У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Цисплатин плюс цетуксимаб в лечении рецидивирующего и персистентного рака шейки матки

Kate E. Oliver, John H. Farley
US Oncological Review, 2010

Таргетная медикаментозная терапия: введение

Таргетные молекулярные методы лечения представляют собой самый передовой рубеж онкологических исследований. Недавние исследования были сконцентрированы на разработке новых методов лечения, которые нацелены на прерывание клеточных путей, имеющих важное значение для онкогенеза, и данные медикаменты представляют собой большую часть препаратов, проходящих в настоящее время клинические исследования. Идентификация внутриклеточных сигналов, ответственных за передачу опухолевым клеткам злокачественного потенциала, позволяет провести терапевтическую разделительную черту между злокачественными и здоровыми клетками. Ожидается, что таргетные методы лечения, в противовес традиционным химиотерапевтическим препаратам, улучшат клинические исходы у пациентов и эффективность лечения, не ухудшая профили токсичности. Кроме того, таргетные препараты обеспечивают альтернативные подходы к прерыванию карциногенеза, которые могут быть синергистическими со стандартными методами лечения рака. Хотя введение в клиническую практику инновационных методов лечения рака несколько улучшило ситуацию для онкологических больных, общий ответ на такое лечение до настоящего времени был умеренным.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела, впервые созданные Kohler и Milstein в 1975 году, заняли статус жизненно важного компонента современной противораковой терапии. После выбора соответствующей мишени в организме мышей (или крыс) создают моноклональные антитела. Ранние версии моноклональных антител получались исключительно из организмов мышей (крыс), что служило источником выраженной иммуногенности и ограничивало использование данных антител у людей. Эти полученные у мышей антитела провоцировали синтез у человека антимышиных антител против мышиных протеинов, в результате чего повышалась частота аллергических реакций и снижалась терапевтическая эффективность. При создании последующих генераций моноклональных антител была сделана попытка снизить иммуногенность данных препаратов через уменьшение пропорции мышиных протеинов, составляющих антитело, посредством связывания человеческих постоянных антигенных участков с различными мышиными антигенными последовательностями, чтобы одновременно поддержать как активность антитела, так и его специфичность. Эти человечес­кие-мышиные химерные антитела (suffix-ximab) имеют меньшую пропорцию мышиных протеинов, чем их на 100% мышиные предшественники, и большинство современных антител содержат не более 34% материала от грызунов. Эти антитела продолжают вызывать человеческие иммунные реакции через вырабатывание человеческих антихимерных антител (ЧАХА), однако частота таких реакций ниже, чем при применении более ранних версий антител. Снижение частоты иммунологических реакций улучшает переносимость лечения пациентами, повышает стабильность циркуляторного русла и увеличивает привлечение иммунных медиаторов, в результате чего повышается эффективность лечения. Гуманизированные антитела (suffix-zumab) сохраняют комплементарные определяющие участки мышиного предшественника, также известные как гипервариабельный участок, но имеют полностью человеческую основу. Окончательный состав антитела примерно на 95% является человеческим. Однако при исследованиях наблюдалась еще одна подгруппа реакций на введение антител: образование человеческих античеловеческих антител (ЧАЧА). Но частота таких иммунных реакций намного ниже, чем при введении антител прежнего состава. В конце концов, разрабатывается стратегия полной элиминации реакций человеческой гиперчувствительности после экспозиции к созданным моноклональным антителам посредством создания трансгенных мышей, и эти полностью человеческие антитела являются носителями suffix-mumab. Арсенал методов лечения рака включает препараты из каждого из этих подтипов, которые либо проходят исследования для использования у людей, либо уже получили разрешение от FDA (Администрация продуктов и медикаментов США) для лечения определенных типов злокачественных заболеваний.

Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР)

Незлокачественные клетки развиваются в регулированной манере, используя различные внутриклеточные сигнальные пути, диктую­щие типичные клеточные ответы, такие как ангиогенез, про­лиферация и выживание клеток. Предпочтительная активация этих путей приводит к стимуляции роста опухоли, инвазии и метастазированию. Через активацию рецептора тирозинкиназы (РТК) опосредуются множественные внутриклеточные сигнальные пути, и нарушение регуляции активации и экспрессии компонентов этого пути рассматривается как один из этиологических факторов туморогенеза. РЭФР “стоит на воротах” одного из таких критических путей тирозинкиназы и является примером мишени для новых химиотерапевтических препаратов.

РЭФР, член семьи РТК erbB или HER, является трансмембранным протеином размером 170 kDа, он регулирует различные сигналы, влияющие на туморогенез. Рецептор состоит из внеклеточного лиганд-связывающего участка, трансмембранного участка и внутриклеточного тирозинкиназного домена, опосредующего внутриклеточную передачу сигналов путем активации цитоплазматических мессенджеров. После связывания природных лигандов (таких как трансформирующий фактор роста альфа (ТФР-альфа) и эпидермальный фактор роста (ЭФР)) внеклеточный участок подвергается конформационному изменению, в результате чего облегчается гомо- или гетеродимеризация с находящимся рядом РЭФР или подобными рецепторами. Димеризация способствует активации тирозинкиназного домена и инициации внутриклеточного сигнального каскада, а также ускоряет интернализацию рецептора для окончательной его деградации или повторного использования. Внутриклеточные мессенджеры вовлекают факторы транскрипции в ядре и активируют специфические гены.

К нисходящим путям, которые активируются лиганд-связанным каскадом, относятся пути, оказывающие влияние на апоптоз, пролиферацию, ангиогенез, метастазирование, инвазию и выживание клеток. РЭФР в норме экспрессирован во многих типах эпителия, включая эпителий кожи и волосяных фолликулов. В коже РЭФР играет ключевую роль в поддержании целостности эпителия. В отличие от незлокачественных тканей, несколько эпителиальных раков, включая рак толстой кишки, головы и шеи, грудной железы, легкого, почки, мочевого пузыря, мозга и поджелудочной железы, демонстрируют чрезмерную экспрессию РЭФР. Чрезмерная экспрессия РЭФР в пределах злокачественных тканей ассоциировалась с более агрессивным заболеванием и худшим прогнозом, а также резистентностью к цитотоксическим препаратам и нарушенной реакцией на лечение.

Цетуксимаб

Цетуксимаб/С225 является рекомбинантным человеческим-мышиным химерным моно­клональ­ным антителом из класса иммуноглобулинов G (IgG1), которое связывается с РЭФР на два порядка с более высокой аффинностью, чем природные лиганды, такие как ТФР-альфа и ЭФР. После связывания антитела с вне­клеточным доменом комплекс интернализируется для окончательной его деградации. В отличие от эффектов связывания лиганда, связывание цетуксимаба не стимулирует активность тирозин­киназы и зависимые от нее внутриклеточные пути остаются в неактивном состоянии. Этот процесс также приводит к ухудшенному повторному использованию рецепторов на поверхности клетки, приводя к подавлению функции рецептора. Недавние исследования продемонстрировали наличие независимой от тирозинкиназы, индуцированной антителом локализации РЭФР в области ядра, что способствует последующему эндоцитозу. Небольшая фракция рецепторов транспортируется в ядро через эндоплазматический ретикулум, однако неизвестно, какое влияние оказывает эта транслокация на биологическую активность цетуксимаба.

В целом действие цетуксимаба опосредуется через ингибирование пролиферации опухоли, ангиогенеза и метастазирования, индукцию апоптоза и/или стимулирование остановки клеточного цикла. Этот препарат также играет роль радиосенситизатора, когда его используют одновременно с традиционными химиотерапевтическими препаратами. Цетуксимаб вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1, кульминацией которого является клеточный апоптоз, и приводит к общему ингибированию пролиферации опухоли. В отдельном сигнальном каскаде происходит прерывание ангиогенеза посредством ингибирования продукции ангиогенных факторов, включая сосудистый эндо­телиальный фактор роста (СЭФР). Через эту антиангиогенную активность опосредуется снижение плотности микрососудистого русла опухоли и активизация апоптоза эндотелиальных клеток. Цетуксимаб также может препятствовать нуклеарному транспорту РЭФР, ингибируя таким образом механизмы репарации ДНК, в результате чего усиливается эффект повреждения ДНК, индуцированного химио- или лучевой терапией. В конце концов, цетуксимаб вызывает антитело-зависимую, опосредованную через клетки цитотоксичность, что является вторичным к его структуре IgG1.

Сообщенные токсические эффекты, которые ассоциирова­лись с цетуксимабом, включают конституционные симптомы, такие как лихорадка, ознобы, утомляемость и тошнота, инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности, а также акне­подобная кожная сыпь, о которой в некоторых исследованиях сообщалось у 88% пациентов. Тяжесть сыпи в некоторых исследо­ваниях связали с улучшенной эффективностью и ответом на лечение. Однако в целом цетуксимаб переносится хорошо. В исследованиях I фазы, в которых оценивалась иммуногенность цетуксимаба, человеческие антихимерные антитела после назначения медикамента вырабатывались у менее чем 4% пациентов.

Колоректальный рак

После проведения доклинической оценки цетуксимаба, которая засвидетельствовала его противоопухолевую активность, были спланированы клинические исследования ранней I/II фазы, чтобы оценить эффект цетуксимаба у пациентов с метастатическим коло­ректальным раком. Два ранних нерандомизированных исследования продемонстрировали эффективность как монотерапии цетуксимабом, так и его комбинации с химиотерапией (с ирино­теканом); у пациентов, рефрактерных к иринотекану, показатели частоты ответа опухоли и частоты контроля заболевания составили, соответственно, 11–17% и 46–48%. После этого в клиническом исследовании II фазы BOND (the Bowel Oncology with Cetuximab Antibody) рефрактерных к иринотекану пациентов рандомизировали на схему цетуксимаб плюс продолжение терапии иринотеканом или на монотерапию цетуксимабом. В этом исследовании пациенты, получавшие комбинированную терапию, имели статистичес­ки значимо лучшие клинические результаты — частота ответа опухоли 23%, частота контроля опухоли 56%, медиана времени до прогрессирования 4,1 месяца и медиана общего выживания 8,6 месяца. По сравнению с группой комбинированного лечения, результаты пациентов из группы моно­терапии были следующими: частота ответа опухоли 11%, частота контроля опухоли 32%, медиана времени до прогрессирования 1,5 месяца и медиана общего выживания 6,9 месяца. На основании этих данных FDA в 2004 году разрешила маркетинг цетуксимаба при дополнительных показаниях — в виде монотерапии или в комбинации с химио­терапией при РЭФР-позитивном, рефрактерном к иринотекану метастатическом колоректальном раке. Последующее исследование III фазы продемонстрировало увеличение среднего показателя выживания без прогрессирования, когда цетуксимаб комби­нировали с фолиновой кислотой, фторурацилом и ирино­теканом (схема FOLFIRI) в первой линии лечения метастатичес­кого колоректального рака.

В нескольких исследованиях было высказано предположение о наличии ассоциации между тяжестью дерматологических токсических эффектов и ответом на лечение цетуксимабом. Было спланировано исследование эскалации дозы цетуксимаба (EVEREST), в котором до двух раз увеличивалась стандартная доза препарата у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых отсутствовала либо отмечалась лишь незначительная реакция со стороны кожи на лечение стандартной дозой цетукси­маба, чтобы оценить прогностическое значение акнеподобной сыпи как суррогата ответа на лечение у пациентов с рефрактерным к химиотерапии метастатическим колоректальным раком. Вначале пациенты получали лечение одновременно цетуксимабом и иринотеканом в стандартных дозах. После трех недель терапии пациентов оценивали относительно тяжести реакции со стороны кожи и тех пациентов, которые не достигли 2 степени тяжести кожной токсичности, рандомизировали на получение либо стандартной дозы цетуксимаба, либо режима с эскалацией дозы, пока не будет достигнута кожная токсичность 2 степени тяжести либо верхняя граница дозы цетуксимаба. Сравнение показателей частоты ответа опухоли выявило, что у пациентов, имевших по крайней мере 2 степень тяжести кожной токсичности либо в начале исследования, либо в ответ на эскалацию дозы, были отмечены более высокие показатели частоты ответа — 34% и 30% соответственно, чем у тех пациентов, у которых не возникла существенная токсическая реакция со стороны кожи при использовании стандартной дозы цетуксимаба.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

К плоскоклеточным карциномам головы и шеи относятся несколько первичных локализаций гистологически подобных опухолей. Примерно 50% пациентов могут быть излечены после применения первоначального лечения. По локализации рецидивы чаще всего бывают местно-региональными, при этом местный рецидив опухоли является частой причиной смерти у данных пациентов. Традиционные факторы риска для этих опухолей включают потребление продуктов табака и чрезмерных количеств алкоголя. В последнее время, аналогично как и при карциногенезе рака шейки матки, подозревают вовлечение в патогенез некоторых из этих раков вируса папилломы человека (ВПЧ) с генотипом высокого риска. Полагают, что связанные с ВПЧ плоскоклеточные карциномы головы и шеи сопровождаются лучшим общим прогнозом. Подобно лечению рецидивирующего рака шейки матки, при паллиативном лечении рецидивирующих карцином головы и шеи используется химиотерапия на основе платины (один или два препарата), пока не будет диагностирована резистентность к платине. Первоначальное лечение при этих видах рака включает хирургическое вмешательство с адъювантной химиолучевой терапией, окончательную химиолучевую терапию, а хирургическое вмешательство оставляют в резерве как вариант спасения, или индукционную химиотерапию с применением после этого окончательного химиолучевого лечения. Кроме того, постоянно отмечалось, что при плоскоклеточных карциномах головы и шеи более чем в 90% случаев выявляется чрезмерная экспрессия РЭФР, вследствие чего делалось предположение, что при этих видах рака цетуксимаб может иметь потенциальную активность.

Действительно, цетуксимаб демонстрировал эффективность, когда этот препарат применяли при плоскоклеточных раках головы и шеи, включая повышение радиочувствительности опухоли in vitro, а также подтверждение активности препарата в предварительных клинических исследованиях, когда он назначался пациентам, которым проводилась лучевая терапия при опухолях с местно-региональным распространением. Во многонациональном рандомизированном исследовании III фазы сравнивалась высокодозовая лучевая терапия с высокодозовой лучевой терапией плюс цетуксимаб в ранее нелеченных пациентов с III/IV стадией плоскоклеточного рака головы и шеи. Медиана выживания составила 49 месяцев, медиана продолжительности местно-регионального контроля — 24,4 месяца в ветви комбинированного лечения по сравнению с медианой выживания 29,3 месяца и продолжительностью местно-регионального контроля 14,9 месяца в ветви одной лишь лучевой терапии. Комбинирование этих двух методов лечения позволило достичь статистически значимого улучшения показателей общего выживания и продолжительности местно-регионального контроля заболевания. В дополнение к этому цетуксимаб в виде монотерапии оценивался у пациентов с рефрактерной к платине метастатической плоскоклеточной карци­номой головы и шеи, в данном случае лечение продемонстрировало эффективность с медианой продолжительности ответа на лечение 5,8 месяца. На основании этих данных относительно эффективности препарата FDA одобрила применение цетуксимаба при плоскоклеточных раках головы и шеи в комбинации с лучевой терапией в первой линии лечения, а также в виде монотерапии при рецидивирующем или метастатическом заболевании.

Рак шейки матки

Рак шейки матки является второй в мире лидирующей причиной смерти от рака у женщин. Хотя в США на протяжении двух последних десятилетий частота этого вида рака снижалась вследст­вие наличия эффективных скрининговых программ, рак шейки матки остается важной проблемой системы здравоохранения. Согласно оценкам Национального института рака (НИР), в 2009 году диагноз рака шейки матки будет поставлен у 11 270 женщин и 4070 женщин умрут от этого заболевания. Третья часть пациенток, у которых был диагностирован инвазивный рак шейки матки, в конечном счете умрут от этого заболевания, несмотря на инновации в скрининге и предупреждении этого вида рака. Рак шейки матки в ранней стадии можно успешно лечить, при этом эффективность лечения одинакова при использовании радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии. Однако у примерно 25% женщин заболевание на момент установления диагноза находится в поздней стадии, и показатели общего выживания у этих пациенток низкие даже при использовании разных видов лечения. Кроме этого, несмотря на прогресс в методах лечения, у 35% женщин в конце концов возникнет персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки, который лишь очень короткий период времени будет реагировать на химио­терапию на основе платины.

Исторически лучевая терапия была основой лечения местно-распространенного рака шейки матки. В 1999 году организациями Gynecologic Oncology Group, Southwest Oncology Group и Radiation Therapy Oncology Group были опубликованы результаты пяти больших клинических исследований, в которые было включено более чем 1800 пациенток. Данные этих исследований, практически не различались, они изменили подход к лечению рака шейки матки. Каждое из этих исследований продемонстрировало снижение относительного риска смерти на 30–50% при одновременном использовании химиотерапии цисплатином в роли радиосенситизатора. На основании этих данных НИР поддержал применение химиотерапии на основе платины для лечения местно-распространенного рака шейки матки. С тех пор моно­терапия цисплатином плюс лучевая терапия были основой лечения, и платина продолжает оставаться наиболее активным химиотерапевтическим препаратом, применяемым при раке шейки матки. Недавно организация Gynecologic Oncology Group (GOG) провела несколько исследований, нацеленных на идентификацию других химиотерапевтических схем либо препаратов в виде монотерапии, которые бы повышали радиочувствительность опухоли, позволяя улучшить ответ опухоли на лечение, показатели общего выживания, одновременно сохраняя удовлетворительное качест­во жизни пациенток.

Рецидивирующий рак шейки матки обычно невозможно вылечить, особенно если хирургическая резекция технически не осуществима, спасение посредством лучевой терапии невозможно из-за проведенного ранее лечения или когда общее состояние пациентки очень плохое. Таким образом, цель лечения таких пациенток сводится к ослаблению симптомов, сохраняя при этом качество жизни, и системная химиотерапия остается основой лечения. В начале 1980-х годов цисплатин стал первым препаратом, который изучили при лечении поздних стадий рака шейки матки и рецидивирующего рака, при этом сообщалось о частоте ответа опухоли 38%. Показатель общего выживания при использовании цисплатина в данной ситуации составил семь месяцев. С того времени были изучены различные препараты относительно их эффективности при рецидивирующем раке или поздней стадии рака шейки матки, и из 21 препарата, про­демонстрировавшего эффективность с частотой ответа опухоли по крайней мере 15%, пятью препаратами, проявившими самую высокую активность, были цисплатин, паклитаксел, топо­текан, винорелбин и ифосфамид. Организация GOG изучила схемы комбинированной химиотерапии в надежде, что добавление еще одного препарата позволит повысить эффективность лечения, одно­временно распределив токсические эффекты такого лечения. Несмотря на много­численные исследования, в которых изучалась эффективность комбинированных схем препаратов с известной активностью против рецидивирующего рака шейки матки, лишь один протокол про­демонстрировал улучшение общего выживания. В ветви цисплатин плюс топотекан было выявлено улучшение медианы общего выживания (9,4 месяца по сравнению с 6,5 месяца), медианы выживания без прогрессирования (4,6 месяца по сравнению с 2,9 месяца) и частоты ответа опухоли (27% по сравнению с 13%) по сравнению с ветвью монотерапии цисплатином. В 2006 году после публикации этих результатов комбинация цисплатин плюс топотекан была одобрена FDA для первой линии лечения рецидивирующего рака шейки матки. Другие исследователи изучили использование схемы карбоплатин плюс паклитаксел при рецидивирующем раке шейки матки и получили положительные результаты, однако отсутствуют рандомизированные непосредственные сравнения этих двух схем препаратов.

Была сделана попытка повысить эффективность лечения, и в нескольких исследованиях оценен эффект добавления еще одного цитотоксического препарата к схеме из двух препаратов на основе цисплатина, однако ни для одной схемы из трех препаратов не было продемонстрировано улучшение по сравнению с монотерапией цисплатином или схемой из двух препаратов. Учитывая ограничения эффективных традиционных схем химио­терапии при поздних стадиях рака шейки матки и при рецидивирующем раке, исследователи сместили внимание на поиск нового метода биологической терапии.

Рецептор эпидермального фактора роста и рак шейки матки

В настоящее время изучается точная роль РЭФР при раке шейки матки. Хотя более ранние исследования продемонстрировали чрезмерную экспрессию РЭФР при раке шейки матки и при цервикальной интраэпителиальной неоплазии, подобно, как и при других плотных опухолях, более поздние исследования дали менее убедительные данные; было отмечено, что лишь в небольшом проценте случаев имеется различная степень экспрессии РЭФР при злокачественных образованиях по сравнению со здоровым эпителием шейки. Действительно, сообщенный диапазон чрезмерной экспрессии РЭФР при раках шейки матки очень широкий — 6–85%, и анализ экспрессии с помощью био­чипов на материале 23 клеточных линий человеческого рака шейки матки подтвердил широкую вариабельность уровней экспрессии РЭФР, что позволило предположить наличие различной чувствительности этих опухолей к терапии цетуксимабом. Более новые данные также позволяют предположить, что иммуно­гистохимический анализ не всегда позволяет выявить экспрессию РЭФР, и это может быть причиной широкой вариабельности уровней экспрессии, наблюдавшейся в предыдущих исследованиях. Несмотря на противоречивость ранних результатов, более недавние исследования подтверждают, что чрезмерная экспрессия РЭФР является плохим прогностическим индикатором при раке шейки матки, что напоминает ситуацию при других опухолях. Bellone и соавт. тестировали уровень экспрессии РЭФР в клеточных линиях, полученных как при первичном, так и рецидивирующем раке шейки матки, они многократно продемонстрировали более высокие уровни экспрессии РЭФР при рецидивирующем или метастатическом раке по сравнению с первичным раком. Эти различные уровни экспрессии позволяют предположить возможную эффективность биологической таргетной терапии при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки, поскольку эффективные методы лечения в данном случае отсутствуют. Более того, выявленная активность цетуксимаба при метастатическом колоректальном раке, а также его эффективность при гистологически подобных плоскоклеточных карциномах головы и шеи обеспечивают рациональное обоснование для использования данного препарата при раке шейки матки. Особенно нужно подчеркнуть, что инфицирование ВПЧ с генотипами высокого риска играет роль в развитии по меньшей мере 25% плоскоклеточных карцином головы и шеи, а также большинства случаев рака шейки матки.

Цетуксимаб и рак шейки матки

Ранние исследования in vitro влияния цетуксимаба на рак шейки матки выявили, что эти опухоли имеют исключительную чувствительность к терапии моноклональными антителами. Основываясь на известной эффективности цисплатина и топотекана при поздних стадиях рака шейки матки, а также на положительных результатах применения цетуксимаба при раке толстой кишки и плоскоклеточных карциномах головы и шеи, было спланировано исследование II фазы для изучения эффективности добавления цетуксимаба к комбинированной химиотерапии. Оцениваемая схема лечения включала цисплатин 50 мг/м² в первый день плюс топотекан 0,75 мг/м²/день с первого по третий день каждые три недели плюс цетуксимаб (начальная доза 400 мг/м², а после этого еженедельно доза 250 мг/м²). В исследование вовлекли 19 из запланированных 44 пациенток и после этого исследование было преждевременно остановлено вследствие более высокой, чем ожидалось, частоты тяжелых токсических эффектов. Лишь две (11%) пациентки завершили запланированные шесть циклов химиотерапии. Лечение было прекращено у трех (17%) пациенток вследствие прогрессирования заболевания и у шести (33%) вследствие токсических эффектов. Из 18 пациенток, получивших исследуемое лечение (одна включенная в исследование пациентка не начала лечение), 13 были госпитализированы вследствие возникших токсических эффектов, и медиана продолжительности госпитализации составила 7,8 дня. Пять (28%) пациенток умерли во время прохождения лечения: две пациентки от сепсиса на фоне нейтропении и тромбоцитопении 4 степени тяжести. Эти смерти можно четко привязать к проводимому лечению. Одна пациентка умерла от тромбоэмболии легочной артерии, и связь этой смерти с проводимым лечением рассматривалась как возможная, еще одна пациентка умерла от острого респираторного дистресс-синдрома, вызванного ингаляционной пневмо­патией, и эта смерть рассматривалась как не связанная с исследуемым лечением.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести возникла у 72% пациен­ток, тогда как инфекция и фебрильная нейтропения 3–5 степеней тяжести возникли, соответственно, у 39% и 28% пациенток. Тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести возникла у 61% пациенток. Две (11%) пациентки имели почечные токсические эффекты 3 и 4 степени тяжести и у двух (11%) пациенток возникла тромбоэмболия легочной артерии. Кожные реакции 3 степени тяжести наблюдались у 4 (22%) пациенток. Несмотря на тяжелые гематологические побочные эффекты, за короткий промежуток исследования была продемонстрирована общая частота ответа опухоли 32%, что указывает на существенную активность схемы лечения, содержащей цетуксимаб. Медиана выживания без прогрессирования и медиана общего выживания составила 5,7 и 7,3 месяца соответственно.

В настоящее время организация GOG проводит несколько исследований, в которых изучается использование цетуксимаба для лечения раков шейки матки, включая исследование эффективности монотерапии цетуксимабом при рецидивирующем раке шейки матки, исследование I фазы лучевой терапии с одновременным введением цетуксимаба и цисплатина в роли радиосенситизаторов при первичном раке шейки матки, и исследование II фазы, в котором оценивается цетуксимаб в комбинации с цисплатином при рецидивирующих или персистентных раках шейки матки. Предварительные данные из исследования II фазы, в котором оценивается добавление цетуксимаба к цисплатину при лечении поздних стадий рака шейки матки, рецидивирующих и ранее леченных раков шейки матки, показывают, что комбинированная схема переносится хорошо, токсические эффекты минимальны. В исследование вовлекли 76 пациенток, из них 69 подлежат оценке. Пятьдесят шесть (81%) пациенток ранее получили лучевую терапию. Сорок (58%) пациенток ранее получили химиотерапию. У восьми (17,2%) пациенток выявили ответ опухоли на лечение и у 25% через шесть месяцев зафиксировано выживание без прогрессирования. Оценка иммуногистохимическим методом статуса экспрессии РЭФР в опухолях вовлеченных в исследование пациенток подтвердила наличие чрезмерной экспрессии РЭФР при этом злокачественном заболевании. Экспрессия РЭФР была выявлена у 98% проанализированных опухолей. Из 48 проанализированных опухолей у 25 (52%) РЭФР был экспрессирован в 81% клеток (высокий процент позитивных клеток). Не имелось явной ассоциации повышенной экспрессии РЭФР с возрастом, общим состоянием, числом перенесенных схем лечения, наличием ответа опухоли на лечение или стабильным заболеванием. В дополнение к этому более высокие уровни чрезмерной экспрессии РЭФР ассоциировались с худшим прогнозом в терминах повышенной вероятности прогрессирования заболевания через шесть месяцев, а также со сниженным ответом на лечение цетукси­мабом. Однако наличие экспрессии РЭФР до лечения в ≥81% клеток ассоциировалось с более высоким риском прогрессирования (в 2 раза) (соотношение риска [СР] 1,99, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,08–3,68), но не было ассоциации с общим выживанием (СР 1,37, 95% ДИ 0,72–2,61). Комбинация цис­платина и цетуксимаба продемонстрировала показатели стабилизации заболевания и объективного клинического ответа на лечение, сравнимые с показателями, которые выявляют при использовании препаратов, обладающих наибольшей активностью в данной клинической ситуации.

Резистентность к модулированию рецептора эпидермального фактора роста

Хотя модулирование РЭФР с помощью таргетных препаратов, таких как цетуксимаб, продемонстрировало эффективность против различных типов рака в исследованиях I/II фазы, опреде­ленная подгруппа пациентов с данными заболеваниями имеет сниженную первоначальную реакцию на это лечение либо реакция вообще отсутствует, а у других пациентов, в конце концов, развивается резистентность к лечению. Кроме того, несколько исследователей продемонстрировали, что плотность экспрессии РЭФР в тканях не коррелирует с реакцией на анти-РЭФР терапию. Существует несколько потенциальных причин для сниженной эффективности анти-РЭФР терапии, включая соматические мутации РЭФР, “обход” РЭФР посредством предпочтительной активации соседних РТК и независимая от РЭФР активация внутриклеточных сигнальных посредников, таких как ген KRAS, BRAF и других. Действительно, мутации онкогена KRAS были идентифицированы у 15–30% пациентов с немелкоклеточным раком легких и у 40–45% пациентов с колоректальным раком. Эти мутации приводят к активации KRAS-зависимого пути, который не зависит от блокады РЭФР, и свидетельствуют о резистентности к терапии цетуксимабом.

Выводы

У пациенток с поздними стадиями рака шейки матки или с рециди­вирующим раком наиболее эффективные традиционные методы лечения обеспечивают частоту ответа опухоли лишь в пределах 17–38%. Продолжаются поиски новых препаратов, которые бы позволили повысить эффективность лечения таких пациенток, особенно в области таргетных методов лечения, принимая во внимание их рациональные механизмы действия и дополнительные токсические эффекты. Комбинация цетуксимаба с цисплатином адекватно переносится пациентками и увеличивает показатель выживания без прогрессирования по сравнению с монотерапией цисплатином. Однако пациентки со статусом высокой экспрессии РЭФР имеют меньшую вероятность оставаться через шесть месяцев в состоянии заболевания без прогрессирования. Стратификация пациенток, базируясь на статусе РЭФР, может позволить выбрать группу, для которой эта схема лечения является наиболее эффективной.