕЗ

Не обтяжений.

ФІЗИКАЛЬНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

Жінка у стані свідомості, але відчужена й параноїчна. АТ — 156/103 мм рт. ст., ЧСС — 108 уд./хв, t — 37,6 °С, ЧДР — 18/хв. Двобічний набряк нижніх кінцівок. Обстеження серцево-судинної, дихальної систем та шлунково-кишкового тракту без особливостей.

НЕВРОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

Ригідність м’язів потилиці і вогнищеві неврологічні симптоми відсутні. М’язова сила і фізіологічні рефлекси симетричні, патологічний рефлекс Бабінського негативний. Психічний статус — глобальна когнітивна дисфункція (10 балів із 38 за шкалою Kokmen mental status score).

Лабораторні показники при надходженні у клініку були такими (нормальні величини подано у дужках): гемоглобін 11,0 г/дл (12,0–15,5 г/дл), гематокрит 31,6% (34,9–44,5%), лейкоцити 3,8 х 109/л (3,5–10,5 х 109/л), тромбоцити 65 х 109/л (150–450 х 109/л), азот сечовини крові 80 мг/дл (6–21 мг/дл), креатинін 1,2 мг/дл, натрій 142 мЕкв/л (135–145 мЕкв/л), калій 3,7 мЕкв/л (3,6–4,8 мЕкв/л), кальцій 8,6 мг/дл (8,9–10,1 мг/дл), альбумін 2,0 г/дл (3,5–5,0 г/дл). Загальний аналіз сечі — 11–20 еритроцитів у полі зору (до 1 клітини в полі зору), інколи — жирові тільця; лейкоцити, гемоглобін або гемосидерин відсутні. Білок сечі — 7869 мг/24 год (27–93 мг/24 год).

1. Який з наведених діагнозів є найімовірнішим у цієї пацієнтки?

1. Герпетичний енцефаліт.

2. Антифосфоліпідний синдром.

3. Стероїдний психоз.

4. Нейропсихіатрична форма системного червного вовчаку.

5. Післяпологовий психоз.

Змінена поведінка і дезорієнтація проявляються при кожному з вищеназваних діагнозів. Герпетичний енцефаліт малоймовірний, оскільки 92% таких пацієнтів мають як ініціюючий симптом лихоманку, чого в нашому клінічному випадку немає.

Антифосфоліпідний синдром проявляється асоціацією ознак, описаних у жінки, однак для нього є типовими вогнищеві неврологічні знаки, а не загальномозкові.

Стероїдний психоз виникає майже виключно при добових дозах преднізолону понад 20 мг протягом тривалого курсу лікування. Такий стан підозрюють при розвитку симптомів в інтервалі до 15 днів після початку стероїдотерапії або нарощування дози гормонів. У нашої хворої симптоматика почалася через 3 тижні від ініціації застосування преднізолону і через 15 днів після зниження дози препарату.

Неврологічні прояви наявні у 18–75% пацієнтів із системним червоним вовчаком. Психоз і змінений психічний статус є найпоширенішими станами і проявляються за відсутності активного основного захворювання. Відштовхуючись від клінічного анамнезу, даних обстежень і результатів досліджень, це найімовірніший діагноз.

Найвищий ризик виникнення післяпологового психозу — перші 3 місяці після народження дитини. Він незвичний у пацієнтки із психологічно неускладненою вагітністю й відсутності в анамнезі психіатричних патологій.

Під час розмови з родичами з’ясувалося, що хвора мала вовчаковий нефрит протягом тривалого періоду часу, їй виконано кілька біопсій, починаючи з 9-річного віку. Захворювання перебігало спокійно, і вона до теперішнього моменту не приймала кортикостероїдів протягом 7 років.

2. Яке діагностичне обстеження з наведених є найкращим у з’ясуванні активності підозрюваної хвороби?

1. Визначення антинуклеарних антитіл.

2. Визначення anti-dsDNA антитіл.

3. Визначення антитіл до гладких м’язів.

4. Визначення антикардіоліпінових антитіл.

5. Визначення антирибонуклеопротеїнових антитіл.

Хоча вимірювання антинуклеарних антитіл є чутливим (понад 95%) при системному червоному вовчаку, результати цього дослідження є позитивними і при інших колагенозах, а також інфекціях, новотворах і у здорових осіб.

Підвищені рівні anti-dsDNA антитіл очевидні у 40–70% таких пацієнтів. Їх наявність корелює із ступенем нефрологічного захворювання, тому ці показники відображають активність вовчакового нефриту.

Іншими антинуклеарними антитілами, що чітко асоціюються із названою хворобою, є антитіла Сміта (anti-Sm), наявність котрих високоспецифічна, однак лише в 15–50% випадків такого нефриту. Стосовно антитіл до гладких м’язів, то вони є неспецифічним серологічним маркером автоімунного гепатиту і хронічного гепатиту С.

Антикардіоліпінові антитіла виявляють за допомогою твердофазового імуноферментного аналізу. Їх наявність при відповідній клінічній картині може вказувати на антифосфоліпідний синдром, але не корелює з активністю хвороби при системному червоному вовчаку.

Антирибонуклеопротеїнові антитіла специфічні не для останнього, а більше для споріднених ревматологічних розладів. Їх наявність при вовчаку за відсутності anti-dsDNA антитіл свідчить про низький ризик нефриту.

Рівень anti-dsDNA антитіл у пацієнтки становив 160 МО/мл (норма — 0–24 МО/мл), показник С3 — 30 мг/дл (норма — 75–175 мг/дл). У мазку периферичної крові виявлено окремі шистоцити. Реакція Кумбса — результати негативні. ЛДГ становила 454 О/л (91–196 О/л), ретикулоцити 5,69% (0,60–1,83%), гаптоглобін 39 мг/дл (30–200 мг/дл), загальний білірубін 0,8 мг/дл (0,1–1,0 мг/дл), прямий білірубін 0,2 мг/дл (0,0–0,3 мг/дл), АСТ 50 О/л (12–31 О/л), АЛТ 60 О/л (9–29 О/л).

3. Що з наведеного, грунтуючись на доступній інформації, найменш імовірно є причиною тромбоцитопенії у хворої?

1. Синдром гемолізу, підйому печінкових ферментів і тромбоцитопенії.

2. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

3. ДВС-синдром.

4. Злоякісна гіпертензія.

5. Синдром Еванса.

Наявність шистоцитів дозволяє думати про внутрішньосудинний гемоліз унаслідок механічної травматизації еритроцитів. Синдром гемолізу, підйому печінкових ферментів і тромбоцитопенії належить до важкої форми прееклампсії, котру інколи важко відрізнити від тромботичної тромбоцитопенічної пурпури. Остання зазвичай асоціюється з підвищеним рівнем лактатдегідрогенази і ретикулоцитозом. Вона майже завжди виникає перед пологами і може не супроводжуватися явними набряками і протеїнурією, якщо немає вираженої ниркової недостатності. У 84% випадків вагітності, ускладнених гострою нирковою недостатністю, розвивається ДВС-синдром. Злоякісна гіпертензія сама по собі може активувати коагуляторний каскад, вторинний щодо ендотеліального пошкодження, що призводить до мікроангіопатичних змін. Усі названі вище стани, окрім синдрому Еванса, пов’язані із тромбоцитопенією і наявністю шистоцитів у мазку периферичної крові. Цей же синдром є автоімунною гемолітичною анемією із супутньою тромбоцитопенією. Хоча більшість таких хворих і мають системний червоний вовчак, у них у мазку периферичної крові виявляють мікросфероцити, а не шистоцити.

Унаслідок персистування набряків нижніх кінцівок у пацієнтки, незважаючи на агресивну терапію діуретиками, а також існування високого ризику тромбозу, асоційованого з нефротичною протеїнурією, було проведено УЗД судин ніг. При цьому виявлено тромбоз дистальних відділів лівої підколінної вени. Результати коагулографічного обстеження були такими (нормальні показники подано в дужках): протромбіновий час (ПЧ) — 8,9 с (8,4–12,0 с), активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) — 45 с (21–33 с), тромбіновий час — 16 с (18–25 с), відношення опору активованого білка С — 3,6 (2,4–4,0), фібриноген — 533 мг/дл (175–350 мг/дл). Результати щодо розчинного фібринового мономеру були негативними, рівень D–димера становив 4000–8000 нг/мл (менше 301 нг/мл). Ініційовано призначення антикоагулянтів.

4. Що з наведеного є найімовірнішим поясненням пролонгованого АПТЧ?

1. ДВС-синдром.

2. Недостатність внутрішнього фактору.

3. Пригнічення внутрішнього фактору.

4. Наявність вовчакового антикоагулянту.

5. Гострофазна реакція.

Загалом лабораторними змінами, що підтверджують клінічно значущий ДВС-синдром, є тромбоцитопенія, знижений рівень фібриногену й подовження ПЧ і АПТЧ. Більш чутливими методиками є визначення продуктів фібринолізу (наприклад похідних D-димера) і коагуляторної активації (наприклад визначення розчинного фібринового мономера). Рівень D-димера є неспецифічним показником, а глибокий венозний тромбоз може бути відповідальним за його підйом. Більше того, відсутність розчинного фібринового мономера є доказом проти діагнозу ДВС.

Корекція АПТЧ при застосуванні нормальної плазми дає підставу думати про недостатність факторів коагуляції. На користь цього свідчить нормальний ПЧ, пролонгований же АПТЧ, що не коригується при змішуванні плазми пацієнта і нормальної плазми донора, вказує на наявність інгібітору внутрішнього фактору. У деяких хворих досягається часткова корекція. Подальша ж інкубація засвідчить пролонгацію АПТЧ.

Вовчакові антикоагулянти є антифосфоліпідними антитілами, що впливають на показники фосфоліпід-залежного часу згортання. Це пригнічення очевидне під час змішування. При наявності вовчакового антикоагулянту змішування плазми пацієнта з нормальною плазмою не нормалізуватиме АПТЧ.

Підвищення рівнів фібриногену і D-димера інколи виникає як гострофазна реакція. При цьому АПТЧ переважно не подовжений, якщо немає супутніх патологічних станів.

При дослідженні факторів коагуляції виявилося, що в пацієнтки наявна недостатність фактору XII. Це не асоціюється з тенденцією до кровотеч. Хоча в літературі є одиничні описи виникнення таких змін при тромбозах, клінічна значущість цієї недостатності перебуває під знаком запитання.

Подальші обстеження включали магнітно-резонансну томографію (МРТ), магнітно-резонансну ангіографію (МРА) і магнітно-резонансну венографію (МРВ). На МРТ виявлено зону посиленої дифузії, сумірну з вазогенним набряком у підкіркових ділянках білої речовини лівої скроневої й потиличної часток із формуванням вогнища у правій потиличній частці. МРА і МРВ патології не засвідчили.

5. Що з наведеного, ґрунтуючись на доступних лабораторних і нейровізуалізаційних даних, найкраще пояснює зміни психічного стану в пацієнтки?

1. Скронева епілепсія (СЕ).

2. Вовчаковий васкуліт.

3. Тромбоз мозкових вен.

4. Лімбічний енцефаліт.

5. Гіпертонічна енцефалопатія (ГЕ).

У більшості хворих із СЕ наявні порушення пам’яті, у деяких спостерігають розлади вербальних і візуально-просторових навичок. Мезіальний скроневий склероз є найпоширенішим патоморфологічним субстратом цього стану. При ньому на МРТ із високою роздільною здатністю виявляють атрофію гіпокампа і патологічні сигнали, котрі в нашої пацієнтки відсутні.

Найпоширенішими знахідками при вовчаковому васкуліті є ішемічні зони, сумірні з кірковими або підкірковими інфарктами в перивентрикулярній білій речовині, на межі між білою й сірою речовиною і в підкіркових ядрах. В актуальному клінічному випадку вогнища залучають лише білу речовину.

Тромбоз мозкових вен є рідкісним ускладненням вовчакової коагулопатії, часто асоційованої з антифосфоліпідними антитілами. Радіологічно в цьому разі виявляють дефекти в одному чи кількох венозних синусах на МРТ, МРВ, при конвенційній ангіографії чи радіонуклідному скануванні головного мозку. При МРТ чи КТ можуть бути ознаки асоційованого набряку чи геморагічні інфаркти. У цьому клінічному випадку такого немає.

Лімбічний енцефаліт характеризується підгострим початком і хронічним перебігом та проявляється частими пароксизмами скроневої епілепсії, вираженими розладами вербальної і просторової короткотермінової пам’яті, афективними розладами. На МРТ він проявляється варіабельними зонами посиленого сигналу в Т2-режимі, переважно обмеженими лімбічними структурами, чого в нашої хворої не відзначено.

ГЕ видно на КТ і МРТ, але найкраще — при дифузно-зваженій МРТ. Посилені сигнали у Т2-режимі представляють набряк білої речовини задніх відділів мозкових півкуль, типовий для цього синдрому і для нашої пацієнтки.

Енцефалопатія в неї швидко регресувала після досягнення адекватного контролю над артеріальним тиском із допомогою інгібітору АПФ. Жінка була виписана з лікарні з рекомендаціями приймати лізиноприл, лабеталол і фуросемід. Невеликі дози преднізолону з поступовим зменшенням дози плюс повторний цикл циклофосфаміду запропоновано для лікування вовчакового нефриту. Прийом антикоагулянтів (варфарину), розпочатий під час перебування у стаціонарі, рекомендовано продовжувати протягом наступних 6 місяців.

ДИСКУСІЯ

Після перших повідомлень Hinchey et al. гостру ГЕ описують як капіляропатію, що характеризується наявністю болів голови, змінами психічних функцій, судомами й розладами зору, котрі асоціюються із двобічним набряком кіркових і підкіркових ділянок задньої половини головного мозку. Фактори її розвитку гетерогенні і включають гостру гіпертензію, ниркову недостатність, еклампсію й лікування імуносупресорами, зокрема циклоспорином і такролімом. Артеріальний тиск при цьому коливається в діапазоні від 130/80 до 210/110 мм рт. ст. (у середньому 170/100 мм рт. ст.). Описані вище прояви швидко минають після його зниження або модифікації чи відміни імуносупресорної терапії.

Найпоширенішими ознаками при нейровізуалізації є набряк білої речовини із залученням задніх відділів півкуль, особливо тім’яно-потиличних, що також проявляється як посилення сигналу в Т2-режимі у зоні вертебро-базилярного басейну. Можуть уражатися і лобні частки, базальні ганглії і структури задньої черепної ямки. Майже завжди вогнища наявні в потиличній частці із збереженням парамедіанної і шпороподібної закруток. Останнє (а також домінуюче залучення білої речовини) допомагає у диференціальній діагностиці ГЕ і двобічного інфаркту в басейні задньомозкової артерії. Томографічні зміни дуже швидко регресують, на основі чого можна думати, що для названого синдрому типовішою є скороминуча ішемія, а не інфаркт. Клінічне поліпшення передує радіологічній інволюції вогнищ, котрі можуть існувати до одного тижня. Хоч агресивна терапія сприяє зникненню неврологічних симптомів, деякі з них можуть персистувати. Постійна інвалідизація настає при крововиливі у хворих із тромбоцитопенією або неконтрольованою гіпертензією.

Патогенез цього стану незрозумілий. Припускають, що раптовий підйом системного артеріального тиску перевищує можливості авторегуляції судинної системи головного мозку. Така дисфункція призводить як до вазоконстрикції, так і до вазодилятації з подальшим порушенням цілісності гематоенцефалічного бар’єру і транссудації рідини у паренхіму.

Часто ГЕ асоціюється з факторами, що не мають стосунку до артеріального тиску, наприклад, вона не є рідкістю при помірному підйомі цього показника. Нині особлива увага зосереджена на вибірковій чутливості прикордонних зон вертебро-базилярного басейну до циркулюючих пресорних агентів і недостатності судинорозширюючих простагландинів, що синтезуються локально. Разом з тим детальні механізми ендотеліальної дисфункції при цьому синдромі залишаються поки що незрозумілими.

Підготував Юрій Матвієнко